היפרפלזיה לימפואידית נודולרית של המעי: גורמים, תסמינים, אבחון, טיפול

היפרפלזיה לימפואידית נודולרית שפירה של המעי הדק בכשל חיסוני משתנה משותף

בבעיית הפתולוגיה של המעי הדק, מעניינים במיוחד מצבי חוסר חיסוני המלווים בהתפתחות של אחד מסוגי התהליכים הלימפופרוליפרטיביים - היפרפלזיה לימפואידית שפירה.

המעי הדק, בעל משטח גבול נרחב, נמצא במגע מתמיד עם אנטיגנים רבים: פלורת מעיים עיכולית, ויראלית, רפואית, פתוגנית ואופורטוניסטית (פתוגנית מותנית).

עקב מגע קרוב עם אנטיגנים, מתפתחת רקמה לימפואידית חזקה בקרום הרירי של המעי הדק, ויוצרת מערכת אימונוקומפטנטית בה מתרחשות תגובות תאיות, כמו גם רגישות של לימפוציטים ולאחר מכן התמיינות לתאי פלזמה המסנתזים אימונוגלובולינים.

המבנים הלימפואידים של המעי הדק הם חלק ממערכת MALT אחת (MALT - רקמת לימפואידית הקשורה לריריות) - רקמה לימפואידית הקשורה לקרומים ריריים, ויוצרת מערכת הפרשה מיוחדת שבה תאים המסנתזים אימונוגלובולינים מסתובבים.

הרקמה הלימפה של דופן המעי הדק מיוצגת על ידי המבנים הבאים הממוקמים ברמות אנטומיות שונות: לימפוציטים תוך-אפיתליאליים הממוקמים בין האנטרוציטים של אפיתל הוילי לבין קריפטות של הממברנה הרירית; לימפוציטים המהווים חלק מלוחיתו התקינה; זקיקי לימפואידים קבוצתיים של התת-רירית וזקיקים בודדים.

גורמים להתפתחות ופתוגנזה של היפרפלזיה לימפואידית נודולרית של המעי

מקורם של לימפוציטים תוך-אפיתליאליים הוא לימפוציטים של הלמינה פרופריה של הקרום הרירי, אשר יכולים לנדוד דרך קרום הבסיס של האפיתל המעטפתי בשני הכיוונים ולפעמים להיכנס ללומן המעי. לימפוציטים תוך-אפיתליאליים מהווים בדרך כלל כ-20% מכלל תאי האפיתל המעטפתי של רירית המעי הדק. בממוצע, ישנם 20 לימפוציטים תוך-אפיתליאליים לכל 100 אנטרוציטים במעי הג'ג'ונום ו-13 לימפוציטים באילאום. פ. ואן דן ברנדה ואחרים (1988), בעת חקירת חומר שנלקח מהאיליאום, מצאו בתכשירי בקרה שלימפוציטים תוך-אפיתליאליים הם בעיקר לימפוציטים מסוג T (מדכאי T), ולעתים רחוקות צורות B. על פי הנתונים שצוטטו על ידי ל. ייגר (1990), לימפוציטים תוך-אפיתליאליים מיוצגים על ידי תאי T, מתוכם 80-90% מהתאים הם מדכאי T, תאים בודדים היו בעלי סמן של תאי NK, לימפוציטים מסוג B נעדרו. עם זאת, ישנה נקודת מבט נוספת: לימפוציטים תוך-אפיתליאליים שייכים לתת-סוג מיוחד של לימפוציטים.

ללימפוציטים תוך-אפיתליאליים יש פעילות אימונו-רגולטורית, המשפיעה על תהליך הסינתזה של אימונוגלובולינים על ידי תאי B בסטרומה של הלמינה פרופריה של הממברנה הרירית. הפוטנציאל הציטוטוקסי שלהם נמוך יחסית.

מספר הלימפוציטים הממוקמים באופן מפושט בסטרומה של הלמינה פרופריה של רירית המעי הדק אצל אדם בריא הוא 500-1100 תאים לכל 1 מ"מ ^רבוע של שטח. אלה כוללים לימפוציטים מסוג B ו-T, ונמצאו גם תאים "אפס". בקרב לימפוציטים מסוג B, תאים המסנתזים IgA שולטים. ברירית מעי תקינה, כ-80% מתאי הפלזמה מסנתזים IgA, 16% - IgM, כ-5% - IgG. לימפוציטים מסוג T מיוצגים בעיקר על ידי עוזרי T ומדכאי T, עם דומיננטיות של עוזרי T ברירית ללא שינוי.

