אלקפטונוריה היא הפרעה אנזימטיבית מולדת

אחת מהפרעות מטבוליות נדירות מאוד, אלקפטונוריה, מתייחסת לאנומליות מולדות בחילוף החומרים של חומצת האמינו טירוזין.

תסמונת זו עשויה להיקרא גם חסר בהומוגנטיזט אוקסידאז, הומוגנטיסינוריה, אוכרונוזיס תורשתי או מחלת שתן שחור.[ 1 ]

אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה

על פי הסטטיסטיקה, אין יותר מתשעה מקרים של אלקפטונוריה לכל מיליון איש. וברוב מדינות אירופה, יש מקרה אחד לכל 100-250 אלף לידות חי.

מבין מדינות אירופה, היוצא מן הכלל הוא סלובקיה (במיוחד האזור הצפון-מערבי הקטן יחסית), שם שכיחות האלקפטונוריה היא מקרה אחד לכל 19,000 יילודים. סביר להניח שזה נובע מהעובדה שבקרב משפחות רומא סלובקיות המתגוררות שם, רמת הנישואין בין בני דודים היא הגבוהה ביותר באירופה: 10-14%. [ 2 ]

גורם ל אלקפטונוריה

הגורמים המדויקים לאלקפטונוריה, כהפרעה מולדת של קטבוליזם (פירוק מטבולי) של חומצת האמינו α-טירוזין הארומטית (הומוציקלית), נקבעו: סוג זה של הפרעה מטבולית הוא תוצאה של מוטציות הומוזיגוטיות או מורכבות הטרוזיגוטיות של אחד מאלפי הגנים בכרומוזום 3, ליתר דיוק, הגן HGD בלוקוס 3q21-q23 על הזרוע הארוכה של הכרומוזום. גן זה מקודד את רצפי הנוקלאוטידים של אנזים הכבד homogentisate-1,2-dioxygenase [ 3 ] (הנקרא גם homogentisic acid oxidase או homogentisate oxidase) - מטלופרוטאין המכיל ברזל הנחוץ לאחד משלבי פירוק הטירוזין בגוף. [ 4 ], [ 5 ]

לפיכך, אלקפטונוריה היא פגם באנזים homogentisate-1,2-dioxygenase, או ליתר דיוק, תוצאה של חסרונו הגנטי או היעדרותו המוחלטת. [ 6 ]

בהיותה מחלה המתרחשת בחסר מולד באנזים, אלקפטונוריה עוברת בתורשה כתכונה אוטוזומלית רצסיבית, כלומר, כדי שאלקפטונוריה תתרחש אצל ילדים, שני ההורים חייבים להיות בעלי גן שונה לאנזים, מכיוון שכל אחד מהם מעביר לילד רק עותק אחד של הגן מתוך שני הגנים הזמינים.

על פי הנתונים העדכניים ביותר, ישנם יותר ממאתיים וריאנטים של שינוי הגן HGD, ולרוב נצפות מוטציות של missense, טרנסלוקציה ושחבור.

גורמי סיכון

גורם הסיכון היחיד להתפתחות אנזימופתיה מולדת זו הוא נוכחותה בהיסטוריה המשפחתית ותורשה של שני עותקים מהודקים של הגן HGD, אם ההורים אינם מפגינים אלקפטונוריה (הסיכון להעברת האנומליה הוא 25%), או שאחד ההורים סובל מהפרעה זו. [ 7 ]

פתוגנזה

טירוזין ממלא תפקיד מפתח בסינתזה של חלבונים, בייצור כרומופרוטאינים - פיגמנט העור מלנין, כמו גם בהורמוני בלוטת התריס ומוליכים עצביים של קטכולאמינים.

מנגנון ויסות כמות הטירוזין בתאים מורכב מאוד, והגוף מנרמל את עודפי התכולה שלו על ידי פירוקו. תהליך הקטבוליזם של טירוזין, כמו כל חומצות האמינו הארומטיות, הוא רב-שלבי ומתרחש בכמה שלבים. כל שלב בפירוק המטבולי של טירוזין מתרחש בהשתתפות אנזים ספציפי ויצירת תרכובת ביניים.

אז, תחילה חומצת האמינו מתפרקת לפארא-הידרוקסיפנילפירובט, אשר מומר לאלקפטון - חומצה 2,5-דיהידרוקסיפנילאצטית או חומצה הומוגנטית. לאחר מכן, האלקפטון אמור להפוך לחומצה מאלאצטית, אך זה לא קורה. [ 8 ]

והפתוגנזה של אלקפטונוריה מורכבת מהפסקת התגובות הביוכימיות של קטבוליזם טירוזין בשלב היווצרות חומצה הומוגנטיזית: פשוט אין צורך באנזים לפירוקה - הומוגנטיזט אוקסידאז.

