לימפומה של הודג'קין (מחלת הודג'קין)

לימפומה של הודג'קין (מחלת הודג'קין) היא התפשטות ממאירה מקומית או מפושטת של תאים במערכת הלימפורטיקולרית, המשפיעה בעיקר על רקמות בלוטות הלימפה, הטחול, הכבד ומח העצם.

התסמינים כוללים לימפדנופתיה ללא כאבים, לעיתים עם חום, הזעות לילה, ירידה הדרגתית במשקל, גירוד, טחול וכבד. האבחון מבוסס על ביופסיה של בלוטות הלימפה. הטיפול מרפא ב-75% וכולל כימותרפיה ו/או טיפול בקרינה.

בארצות הברית, מאובחנים מדי שנה כ-75,000 מקרים חדשים של לימפומה מסוג הודג'קין. יחס הגברים לנשים הוא 1.4:1. לימפומה מסוג הודג'קין היא נדירה לפני גיל 10 והנפוצה ביותר בין הגילאים 15 ל-40.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

גורמים ופתופיזיולוגיה של לימפומה הודג'קין

לימפומה מסוג הודג'קין היא תוצאה של טרנספורמציה שבטית של תאי B, המובילה להיווצרות תאי ריד-שטרנברג דו-גרעיניים. הגורם למחלה אינו ידוע, אך קיים קשר עם תורשה וגורמים סביבתיים (למשל, מקצועות כמו נגרות; טיפול בפניטואין, הקרנות או כימותרפיה; זיהום בנגיף אפשטיין-בר, נגיף הרפס מסוג 6 של Mycobacterium tuberculosis, HIV). הסיכון למחלה מוגבר אצל אנשים עם סוג מסוים של דיכוי חיסוני (למשל, חולים שעברו השתלה, המקבלים תרופות מדכאות חיסון), אצל חולים עם מצבי חוסר חיסוני מולד (למשל, אטקסיה-טלנגיאקטזיה, תסמונות קליינפלטר, צ'דיאק-היגאשי, ויסקוט-אלדריץ'), אצל חולים עם מחלות אוטואימוניות מסוימות (דלקת מפרקים שגרונית, תסמונת לא טרופית, תסמונת סיוגרן, SLE).

לרוב החולים יש פגיעה הדרגתית והדרגתית בחסינות התאית (תפקוד תאי T), אשר מקדמת התפתחות של זיהומים חיידקיים, פטרייתיים אטיפיים, ויראליים ופרוטוזואניים. חסינות הומורלית (ייצור נוגדנים) נפגעת גם היא בחולים עם מחלה מתקדמת. אלח דם הוא לעיתים קרובות סיבת המוות.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

תסמינים של מחלת הודג'קין

רוב החולים מציגים בלוטות לימפה צוואריות מוגדלות ללא כאבים. עם זאת, כאב באזור הפגוע עשוי להופיע לאחר שתיית אלכוהול, שהוא אחד הסימנים המוקדמים של המחלה, אם כי מנגנון הכאב אינו ברור. ביטוי נוסף של המחלה מתרחש כאשר הגידול מתפשט דרך המערכת הרטיקולואנדותלית לרקמות סמוכות. היא מאופיינת בהופעה מוקדמת של גירוד עז. תסמינים נפוצים כוללים חום, הזעות לילה, ירידה ספונטנית במשקל (מעל 10% ממשקל הגוף במשך 6 חודשים), וסימני נזק לבלוטות לימפה פנימיות (מדיאסטינום או רטרופריטונל), איברים בטניים (כבד) או מח עצם. לעיתים קרובות קיימת טחול, ועשויה להתפתח הפטומגליה. לעיתים קיימת קדחת פל-אבשטיין (טמפרטורת גוף גבוהה ונורמלית לסירוגין; טמפרטורת גוף גבוהה מופיעה במשך מספר ימים, ואז משתנה לטמפרטורה נורמלית או נמוכה במהלך הימים או השבועות הבאים). קכקסיה מתרחשת ככל שהמחלה מתקדמת.

מעורבות עצם לרוב היא אסימפטומטית, אך עלולים להופיע נגעים אוסטאובלסטיים בחוליות (חוליות פיל) ופחות שכיחים, כאב עקב נגעים אוסטאוליטיים ושברי דחיסה. נגעים תוך גולגולתיים, קיבה ועוריים הם נדירים ומרמזים על לימפומה של הודג'קין הקשורה ל-HIV.