מבנה מיוחד קיים בזקיקי לימפואידים מקובצים (כתמי פאייר), הממוקמים בתת-רירית לאורך כל רירית המעי הדק, אך מפותחים במיוחד באילאום.

מעל קבוצת זקיקי הלימפה יש "כספת" - אזור חצי כדורי של הקרום הרירי, שבאזורו אין וילי ומספר תאי הגביע מצטמצם בחדות. מאפיין מבני של האפיתל המכסה את ה"כספת" הוא נוכחותם של תאי M ייעודיים, שעל פני השטח האפיקליים שלהם אין מיקרוווילי, גליקוקליקס, ובציטופלזמה - רשת סופנית וליזוזומים. התפתחות של מיקרו-קפלים במקום מיקרוווילי אופיינית, המבוססת על גידולים ופיתולים ייחודיים. תאי M נמצאים בקשר מרחבי הדוק עם לימפוציטים תוך-אפיתליאליים, הכלולים בקפלים גדולים של הציטולמה או בכיסים שלה, המשתרעים מפני השטח הבסיסיים של תאי M. יש קשר הדוק בין תאי M לאנטרוציטים הגובלים הסמוכים, כמו גם עם מקרופאגים ולימפוציטים של הלוח התקין של הקרום הרירי. תאי M מסוגלים לפינוציטוזיס בולט ומשתתפים בהובלת מקרומולקולות מחלל המעי לאזורי פאייר. התפקיד העיקרי של תאי M הוא קליטה והובלה של אנטיגנים, כלומר הם ממלאים את תפקידם של תאים ייעודיים המבטיחים את ספיגת האנטיגנים.

על פי פ. ואן דן ברנדה ואחרים (1988), מרכז הנבט של זקיקי טלאי פאייר מכיל בדרך כלל לימפוציטים מסוג B גדולים וקטנים ומספר קטן של תאי עוזר T ומדכאי T. אזור המעטפת כולל לימפוציטים מסוג B המייצרים IgM וטבעת שנוצרת על ידי לימפוציטים מסוג T, שבה יש משמעותית יותר תאי עוזר T מאשר מדכאי T. ללימפוציטים מסוג טלאי פאייר אין תכונות קטלניות. ישנן גם עדויות לכך שתאי B מסוג טלאי פאייר אינם מסוגלים לייצר נוגדנים. תכונה זו עשויה להיות תוצאה של תכולה נמוכה של מקרופאגים במרכזי הנבט שלהם. עם זאת, לימפוציטים מסוג טלאי פאייר הם מבשרי תאים חשובים לתאים המייצרים Ig בלמינה פרופריה של רירית המעי הדק.

באמצעות תאי M אפיתל מיוחדים, אנטיגנים חודרים לטלאי פייר ומגרים לימפוציטים המגיבים לאנטיגן. לאחר ההפעלה, לימפוציטים עם לימפה עוברים דרך בלוטות הלימפה המזנטריות, נכנסים לדם וללוחית הישירה של רירית המעי הדק, שם הם הופכים לתאי אפקטור המייצרים אימונוגלובולינים, בעיקר IgA, ומגנים על שטחים גדולים של המעי על ידי סינתזת נוגדנים. תאים דומים נודדים לאיברים אחרים. בטלאי פייר, מכל האלמנטים התאיים המרכיבים את המבנה שלהם, 55% הם לימפוציטים מסוג B, בדם ההיקפי הם 30%, בטחול - 40%, במח העצם האדום - 40%, בבלוטות הלימפה - 25%, בבלוטת התימוס - רק 0.2%. תכולה כה גבוהה של לימפוציטים מסוג B בזקיקי הלימפה הקבוצתיים מצביעה על התפקיד המוביל של טלאי פייר בייצור לימפוציטים מסוג B.