חומצה הומוגנטיסית אינה מנוצלת על ידי הגוף ויכולה להצטבר עם הפרשה דרך הכליות. בנוסף, היא מתחמצנת לבנזוקינואצטט (חומצה בנזוקינו-אצטית), אשר, על ידי קשירה למולקולות של רקמות ונוזלי גוף, יוצרת תרכובות ביו-פולימר בצבע מלנין.

הצטברות תוצרי ביניים אלה ברקמה מובילה לשיבוש מבנה הקולגן של רקמת הסחוס, מה שמפחית את גמישותה - עם הופעת סימנים קליניים רבים של אלקפטונוריה והתפתחות סיבוכים.

תסמינים אלקפטונוריה

אלקפטונוריה אצל יילודים ותינוקות מאופיינת בהתכהות השתן. כאשר השתן נחשף לאוויר, הוא הופך לחום כהה על חיתולים, תחתונים ותחתונים; הסיבה לכך היא הצטברות ושחרור של חומצה הומוגנטיזית, אשר מתחמצנת לבנזוקינואצטט. [ 9 ]

בהיעדר תסמינים אחרים, אלקפטונוריה אצל ילדים צעירים לרוב אינה מזוהית בזמן, מכיוון שהשתן עשוי להתכהות לאחר מספר שעות של מתן שתן. על פי נתונים מסוימים, רק חמישית מהילדים מתחת לגיל 12 חודשים שנולדו עם מחסור באנזים זה מזוהים במסגרת קלינית. לכן, חשוב מאוד שהורים ישימו לב לטיפול בתינוקותיהם.

בנוסף, סימנים מוקדמים כוללים פיגמנטציה (צבע כחלחל-אפור) של לובן העין והסחוסים של האוזניים והאף, מה שנקרא לעתים קרובות אוכרונוזיס.[ 10 ]

עם הזמן, מופיעים תסמינים נוספים:

• פיגמנטציה קשה של העור על עצמות הלחיים, בתי השחי ואיברי המין;
• כתמים של בגדים במגע עם אזורים מיוזעים בגוף;
• התקפי חולשה כללית;
• קול צרוד.

יש לזכור כי אלקפטונוריה ואוכרונוזיס , כפי שצוין לעיל, הם שמות נרדפים לאותה הפרעה של קטבוליזם טירוזין.

מחלת שתן סירופ מייפל ואלקפטונוריה. מחלת שתן סירופ מייפל מולדת או לוצינוזיס היא גם הפרעה מטבולית, בעלת אותה תבנית תורשה, ואפילו מוטציות מתרחשות באותו כרומוזום, אך משפיעות על הגן המקודד את קומפלקס האנזים של חומצה דהידרוגנאז α-קטו מסועפת שרשרת. בגלל זה, הגוף אינו יכול לפרק רכיבים מסוימים של חלבונים, בפרט, חומצות האמינו לוצין, איזולאוצין וואלין. במחלה זו, לשתן (ולשעוות אוזניים) יש ריח מתוק; בנוסף, התמונה הקלינית של סוג זה של חמצת אורגנית כוללת היפופיגמנטציה, תנודות בלחץ הדם, התקפים, הקאות ושלשולים, ירידה ברמות הגלוקוז בדם, חמצת קטוטית, הזיות וכו'. שיעור התמותה אצל ילדים גבוה למדי; אצל מבוגרים, ללא טיפול, תרדמת ומוות עלולים להתרחש עקב בצקת מוחית.

לבקנות ואלקפטונוריה "מאוחדות" רק על ידי טירוזין. לבקנות, כולל אוקולוקוטנית, נגרמת על ידי מוטציות גנטיות המשפיעות על ייצור הפיגמנט מלנין. שינויים מולדים נצפו בגן TYR בכרומוזום 11 (11q14.3), המקודד לטירוזינאז, אנזים מלנוזום המכיל נחושת הנחוץ ליצירת פיגמנט עור המבוסס על תוצרי מטבוליזם של טירוזין. מחלה זו שכיחה הרבה יותר מאלקפטונוריה.

סיבוכים ותוצאות

הנגרמת על ידי פעולתם של מטבוליטים ביניים של טירוזין - חומצות הומוגנטיזיות ובנזוקינון-אצטיות - ההשלכות והסיבוכים של אלקפטונוריה מופיעים עקב שקיעת פולימרים פיגמנטיים ריאקטיביים, הרס סיבי קולגן והידרדרות מצב הסחוס (עם ירידה בעמידותם ללחץ מכני).

עם השנים, בבגרות, מתפתחות דלקת פרקים ניוונית ואוסטאוארתריטיס של מפרקים גדולים (ירך, עצם העצה והכסל והברך); מרווחים בין-חולייתיים מצטמצמים (במיוחד בעמוד השדרה המותני והחזי) - עם הסתיידות ויצירת אוסטאופיטים; צפיפות הרקמה של לוחות העצם התת-סונדרליים פוחתת, והעצמות שמתחת עשויות לעבור שיפוץ פתולוגי עם היווצרות גידולים ועיוות. [ 11 ]

ייתכן נזק למסתמי הלב (אבי העורקים והמיטרל) ולעורקים הכליליים – עם סימנים של מחלת לב כלילית, כמו גם היווצרות אבנים בכליות ובבלוטת הערמונית – עקב אותה הסתיידות. [ 12 ], [ 13 ]

אבחון אלקפטונוריה

בדרך כלל, אבחון הפרעות מטבוליות מולדות מבוסס על מחקר של נוזלים ביולוגיים של הגוף.