דחיסות מקומיות על ידי גידולים גורמות לעיתים קרובות לתסמינים כגון צהבת עקב חסימה תוך-כבדית או חוץ-כבדית של צינור המרה; בצקת ברגליים עקב חסימה של כלי הלימפה באזור המפשעה או באגן; קוצר נשימה וצפצופים עם לחץ טרכאוברונכיאלי; מורסות או חללים ריאתיים עקב הסתננות לפרנכימה של הריאה, אשר עשויים לדמות איחוד אונות או דלקת ריאות ברונכופית. פלישה אפידורלית עלולה לגרום לדחיסה של חוט השדרה ולגרום לשיתוק. תסמונת הורנר ושיתוק גרון עלולים להיגרם עקב דחיסה של עצבים סימפתטיים בצוואר ובגרון החוזר על ידי בלוטות לימפה מוגדלות. נוירלגיה עשויה לנבוע מדחיסה של שורש העצב.

שלב של מחלת הודג'קין

לאחר קביעת האבחון, בחירת הטיפול נקבעת בהתאם לשלב המחלה. שיטת הדירוג הנפוצה היא שיטת אן ארבור, המבוססת על הנתונים הבאים: בדיקה רפואית חיצונית; תוצאות בדיקות אינסטרומנטליות, כולל CT של החזה, איברי הבטן והאגן; ביופסיה של מח עצם. ניתוח לפרוטומיה אינו תנאי הכרחי. בדיקות נוספות לקביעת שלב המחלה עשויות לכלול סריקת PET, בדיקות לב וריאה תפקודיות.

מודיפיקציה קוטסוולד של מערכת הדירוג NN RBOR עבור לימפומות הודג'קין ולא הודג'קין

שָׁלָב	קריטריונים
אֲנִי	פגיעה של אזור לימפואידי אחד
ב'	פגיעה של 2 אזורים לימפואידיים או יותר בצד אחד של הסרעפת
ג'	מעורבות של בלוטות הלימפה, הטחול או שניהם משני צידי הסרעפת
ד'	נגעים חוץ-נודליים (מח עצם, ריאות, כבד)

תת-קטגוריה E מצביעה על מעורבות של אזורים חוץ-נודליים הסמוכים לבלוטות הלימפה הפגועות (למשל, מעורבות של בלוטות לימפה במדיאסטינום, הילום ריאתי עם הסננה של אזורים סמוכים של רקמת הריאה מסווגת כשלב HE). הקטגוריה המסווגת כ-"A" מצביעה על היעדר תסמינים סיסטמיים, "B" מצביעה על נוכחות של תסמינים סיסטמיים (ירידה במשקל, חום או הזעות לילה). תסמינים סיסטמיים נמצאים בדרך כלל בשלבים III או IV (20-30% מהחולים); "X" משמש לציון גודל הנגע, שהוא גדול מ-10 ס"מ בממדים המרביים או גדול מ-1/3. קוטר בית החזה בצילום רנטגן.

האות A בכל שלב מציינת היעדר ביטויים קליניים סיסטמיים אצל המטופל. האות B מציינת נוכחות של לפחות תסמין סיסטמי אחד בהיסטוריה של המטופל. נוכחות תסמינים סיסטמיים מתואמת עם התגובה לטיפול.

אבחון לימפומה של הודג'קין

לימפומה הודג'קין נחשדת בחולים עם לימפדנופתיה ללא כאבים או אדנופתיה של המדיאסטינום שזוהתה בצילום חזה שגרתי. לימפדנופתיה כזו עשויה לנבוע ממונונוקלאוזיס זיהומית, טוקסופלזמוזיס, זיהום ציטומגלווירוס, לימפומה שאינה הודג'קין או לוקמיה. מראה רנטגן החזה דומה לסרטן ריאות, סרקואידוזיס או שחפת.

