מחלה טרופובלסטית

מחלת טרופובלסטית (הריונית) היא מונח כללי למגוון אנומליות פרוליפרטיביות הקשורות להריון שמקורן בטרופובלסט. מאפיין חשוב של מחלת טרופובלסטית הוא היווצרות ציסטות לוטאליות בשחלות, הנצפית ב-50% מהמקרים. לרוב המטופלות יש ציסטות לוטאליות דו-צדדיות, שיכולות להגיע לגדלים גדולים ולמלא את כל חלל הבטן.

אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה

לשכיחות המחלה הטרופובלסטית יש דפוס גיאוגרפי מסוים - נע בין 0.36% באסיה ל-0.008% במדינות אירופה (ביחס למספר ההריונות). אפידמיולוגיה כזו קשורה להפרה של מצב החיסוני של נשים עם מספר רב של הריונות ומרווח קצר ביניהם. עם זאת, טרם נמצא הסבר מדויק לעובדה זו.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

תסמינים מחלה טרופובלסטית

התסמין המוביל של מחלת טרופובלסטים הוא שלאחר אמנוריאה, מתרחש דימום רחמי, שלעיתים מלווה בשחרור של בועות מרובות עם תוכן שקוף.

תסמינים נוספים של מחלה טרופובלסטית:

• גסטוזה מוקדמת חמורה (בחילה, הקאות), רעלת הריון;
• גודל הרחם עולה על גיל ההריון הצפוי;
• במהלך בדיקה נרתיקית - הרחם בעל מרקם אלסטי וקשה, ארוך יותר מתקופת ההריון הצפויה;
• מישוש הרחם (אם גדול - אין סימנים של העובר);
• היעדר פעימות לב ותנועה עוברית;
• היעדר סימני עובר בחלל הרחם (על פי נתוני אולטרסאונד);
• גילוי איכותני וכמותי של גונדוטרופין כוריוני אנושי בשתן ובדם (במקרה של שומה הידטידיפורמית, רמת הגונדוטרופין הכוריוני האנושי עולה על רמתו בהריון רגיל פי 50-100).
• כאב בבטן התחתונה עם התפתחות של כוריוקרצינומה;
• תסמינים הנגרמים על ידי לוקליזציה דומיננטית של גרורות בגידול (המופטיזיס, תסמינים נוירולוגיים וכו').

שלבים

סיווג קליני של כוריוקרצינומה (FIGO, 1992):

• שלב א' - הנגע מוגבל לרחם, אין גרורות.
• שלב II - הנגע משתרע מעבר לרחם, אך עדיין מוגבל לאיברי המין.
• שלב ג' - גרורות לריאות.
• שלב IV - נגעים גרורתיים של איברים אחרים.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

טפסים

מחלה טרופובלסטית כוללת:

• שומה הידטידיפורמית,
• שומה פולשנית (ממאירה),
• כוריוקרצינומה,
• גידול טרופובלסטי של אתר השליה.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

שומה הידטידיפורמית

שומה הידטידפורמית מאופיינת בבצקת והגדלה של וילי השליה עם היפרפלזיה של שתי שכבות הטרופובלסט. יש לה שני סוגים - מלאה וחלקית; האחרון מאופיין בנוכחות העובר או חלקיו יחד עם וילי שלמים.

שומה פולשנית היא שומה הידטידיפורמית עם פלישה מיומטריאלית, היפרפלזיה של טרופובלסטים ושימור מבנה סיסי השליה.

במקרה של שומה הידטידפורמית, ציסטות לוטאליות עשויות להופיע במהלך השבועיים הראשונים. נוכחותן משמשת כסימן פרוגנוסטי שלילי. נסיגה של ציסטות לוטאליות נצפית תוך 3 חודשים לאחר הסרת השומה ההידטידפורמית.

גידול טרופובלסטי באתר השליה

גידול טרופובלסטי שליה נובע מהטרופובלסט של מצע השליה ומורכב בעיקר מתאי ציטוטרופובלסט; הוא יכול להיות בדרגת ממאירות נמוכה או גבוהה.