בהתבסס על אילו בדיקות ותגובות ניתן לאבחן אלקפטונוריה? בדיקות שתן נדרשות כדי לזהות חומצה הומוגנטיסית ולקבוע את רמתה (תקינה - 20-30 מ"ג ליום, מוגברת - 3-8 גרם). דגימת שתן נבדקת באמצעות כרומטוגרפיית גז או ספקטרומטריית מסות, תוך שימוש בכרומטוגרפיית נוזלים; בדיקת סקר לנוכחות ברזל כלורי בשתן אפשרית. [ 14 ]

ישנה גם שיטה לאבחון מהיר - קביעת אלקפטון בכתמי שתן יבשים על נייר (לפי עוצמת צבע).

בעת בירור האבחנה, אבחון אינסטרומנטלי (רדיוגרפיה) כרוך בזיהוי סימנים רדיולוגיים של דלקת מפרקים ניוונית ופתולוגיות מפרקים אחרות בחולים.

האבחנה מאושרת על ידי שיטות גנטיות מולקולריות לאבחון מחלות תורשתיות, כגון בדיקות גנטיות וריצוף DNA. [ 15 ]

אבחון דיפרנציאלי

אבחנה מבדלת כוללת המוכרומטוזיס ואי ספיקת כבד חריפה של היילוד, מלנינוריה, פורפיריה לסירוגין חריפה, לימפוהיסטיוציטוזיס המופוגוציטית, פתולוגיה מיטוכונדריאלית ראשונית, דלקת מפרקים שגרונית, ודלקת ספונדיליטיס מקשחת.

יַחַס אלקפטונוריה

הטיפול העיקרי באלקפטונוריה הוא מתן דרך הפה של מינונים גדולים (לפחות 1000 מ"ג ליום) של חומצה אסקורבית. אצל ילדים, זה מגביר את הפרשת החומצה הומוגנטיסית בשתן, ואצל מבוגרים, זה מפחית את תכולת הנגזרת שלה, חומצה בנזוקינו-אצטית, בשתן ומאט את הקישור שלה למבני רקמת חיבור של המפרקים ולקולגן. [ 16 ]

מרפאות במערב אירופה בודקות את התרופה ניטיסינון (אורפלין), תרופה מקבוצת המטבוליטים המעכבת את השלב השני של קטבוליזם טירוזין: הפיכת פארא-הידרוקסיפנילפירובט לחומצה הומוגנטיסית. עם זאת, השימוש בחומר פרמקולוגי זה מוביל להצטברות טירוזין ויכול לגרום לתופעות לוואי קשות, כולל עכירות קרנית ופוטופוביה, דימום מהאף ודימום בקיבה, אי ספיקת כבד, שינויים בדם ועוד. אף על פי כן, בארצות הברית, ניטיסינון מאושר על ידי ה-FDA לטיפול בטירוזינמיה מסוג I. [17 ], [ 18 ]

ככזה, טיפול פיזיותרפיה - טיפול גופני להגברת כוח השרירים ולשיפור ניידות המפרקים, בלנאותרפיה וטיפול פלואידי להגבלת כאב - מתבצע עבור בעיות מפרקים הנגרמות מאלקפטונוריה.

למרות שטירוזין לא מסופק רק מהמזון אלא גם מיוצר בגוף, מומלץ לחולים עם אלקפטונוריה להקפיד על תזונה דלת חלבון ולהגביל את צריכת המזונות העשירים בטירוזין, בעיקר בקר וחזיר, מוצרי חלב (במיוחד גבינות), קטניות, אגוזים וזרעים.

מְנִיעָה

מניעת מוטציות גנטיות אינה אפשרית, אך כדי למנוע לידת ילדים עם סיכון גבוה למחלות מולדות, קיים ייעוץ גנטי רפואי, הנחוץ לפני הריון מתוכנן עבור זוגות שההיסטוריה המשפחתית שלהם כוללת מחלות תורשתיות. [ 19 ]

תַחֲזִית

תוצאות קטלניות מאלקפטונוריה הן נדירות מאוד, ומוות עלול להיגרם מסיבוכים חמורים הקשורים ללב ולכליות. לכן, תוחלת החיים הכוללת של אנשים עם אלקפטונוריה טובה.

אבל איכות החיים מצטמצמת עקב כאבים עזים במפרקים או בעמוד השדרה עם הגבלה משמעותית של ניידות, לעתים קרובות מתקדמת.