זקיקי לימפואידים בודדים של רירית המעי הדק אינם קשורים קשר הדוק לאפיתל. הם כוללים לימפוציטים מסוג B, לימפוציטים מסוג T ומקרופאגים. המאפיינים התפקודיים שלהם לא נחקרו מספיק עד כה.

למצב החסינות המקומית בריריות הגוף, ובפרט במעי הדק, יש חשיבות רבה גם במערכת מנגנוני החיסון.

זיהום הריריות על ידי וירוסים וחיידקים מתחיל בהידבקותם לתאי האפיתל של האפיתל המעטפתי. תפקיד ההגנה בהפרשות חיצוניות מתבצע בעיקר על ידי IgA מפריש (SIgA). בהיותו קשור לחיידקים ווירוסים, SIgA מונע את הידבקותם לפני השטח של האפיתל ומספק את "קו ההגנה הראשון" של הריריות מפני השפעת אנטיגנים.

SIgA נמצא בהפרשות של כל הבלוטות האקסוקריניות: חלב, רוק, הפרשות במערכת העיכול, הפרשות של ריריות דרכי הנשימה (אף, לוע, טרכאוברונכיאל), בנוזל דמעות, זיעה והפרשות של מערכת איברי המין והשתן.

IgA מפריש הוא קומפלקס המורכב מדימר, מולקולה של הרכיב המפריש המגן על SIgA מפני פרוטאוליזה, ומולקולה של שרשרת ה-J. שרשרת ה-J (המחברת) היא פוליפפטיד עשיר בציסטאין בעל משקל מולקולרי של 15,000. שרשרת ה-J מסונתזת, כמו IgA, בעיקר על ידי תאי פלזמה של הלמינה פרופריה של רירית המעי הדק. החלק המפריש הוא גליקופרוטאין ומורכב משרשרת פוליפפטיד אחת בעלת משקל מולקולרי של 60,000 ומסונתזת באופן מקומי על ידי תאי אפיתל.

לפיכך, רקמת הלימפה של המעי הדק משמשת כמחסום פעיל להחדרת אנטיגנים זרים. אצל אדם בריא, עבודתה הרמונית ומבטיחה באופן מלא את הגנת הגוף מפני פעולת גורמים פתוגניים. עם זאת, בפתולוגיה, בפרט עם התפתחות של חוסר חיסוני משתנה כללי עם דומיננטיות של חוסר ייצור נוגדנים, בתגובה לגירוי אנטיגן אינטנסיבי בקרום הרירי של המעי הדק ובמקרים מסוימים בחלק האנטרל של הקיבה והמעי הגס, מתפתח מבנה נוסף - היפרפלזיה לימפואידית גבשושית שפירה, המכניסה קורלציה מסוימת לסינתזה של אימונוגלובולינים עקב שחרור מספר רב של לימפוציטים לסטרומה של הצלחת הרירית הישירה.

על פי הסיווג ההיסטולוגי של גידולי מעיים על ידי ארגון הבריאות העולמי, שאומץ בז'נבה בשנת 1981, היפרפלזיה לימפואידית נודולרית מסווגת כנגע שפיר דמוי גידול, בעל מראה של תצורות פוליפואידיות מרובות בקרום הרירי של המעי הדק, המבוססות על רקמת לימפואיד היפרפלסטית תגובתית (ז'נבה, 1981).

לראשונה בשנת 1958, VG Fircin ו-CR Blackborn גילו גושים רבים בקרום הרירי של המעי הדק במהלך נתיחה שלאחר המוות, שבסיסם היה רקמת לימפואידית.

היפרפלזיה לימפואידית נודולרית שפירה מאופיינת בתמונה אנדוסקופית ברורה, סימנים רדיולוגיים ברורים, קריטריונים מורפולוגיים מסוימים ומאפיינים קליניים של המחלה.

לאחרונה, חוקרים הפנו את תשומת הלב לקשר בין התפתחות היפרפלזיה לימפואידית נודולרית שפירה לבין כשל חיסוני משתנה נפוץ.

על פי פ. הרמנס ועמיתיו, שכיחות היפרפלזיה לימפואידית נודולרית שפירה בחולים עם כשל חיסוני משתנה משותף היא 17-70%.