[ 16 ]

קרצינומה כוריונית

כוריוקרצינומה הקשורה להריון נובעת מהציטו-וסינציוטרופובלסט, כלומר משתי שכבות הטרופובלסט, ממוקמת לרוב ברחם, ויכולה להופיע הן במהלך והן לאחר השלמת הריון תקין או פתולוגי (הפלה, הפלה, לידה, שומה הידטידפורמית, הריון חוץ רחמי). במקרה של הריון חוץ רחמי, הוא ממוקם בחצוצרה או בשחלה, דבר נדיר ביותר. כוריוקרצינומה שחלתית יכולה להתפתח מתאי נבט, היא אינה קשורה להריון ומסווגת כגידול של תאי נבט (כלומר, היא אינה טרופובלסטית).

מבחינה מקרוסקופית, כוריוקרצינומה יכולה להיות גידול גבשושי הממוקם על המשטח הפנימי של חלל הרחם, בין-שרירי, מתחת לשכבה הסרוזית, או בצורת גידולים מפושטים. הגידול בצבע סגול כהה, בעל מרקם רך, אינו מכיל כלי דם, וגודלו נע בין 0.5 ל-12 סנטימטרים או יותר. ברוב המקרים, הוא ממוקם תת-רירית.

מבחינה מיקרוסקופית, לכוריוקארצינומה שלושה היסטוטיפים: סינציאלי, ציטוטרופובלסטי ומעורב. מאפיינים אופייניים כוללים פלישה לאפיתל הכוריון, אזורים נרחבים של נמק ודימום, ואשכולות מבודדים של תאי לנגהנס.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

סיבוכים ותוצאות

נטילת אטופוזיד מגבירה את הסיכון לפתח לוקמיה. יש להשתמש בו רק בחולים עם מחלה קשה.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

אבחון מחלה טרופובלסטית

אבחון של מחלה טרופובלסטית מבוסס על הנתונים הבאים:

• אנמנזה;
• בדיקה קלינית;
• שיטות מחקר קרינה, היסטולוגיות והורמונליות.

חשוב קלינית: אנמנזה מפורטת, בדיקה גינקולוגית עם גילוי ציאנוזיס של ריריות הנרתיק וצוואר הרחם, הגדלה וכאב של הרחם, גרורות אפשריות.

אבחון רדיולוגי כולל אולטרסאונד, אולטרסאונד דופלר, אנגיוגרפיה, דימות תהודה מגנטית (MRI) וטומוגרפיה ממוחשבת (CT).

אולטרסאונד ודופלרוגרפיה הן אינפורמטיביות, פשוטות, אמינות וניתן להשתמש בהן לאבחון שומות הידטידפורמיות ופולשניות וכוריוקרצינומה, כמו גם גרורות לכבד, לכליות ולשחלות. בהיותן לא פולשניות ולא מזיקות, הן הכרחיות לניטור יעילות הכימותרפיה. אנגיוגרפיה עם חומר ניגוד מאפשרת אבחון מדויק יותר של כוריוקרצינומה, במיוחד עם נתונים היסטולוגיים שליליים מגירוד רירית הרחם והורמונים טרופובלסטיים.

[ 26 ], [ 27 ]

יַחַס מחלה טרופובלסטית

מחלת טרופובלסטית היא אחת הצורות הנדירות של מחלות ממאירות, המאופיינת בשיעור ריפוי גבוה עם כימותרפיה אפילו בנוכחות גרורות מרוחקות.

השיטה העיקרית לטיפול במחלה טרופובלסטית היא כימותרפיה, המשמשת הן באופן עצמאי והן בטיפול מורכב. בטיפול המורכב בצורות מסוימות של מחלה טרופובלסטית, משתמשים בטיפול כירורגי ובטיפול בקרינה.