צילום רנטגן של בית החזה מתבצע בדרך כלל לאחר ביופסיה של בלוטות הלימפה אם סריקת CT או PET מאשרת את הממצאים. אם רק בלוטות המדיאסטינום מוגדלות, מבוצעת מדיאסטינוסקופיה או הליך צ'מברלין (ניתוח בית חזה עליון שמאלי מוגבל המאפשר ביופסיה של בלוטת המדיאסטינום באמצעות מדיאוסקופ). ביופסיה מונחית CT עשויה להיות מומלצת גם לאבחון לימפומה.

יש לבצע ספירת דם מלאה, שקיעת דם (ESR), פוספטאז אלקליין, תפקודי כבד וכליות. יש לבצע בדיקות נוספות בהתאם לאינדיקציות (למשל, MRI לאיתור תסמינים של חוט השדרה, סריקת עצם לאוסלגיה).

ביופסיה מגלה תאי ריד-שטרנברג (תאים דו-עיניים גדולים) בחדירה תאית הטרוגנית אופיינית המורכבת מהיסטיוציטים, לימפוציטים, מונוציטים, תאי פלזמה ואאוזינופילים. ללימפומה הודג'קין קלאסית יש 4 תת-סוגים היסטולוגיים; קיים גם סוג בעל ריכוז לימפוציטים דומיננטיים. אנטיגנים מסוימים על תאי ריד-שטרנברג יכולים לסייע בהבדלה בין לימפומה הודג'קין לבין NHL ולימפומה הודג'קין קלאסית בעלת ריכוז לימפוציטים דומיננטי.

ייתכן שיזוהו חריגות בבדיקות אחרות, אך הן בעלות ערך אבחוני מועט. בדיקת דם כללית עשויה להראות לויקוציטוזיס פולימורפונוקלארי קלה. לימפופניה נראית לעיתים בשלב מוקדם, והופכת לחמורה יותר ככל שהמחלה מתקדמת. אאוזינופיליה ותרומבוציטוזיס עשויות להופיע ב-20% מהחולים. אנמיה, לרוב מיקרוציטית, מתפתחת בדרך כלל ככל שהמחלה מתקדמת. אנמיה מאופיינת בניצול חוזר לקוי של ברזל ורמות ברזל נמוכות בסרום, קיבולת קשירת ברזל נמוכה ורמת ברזל גבוהה במח העצם. פנציטופניה מתפתחת עם חדירת מח עצם, האופיינית לסוג דלדול הלימפה. היפרספלניזם עשוי להתרחש בחולים עם טחול ניכר. פוספטאז אלקליין בסרום עשוי להיות גבוה, אך זה לא תמיד מצביע על מעורבות בכבד או במח העצם. רמות מוגברות של פוספטאז אלקליין של לויקוציטים, הפטוגלובין בסרום, שקיעת דם ומדדי פאזה חריפה אחרים בדרך כלל משקפים את פעילות המחלה.

תת-סוגים היסטולוגיים של לימפומה מסוג הודג'קין (סיווג ארגון הבריאות העולמי)

סוג היסטולוגי	מאפיינים מורפולוגיים	אימונופנוטיפ	מפגש
קלַאסִי
טרשת נודולרית	רקמה סיבית צפופה סביב גושים של הודג'קין	CD15, CD30	67%
תא מעורב	מספר בינוני של תאי ריד-שטרנברג עם חדירה מעורבת	CD30	25%
דומיננטיות לימפואידית	מעט תאי ריד-שטרנברג, הרבה תאי B, טרשת רשתית	CD30
דלדול לימפואידי	תאי ריד-שטרנברג רבים ופיברוזיס אינטנסיבי	CD30	לְעִתִים רְחוֹקוֹת
סוג דומיננטיות לימפואידית נודולרית
	מעט תאים ניאופלסטיים (תאי L&H), הרבה תאי B קטנים, מאפיינים גושים	CD30-EMA

[ 14 ], [ 15 ]

טיפול בלימפומה של הודג'קין

טיפול בחולים בשלבים IA, IIA, IB או IIB של המחלה מתבצע בדרך כלל באמצעות כימותרפיה בשילוב עם טיפול בקרינה. טיפול כזה מוביל להחלמה של 80% מהחולים. בחולים עם נוכחות של מסת הגידול העיקרית במדיאסטינום, משך הכימותרפיה עשוי להיות ארוך יותר ומשטרי כימותרפיה שונים משמשים לפני תחילת הטיפול בקרינה.