מבחינה מקרוסקופית, היפרפלזיה לימפואידית נודולרית שפירה נראית כמבנים פוליפואידים מרובים, לא גבעוליים, שקוטרם נע בין 0.2 ל-0.5 ס"מ, הבולטים מעל פני רירית המעי הדק.

היפרפלזיה לימפואידית נודולרית שפירה היא בדרך כלל ממצא אנדוסקופי, המופיע כגושים על רקע רירית היפרמית של המעי הדק.

כדי לקבוע את מידת ההתפתחות והשכיחות של תהליך זה במעי הדק, אנטרוגרפיה גששית, אחד מסוגי בדיקת הרנטגן, משמשת בהצלחה באבחון היפרפלזיה לימפואידית שפירה.

בשנים האחרונות, בארצנו ובחו"ל, הוקדשה תשומת לב רבה לחקר מצבי חוסר חיסוני, בהם נצפים הן פגמים בודדים בקשרים התאיים וההומורליים של החסינות, כמו גם שילובם.

בפתולוגיה של איברי העיכול, ובפרט במעי הדק, יש חשיבות רבה לחוסר חיסוני משתנה עם חסינות הומורלית ותאית לקויה. המונח "חוסר חיסוני משתנה עם חסר אימונוגלובולינים דומיננטי" הוצע על ידי ארגון הבריאות העולמי בשנת 1978.

כיום, מספר מחברים משתמשים גם במונחים "היפוגמאגלובולינמיה נרכשת עם התחלה מאוחרת של משתנה שכיח".

באוגוסט 1985, בכנס מיוחד של ארגון הבריאות העולמי שהוקדש לליקויים חיסוניים ראשוניים, הוצע סיווג לפיו מבחינים בין 5 הצורות העיקריות הבאות של מצבי ליקוי חיסוני ראשוני (סיווג ארגון הבריאות העולמי, 1985):

• חוסר חיסוני עם דומיננטיות של פגמי נוגדנים;
• חוסר חיסוני משולב;
• חוסר חיסוני עקב פגמים משמעותיים אחרים;
• חוסר משלים;
• פגמים בתפקוד פגוציטים.

כשל חיסוני משתנה נפוץ (common variabeliti immunodeficiency) מסווג ככשל חיסוני משולב ומחולק ל-"כשל חיסוני משתנה נפוץ" עם דומיננטיות של חסר בחסינות תאית ועם דומיננטיות של חסר בנוגדנים.

חוסר חיסוני משתנה כללי עם דומיננטיות של חוסר נוגדנים, מלווה בהתפתחות של היפרפלזיה לימפואידית נודולרית שפירה של המעי הדק, הוא בעיה קלינית מרכזית, שכן מצד אחד, היפרפלזיה לימפואידית נודולרית, בהיותה תצורה תגובתית, מסייעת במידה מסוימת לפצות על חוסר סינתזת נוגדנים בהקשר של חוסר חיסוני מפותח, במיוחד בשלביו המוקדמים, ומצד שני, היא עצמה יכולה להפוך למקור להתפתחות של גידולים ממאירים - לימפומות של מערכת העיכול.

התמונה הקלינית של היפרפלזיה לימפואידית נודולרית שפירה של המעי הדק בחולים עם כשל חיסוני משתנה משותף עם חסר נוגדנים דומיננטי כוללת את כל התסמינים של תסמונת הכשל החיסוני הזו והסימנים הטבועים בהיפרפלזיה לימפואידית נודולרית.

חולים מדווחים על כאבים באזור הבטן, בעיקר סביב הטבור. עם עלייה משמעותית במספר גושים לימפואידיים, הכאב הופך התקפי, ובשל התעבות תקופתית, עלולה להתרחש חסימת מעיים. בנוסף, אופייניים רגישויות למזון, נפיחות, שלשולים וירידה במשקל.

הגיל הממוצע של החולים הוא 39.36+15.28 שנים, משך המחלה הממוצע הוא 7.43±6.97 שנים, וירידה במשקל הגוף היא 7.33±3.8 ק"ג. נקבע קשר בין התפתחות היפרפלזיה לימפואידית נודלרית לבין ג'יארדיאסיס. קבוצת חולים זו נמצאת בסיכון מוגבר לפתח גידולים ממאירים.