עקרונות הטיפול בשומה הידטידפורמית

1. שאיבת ואקום או הסרה של שומה הידטידיפורמית על ידי גרידה של הרחם עם מתן חומרים להתכווצות רחם (אוקסיטוצין תוך ורידי וכו').
2. כריתת רחם עבור שומות הידטידיפורמיות גדולות, דימום משמעותי, חוסר תנאים לריקון הרחם; חוסר רצון של האישה להיכנס להריונות נוספים. שחלות עם ציסטות קוטאליות אינן מוסרות.
3. לאחר הסרת השומה, מתבצעת מעקב במשך שנתיים (ניטור תכולת הגונדוטרופין הכוריוני האנושי בשתן פעם בחודש).
4. כימותרפיה מונעת (מתוטרקסט) לאחר פינוי נקודת השומה ההיידטידיפורמית באמצעות שאיבת ואקום מבוצעת במקרים הבאים: גיל מעל 40 שנה, פער בין גודל הרחם לתקופת ההריון הצפויה, נוכחות ציסטות לוטאליות במהלך תקופת נקודת השומה ההיידטידיפורמית, רמות גבוהות של גונדוטרופין כוריוני אנושי מעל 20,000 IU/ml לאחר 2-3 פינויים או לאחר טיפול כירורגי בנקודת השומה הפולשנית, היעדר ניטור דינמי של רמות גונדוטרופין כוריוני אנושי.

עקרונות הטיפול בכוריוקרצינומה

1. כימותרפיה קו ראשון (מתוטרקסט, אקטינומיצין D, כלורמבוציל, 6-מרקפטופורין, אדריאמיצין, תרופות פלטינה ואלקלואידים).
2. טיפול כירורגי. אינדיקציות: דימום רחמי רב, נטייה לניקוב הגידול, רחם גדול, עמידות הגידול לכימותרפיה. נפח הניתוח: בנשים צעירות עם גידול ללא גרורות - כריתת הרחם ללא תוספות, לאחר 40 שנה - כריתת הרחם עם תוספות.
3. השחרור מתבצע לאחר 3 בדיקות שליליות לגונדוטרופין כוריוני אנושי, המבוצעות במרווחים של שבוע.
4. תצפית. קביעת טיטר גונדוטרופין כוריוני אנושי (פעם ב-2 שבועות) למשך 3 חודשים, ולאחר מכן פעם ב-6 חודשים למשך שנתיים. צילום חזה פעם ב-3 חודשים (למשך שנה). מומלץ להשתמש באמצעי מניעה (COC) למשך שנה.

בחירת משטר הטיפול מתבצעת כיום תוך התחשבות במידת הסיכון לפתח עמידות הגידול לכימותרפיה לפי סולם ארגון הבריאות העולמי.

על פי סולם ארגון הבריאות העולמי, ישנן 3 דרגות של סיכון להתפתחות עמידות: נמוכה (סכום הנקודות קטן מ-5), בינונית (5-7 נקודות) וגבוהה (8 נקודות ומעלה).

במקרה של סיכון נמוך לעמידות הגידול לכימותרפיה (היעדר גרורות, קטן, עד 3 ס"מ, גודל גידול הרחם, רמה נמוכה של hCG בסרום הדם ומשך המחלה פחות מ-4 חודשים), מבוצעת טיפול ראשוני מונוכימותרפיה עם מתוטרקסט או דקטומינומיצין. יעילות המונוכימותרפיה נעה בין 68.7% ל-100%.

הסימן המוקדם ביותר לעמידות הגידול לכימותרפיה הוא היעדר ירידה או עלייה ברמות hCG בסרום בשתי בדיקות חוזרות במרווח של שבוע.

סולם ארגון הבריאות העולמי לקביעת עמידות כוריוקרצינומה לכימותרפיה

גורם סיכון	מספר נקודות
	0	1	2	3
גיל, שנים	עד 39	מעל גיל 39
תוצאות הריון קודם	שומה הידטידיפורמית	הַפָּלָה	לֵדָה
מרווח זמן*, חודש	פחות מ-4	4-6	7-12	יותר מ-12
רמת HCG, יחב"ל/ליטר	פחות מ-10**	10 3 -01 4	10 4 -10 5	יותר מ-10 5
סוג דם		0 או A	ב' או א'ב'
הגידול הגדול ביותר, כולל גידול ברחם	פחות מ-3 ס"מ	3-5 ס"מ	יותר מ-5 ס"מ
לוקליזציה של גרורות		טחול, כליה	מערכת העיכול, כבד	מוֹחַ
מספר גרורות		1-3	4-8	יותר מ-8
כימותרפיה קודמת			תרופה אחת	2 ציטוסטטיקות או יותר

• * המרווח בין סוף ההריון הקודם לתחילת הכימותרפיה.
• רמות נמוכות של גונדוטרופין כוריוני אנושי עשויות להתרחש עם גידולים טרופובלסטיים באתר השליה.