שלב IIIA מטופל בדרך כלל בכימותרפיה משולבת, עם או בלי טיפול בקרינה לנגע הראשוני. ריפוי מושג ב-75-80% מהמקרים.

שלב IIIB דורש טיפול רב-כימותרפי, לעיתים בשילוב עם טיפול בקרינה. טיפול בקרינה בלבד אינו מוביל לריפוי. החלמה מושגת ב-70-80% מהמקרים.

בשלבים IVA או IVB, נעשה שימוש בפוליכימותרפיה לפי משטר ABVD [דוקסורוביצין (אדריאמיצין), בליאומיצין, וינבלסטין, דקרבזין], המוביל להפוגה מלאה ב-70-80% מהחולים, עם הישרדות ללא מחלה של 10-15 שנים ב-50% מהחולים. משטר MOPP [מכלורטמין, וינקריסטין (אונקובין), פרוקרבזין, פרדניזולון] אינו בשימוש עוד עקב תופעות לוואי, כולל אנמיה משנית. התרופות הבאות יעילות גם הן: ניטרוסוריאה, איפוספמיד, ציספלטין או קרבופלטין, אטופוסיד. שילוב תרופות מבטיח הוא סטנפורד V, משטר כימותרפיה בן 12 שבועות. חולים שלא מגיעים להפוגה מלאה או שחווים הישנות של המחלה תוך 12 חודשים סובלים מפרוגנוזה גרועה. בחולים עם מחלה חוזרת או עמידה שהגיבו לכימותרפיה, השתלת תאי גזע המטופויאטיים אוטולוגית עשויה להיות יעילה.

סיבוכים של טיפול במחלת הודג'קין

כימותרפיה עם משטרי טיפול דמויי MORR מגבירה את הסיכון ללוקמיה משנית, אשר בדרך כלל מתפתחת לאחר 3 שנים. כימותרפיה וטיפולי קרינה מגבירים את הסיכון לגידולים מוצקים ממאירים (למשל, סרטן השד, מערכת העיכול, סרטן ריאות, סרקומה של רקמות רכות). הקרנות במדיאסטינום מגבירה את הסיכון לטרשת עורקים כלילית. הסיכון לסרטן השד עולה אצל נשים 7 שנים לאחר סיום טיפול בקרינה לבלוטות הלימפה הסמוכות.

לימפומה מסוג הודג'קין. מעקב לאחר סיום הטיפול

צִיוּן	תָכְנִית
בדיקה רפואית, ספירת דם מלאה, טסיות דם, שקיעת דם (ESR), כימיה של הדם	שנתיים ראשונות - לאחר 3-4 חודשים, 3-5 שנים - לאחר 6 חודשים, מעל 5 שנים - לאחר 12 חודשים
צילום רנטגן של בית החזה בכל ביקור אם לא בוצעה CT של בית החזה	שנתיים ראשונות - לאחר 3 חודשים, 3-5 שנים - לאחר 6 חודשים, מעל 5 שנים - לאחר 12 חודשים
סריקת CT של איברי בית החזה	שנתיים ראשונות - לאחר 6-8 חודשים, 3-5 שנים - לאחר 12 חודשים, מעל 5 שנים אם מתגלות חריגות בצילום רנטגן.
ק"ג של חלל הבטן ואיברי האגן	שלבים א' ו-ב': 5 שנים ראשונות מדי שנה, שלבים אחרים: שנתיים ראשונות כל 6 חודשים, מ-3 עד 5 שנים - מדי שנה
רמות הורמוני בלוטת התריס	כל 6 חודשים לאחר הקרנות צוואר
ממוגרפיה שנתית 7 שנים לאחר הטיפול	כאשר מוקרן מעל הסרעפת בחולים מתחת לגיל 30
ממוגרפיה שנתית החל מגיל 37	לקרינה מעל הסרעפת בחולים מעל גיל 30

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

פרוגנוזה ללימפומה של הודג'קין

בלימפומה מסוג הודג'קין, היעדר הישנות המחלה במשך 5 שנים נחשבת לריפוי; הישנות לאחר 5 שנים היא נדירה ביותר. כימותרפיה עם או בלי טיפול בקרינה מאפשרת ריפוי ביותר מ-75% מהחולים שאובחנו לאחרונה. בחירת הטיפול מורכבת למדי ותלויה בשלב המחלה.