בתקופות של החמרה של המחלה, חולים מציינים עייפות מוגברת, חולשה כללית, ירידה או אובדן מוחלט של כושר עבודה.

אחד הסימנים הקבועים של כשל חיסוני בפתולוגיה זו הוא ירידה בעמידות הגוף לזיהומים. משטחי המגע משמשים כ"שערי כניסה" לזיהום: רירית המעי, דרכי הנשימה, העור. בתסמונת חוסר הנוגדנים, זיהומים חיידקיים הנגרמים על ידי סטפילוקוקים, פנאומוקוקים, סטרפטוקוקים והמופילוס אינפלואנזה שולטים.

אופייניות הן מחלות כרוניות חוזרות ונשנות של מערכת הנשימה: דלקת ריאות חוזרת ונשנית, טרכאוברונכיט חוזרת, כמו גם סינוסיטיס, דלקת אוזניים, דלקת שלפוחית השתן, פיילונפריטיס כרונית, פורונקולוזיס. עם מהלך ארוך של המחלה, עלולות להתפתח אמפיזמה ריאתית ופנאומוסקלרוזיס. אחד התסמינים העיקריים הוא הופעת טחול.

תוצאות מחקרים אחרונים מצביעות על כך שחסרונות חיסוניים מלווים במחלות אוטואימוניות כמו אנמיה המוליטית ואנמיה מזיקה, נויטרופניה אוטואימונית, פורפורה טרומבוציטופנית. גם רקמת החיבור מושפעת: דלקת עור, סקלרודרמה ודלקת מפרקים שגרונית עלולים להתפתח. במקרה של תסמונת חסר נוגדנים, הרגישות לזיהומי דלקת המוח ודלקת קרום המוח גבוהה.

לרוב, חוסר חיסוני משתנה כללי מלווה בתסמונת ספיגה לא נכונה בדרגות חומרה משתנות (ב-35-95% מהמקרים), לעיתים קרובות דרגות II ו-III. התפתחות תסמונת ספיגה לא נכונה בדרגה III מלווה בירידה משמעותית במשקל, בצקת היפופרוטאינמית, אנמיה, טטניה היפוקלצמית, אוסטאומלציה, אנטרופתיה אקסודטיבית היפרקטבולית, ספיגה מופחתת של ויטמין B12 ואלקטרוליטים.

אבחון היפרפלזיה לימפואידית נודולרית במעי

אחד הסימנים העיקריים של המחלה הוא ירידה בתכולת שלושת סוגי האימונוגלובולינים (A, M, G) בסרום הדם, משמעותית במיוחד עבור סוג A, אשר מבצע את תפקיד המכשול העיקרי בהגנה על הקרום הרירי מפני חדירת אנטיגנים זרים לסביבה הפנימית של הגוף. בצורה זו של חוסר חיסוני עם היפרפלזיה לימפואידית נודלרית, מספר חולים הראו תנודות משמעותיות בתכולת האימונוגלובולינים השונים, שזוהו בשיטת האימונודיפוזיה הרדיאלית של מנצ'יני. עם זאת, השימוש בקריטריונים לא פרמטריים בעיבוד מתמטי, ובפרט בקריטריונים של קרוסקל-וואלאס, אפשר לזהות דפוס כללי בשינוי באינדיקטורים אלה: ירידה ברמת ה-IgA ל-36.16% מערכי הבקרה שנלקחו כ-100% (p = 0.001), ירידה בתכולת ה-IgM ל-90.54% (p = 0.002) ו-IgG ל-87.59% (p = 0.001) מערכי הבקרה שנלקחו כ-100%.

עיבוד מתמטי של נתוני מעבדה מ-44 חולים עם היפרפלזיה לימפואידית נודולרית וכשל חיסוני משתנה משותף גילה עלייה בתכולת הלימפוציטים בדם ההיקפי ל-110.11% (p = 0.002) בהשוואה לקבוצת הביקורת, שנלקחה כ-100%.