לטיפול בחולים עם צורות גידול עמידות, משתמשים במגוון משטרי כימותרפיה (קו שני) עם עלייה במינון התרופות הניתנות ובתדירות הקורסים.

במקרה של סיכון בינוני וגבוה להתפתחות עמידות לגידול (נוכחות גרורות, גודל הגידול גדול מ-3 ס"מ, רמה גבוהה של גונדוטרופין כוריוני אנושי, משך התסמינים יותר מ-4 חודשים, הופעת המחלה מיד לאחר הלידה), משתמשים בפוליכימותרפיה משולבת לפי משטרי טיפול שונים: MAC (מתוטרקסט, דקטינומיצין, כלורמבוצין); EMA-CO (אטופוזיד, דקטינומיצין, מתוטרקסט, וינקריסטין, ציקלופוספמיד, לויקובורין), SNAMOSA (הידרוקסיאוריאה, דקטינומיצין, מתוטרקסט, לויקובורין, וינקריסטין, ציקלופוספמיד, דוקסורוביצין); PVB (ציספלטין, וינבלסטין, בליאומיצין), EHMMAC (אטופוזיד, הידרוקסיאוריאה, דקטינומיצין, מתוטרקסט, וינקריסטין). השילוב היעיל והפחות רעיל ביותר של תרופות קו שני הוא משטר EMA-CO.

לטיפול במוקדי גידול עמידים, יש חשיבות רבה לשילוב של הסרה כירורגית וכימותרפיה קו שני. במקרה של גרורות מרוחקות למוח, מבוצעת כימותרפיה פוליאמורפית משולבת בשילוב עם טיפול בקרינה לכל המוח; טיפול בקרינה אפשרי במקרה של גרורות לפרמטריום.

לכן, ניתוח וטיפול בקרינה הן שיטות טיפול נוספות.

מְנִיעָה

מעקב אחר מטופלות לאחר שומה הידטידפורמית מתבצע במשך 4 שנים. הוא נועד לאבחון מוקדם של כוריוקרצינומה אפשרית וכולל את הפרטים הבאים: ניטור המחזור החודשי, אמצעי מניעה במשך שנתיים, בדיקה כללית ובדיקה גינקולוגית, קביעת רמת hCG בסרום הדם אחת לשבועיים עד לנורמל האינדיקטורים ולאחר מכן כל 6 שבועות בששת החודשים הראשונים, ולאחר מכן כל 8 שבועות בששת החודשים הבאים.

פעם ב-4 חודשים - בשנה השנייה ופעם בשנה במהלך השנים השלישית והרביעית; אולטרסאונד של איברי האגן וצילום רנטגן של בית החזה שבועיים לאחר פינוי שומה הידטידיפורמית ולאחר מכן פעם בשנה במהלך השנתיים הראשונות. תקופות המעקב הבאות מומלצות לחולים שקיבלו כימותרפיה מונעת לאחר שומה הידטידיפורמית: 3 החודשים הראשונים - פעם ב-2 שבועות, לאחר מכן חודשי במשך 3 חודשים, ולאחר מכן לפי התוכנית שצוינה.

המעקב אחר חולות עם כוריוקרצינומה מתבצע במשך 5 שנים וכולל גם מנוגרמה, אמצעי מניעה למשך שנתיים, בדיקה כללית עם בדיקת בלוטות החלב, בדיקה גינקולוגית, קביעת רמת hCG בסרום הדם מדי חודש בשנה הראשונה, אחת ל-3 חודשים בשנה השנייה, אחת ל-4 חודשים בשנה השלישית ופעמיים בשנה בשנה הרביעית והחמישית, ולאחר מכן פעם בשנה. אולטרסאונד של איברי האגן וצילום רנטגן או CT של הריאות פעם לחודשיים בשנה הראשונה ולאחר מכן פעם בשנה במהלך המעקב.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]