עם זאת, תוצאות המחקר של פ. ואן דן ברנדה ואחרים (1988) הראו כי בהיפרפלזיה לימפואידית נודולרית של המעי הדק ובכשל חיסוני משתנה נפוץ, תאי B בדם היקפי אינם יכולים לייצר IgG במבחנה בתגובה לגירוי עם מיטוגנים. ב-2 מתוך 5 חולים שנבדקו עם פתולוגיה זו, ייצור IgM הושרה במבחנה, דבר המצביע על חסימה לא שלמה של התמיינות תאי B.

במהלך בדיקה אימונולוגית של חולים עם היפרפלזיה לימפואידית נודלרית שפירה, המספר הכולל של לימפוציטים מסוג T בדם ההיקפי ירד עקב ירידה בתכולת עוזרי T. נצפתה עלייה במספר מדכאי T, דבר שיכול להוביל לחוסר איזון ביחס CD4/CD8.

מחקר ספקטרום החלבון של הדם הראה כי היפרפלזיה לימפואידית נודולרית וכשל חיסוני משתנה כללי מאופיינים בעלייה מובהקת סטטיסטית בתכולת α-גלובולינים ל-141.57% (p = 0.001), בטא-גלובולינים - ל-125.99% (p = 0.001) בהשוואה לערכי הבקרה שנלקחו כ-100%. עיבוד מתמטי אפשר לזהות ירידה מובהקת סטטיסטית בתכולת α-גלובולינים, β-גלובולינים, בילירובין וכולסטרול בדם. עקומת הסוכר נבדלה על ידי עלייה מופחתת יותר ברמת הסוכר בדם לאחר פעילות גופנית, האופיינית לתסמונת הספיגה הלקויה, בהשוואה לנורמה.

היחידה המבנית והתפקודית של היפרפלזיה לימפואידית נודלרית שפירה היא זקיק הלימפואיד, שבו ייצור, הגירה, נדידה של תאים ומותם מאוזנים.

בכשל חיסוני משתנה כללי, גושים לימפואידיים עשויים להיות ממוקמים בקרום הרירי של אחד, שניים או שלושת חלקי המעי הדק. לעיתים מעורבים בתהליך גם אנטרום הקיבה והמעי הגס.

זקיקי לימפואידים ממוקמים ישירות מתחת לאפיתל העטיפה, ליד קרום הבסיס, או בשכבות השטחיות של הלמינה פרופריה של רירית המעי הדק. מאזור המעטפת של הזקיקים לכיוון האפיתל העטיפה, נצפית נדידת לימפוציטים בצורת מסלולים לימפואידים. באזור הלמינה פרופריה, הממוקם בין האפיתל לזקיקים, מרוכזים לימפוציטים מסוג B, כמו גם לימפוציטים מסוג T משני תת-סוגים: עוזרי T ומדכאי T, אשר מדכאי T שולטים בהם בכשל חיסוני משתנה כללי.

באזור בו נמצאים זקיקי הלימפה, הוילי של המעי הדק נעדרים לעתים קרובות, ופני הקרום הרירי מוחלקים.

באזורים אלה נצפתה עלייה משמעותית בגובה האנטרוציטים הגובלים, שהגיעה ל-52.5±5.0 מיקרו-קוטב. תאי הגביע היו בודדים. עם זאת, לא נצפתה התמחות של אנטרוציטים במיקומם של זקיקי הלימפה. נצפתה עלייה משמעותית במספר הלימפוציטים התוך-אפיתליאליים, המיוצגים על ידי מדכאי T.

תוצאות לימוד תכשירים אופטיים-אוריים שהתקבלו מדגימות ביופסיה שנלקחו מקטעים שונים של המעי הדק הראו כי בהיפרפלזיה לימפואידית נודלרית ובכשל חיסוני משתנה כללי, נצפו דילול של גבול המברשת של אנטרוציטים, ירידה בתכולת הגליקוזאמינוגליקנים הנייטרליים בו ושינויים דיסטרופיים בציטופלזמה. בסטרומה של הלמינה פרופריה של הקרום הרירי, על רקע תכולה מוגברת של לימפוציטים קטנים ואאוזינופילים, נצפית ירידה במספר התאים הפלזמטיים והלימפופלזציטואידים, בולטת במיוחד בכשל חיסוני משתנה כללי חמור.

בדיקה מיקרוסקופית אלקטרונים בו-זמנית של דגימות ביופסיה של התריסריון, המעי הגס ורירית האיליאום גילתה שינויים אחידים באנטרוציטים הלימביים של הוילי. על פני השטח האפיקליים של מספר אנטרוציטים נצפו קיצור ודילול המיקרו-וילי, סידורם הלא סדיר והיעלמות מקומית, עם התפתחות תסמונת ספיגה לא סדירה בדרגה III. גליקוקליקס על פני המיקרו-וילי נמצא בכמויות זניחות, ובמקומות מסוימים הוא נעדר לחלוטין. בציטופלזמה של אנטרוציטים רבים נמצאו סימנים של חוסר ארגון בדרגות שונות: התרחבות תעלות הרשת הציטופלזמית הגרנולרית והאגרנולרית, נפיחות המיטוכונדריה עם ירידה במספר הקריסטות במטריצה שלהן ויצירת מבנים דמויי מיאלין, היפרטרופיה של הקומפלקס הלמלרי.

זקיקי לימפואידים נוצרים על ידי מרכזים גרעמינליים (זקיקים, מרכזים שקופים) ואזורי מעטפת. מרכזים גרעמינליים הורחבו לעתים קרובות. על פי הסיווג של ק. לנרט (1978), הם כוללים את היסודות התאיים הבאים: אימונובלסטים, צנטרובלסטים, צנטרוציטים, לימפוציטים קטנים, מקרופאגים, תאי סטרומה. אזור המעטפת נוצר על ידי צנטרובלסטים, לימפוציטים קטנים, תאי פלזמה ויסודות תאיים סטרומה. במחקר ההרכב התאי של זקיקי לימפואידים באמצעות נוגדנים חד שבטיים בהיפרפלזיה לימפואידית נודלרית שפירה ובכשל חיסוני משתנה נפוץ, נמצא שהם מורכבים בעיקר מלימפוציטים מסוג B שאינם מתמיינים לתאים מייצרי Ig, ומספר קטן של תאי T, ביניהם היו רוב מדכאי T. מדכאי T היו גם דומיננטיים סביב הזקיקים.

עם זאת, A.D. B. Webster (1987) מצא IgM במיץ ג'ג'ונלי, ותאים המכילים IgM בלמינה פרופריה של רירית המעי הדק; ירידה בעוצמת הלומינסנציה של תאי פלזמה המכילים IgA, IgM ו-IgG נצפתה גם בחולים עם כשל חיסוני משתנה משותף עם היפרפלזיה לימפואידית נודולרית, דבר המצביע על חסימה לא שלמה בהתמיינות של לימפוציטים מסוג B. ההנחה שבאזור סביב הזקיקים, ההבשלה של לימפוציטים מסוג B לתאי פלזמה המסוגלים לייצר אימונוגלובולינים מדוכאת על ידי מדכאי T מאושרת.

תוצאות המורפומטריה של אלמנטים תאיים של זקיקי היפרפלזיה לימפואידית שפירה באמצעות שיטת הריבועים המכוילים עם עיבוד מתמטי לאחר מכן אפשרו לנו לזהות את מחזוריות השינויים במרכזי הנבט ובאזורי המעטפת, כולל 6 שלבים עיקריים של התפתחות. השלבים הבאים נבדלים באזורי הנבט:

• שלב א' - דומיננטיות של צנטרובלסטים. בשלב א', הצנטרובלסטים מהווים 80% מכלל היסודות התאיים של המרכז, צנטרוציטים - 3.03%, מקרופאגים - 5.00%.
• שלב II - ירידה בתכולת הצנטרובלסטים ועלייה במספר הצנטרוציטים. בשלב II, מספר הצנטרובלסטים יורד ל-59.96%, צנטרוציטים עולה ל-22.00%, לימפוציטים קטנים - ל-7.09%.
• שלב III - תכולה שווה של צנטרוציטים וצנטרובלסטים. בשלב III, מספר הצנטרובלסטים הוא 39.99%, צנטרוציטים - 40.0%, לימפוציטים קטנים - 9.93%, מקרופאגים - 3.53%.
• שלב IV - ירידה בתכולת הצנטרובלסטים והצנטרוציטים ועלייה במספר הלימפוציטים הקטנים. בשלב IV, תכולת הצנטרובלסטים יורדת ל-25.15%, צנטרוציטים הם 30.04%, לימפוציטים קטנים גדלים ל-33.76% ומקרופאגים הם 2.98%.
• שלב V הוא טרנספורמציה הדרגתית של מרכז הנבט. בשלב V של התפתחות מרכז הנבט, צנטרובלסטים נמצאים בכמויות קטנות, המהוות 3.03%; מספר הצנטרוציטים יורד ל-10.08%, לימפוציטים קטנים שולטים, שרמתם עולה ל-75.56%. אלמנטים תאיים אחרים אובדים במסה של לימפוציטים קטנים.
• שלב VI - טרנספורמציה רגרסיבית של מרכז הנבט. בשלב VI, מרכז הנבט מתבטא מעט. תאי סטרומה שולטים, ומהווים 93.01% מכלל האלמנטים התאיים של מרכז הנבט. לימפוציטים קטנים הם מעטים במספרם.

תכולת האימונובלסטים בכל השלבים משתנה בין 1.0% ל-0. תבנית "שמיים זרועי כוכבים" מפותחת היטב נצפתה בשלבים I, II, III, IV ו-V.

באזור המעטפת, יחס היסודות התאיים יציב יותר: לימפוציטים קטנים שולטים. עם זאת, נצפים גם שינויים מחזוריים באזור זה: ירידה הדרגתית בתכולת הצנטרובלסטים והלימפוציטים הקטנים, הבולטת ביותר בשלב VI, ועלייה בתכולת תאי הסטרומה.

בהיפרפלזיה שפירה של זקיקי לימפואידים באופן כללי, בכשל חיסוני משתנה, בניגוד למחזור של מרכזי הנבט, בדרך כלל אין חלוקה אזורית של צנטרובלסטים וצנטרוציטים במרכז הנבט, "שמיים זרועי כוכבים" אינם שלב עצמאי, שלב של טרנספורמציה פרוגרסיבית ורגרסיבית של מרכז הנבט אופייני, אשר נצפה בלימפדניטיס לא ספציפית בבני אדם.

שלב VI של היפרפלזיה לימפואידית נודולרית שפירה מתפתח לרוב בחולים עם צורות חמורות של כשל חיסוני משתנה משותף, מה שמהווה סימן שלילי מבחינה פרוגנוסטית.

בכשל חיסוני משתנה נפוץ עם היפרפלזיה לימפואידית נודולרית שפירה, מערכת החיסון המפרישה מושפעת.

קיים קשר מסוים בין מספר, שכיחות, שלבי התפתחות זקיקי הלימפה של היפרפלזיה לימפואידית שפירה לבין חומרת התמונה הקלינית של המחלה.

במקרה של חוסר חיסוני משתנה באופן כללי, המלווה בהתפתחות של היפרפלזיה לימפואידית שפירה נודלרית או בלעדיה, יש לקבל טיפול חלופי לכל החיים עם y-גלובולין, במקרה של תסמונת ספיגה לא נכונה ללא ניוון רירי - דיאטה מס' 4-4B. שלשול כרוני מטופל על ידי תיקון הפרעות מטבוליות. נקבעים קורסים חוזרים של טיפול אנטיבקטריאלי, במידת הצורך - קורסי טיפול בג'יארדיאסיס.

האופי המחזורי של התפתחות היפרפלזיה לימפואידית נודולרית שפירה מכתיב את הצורך באבחון מוקדם של חוסר חיסוני משתנה נפוץ עם בדיקה אנדוסקופית חובה של המעי הדק וניתוח מורפופונקציונלי לאחר מכן.

היפרפלזיה לימפואידית נודולרית שפירה, שהיא בת לוויה שכיחה של חוסר חיסוני משתנה נפוץ, יכולה להתפתח גם בפתולוגיה של המעי הדק עם תכולה מוגברת של אימונוגלובולינים בסרום הדם, אך יש לה מספר מאפיינים קליניים ומורפולוגיים.

יש לבדוק באופן יסודי ומקיף יותר חולים הסובלים מאי נוחות בבטן, שלשולים וחוסר איזון במערכת החיסון, המלווים בהתפתחות היפרפלזיה לימפואידית נודולרית שפירה של המעי הדק.