היפרפאראתירואידיזם ראשוני

היפרפאראתירואידיזם ראשוני יכול להופיע בכל גיל, אך ילדים לעיתים רחוקות חולים. צורות תורשתיות של המחלה מופיעות בדרך כלל בילדות, בגיל ההתבגרות ובבגרות הצעירה.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה

תפיסת שכיחות המחלה השתנתה באופן דרמטי בתחילת שנות ה-70, כאשר מכשירי אנליזה ביוכימיים אוטומטיים של דם הוכנסו לפרקטיקה הרפואית הכללית בארצות הברית ולאחר מכן במערב אירופה, ורמת הסידן הכוללת בדם נכללה במרכיבי החובה של בדיקות מעבדה רגילות של כל המטופלים החוץ והמטופלים המאושפזים על ידי מערכת הבריאות של מדינות אלה. גישה מעבדתית ואבחונית חדשנית זו הובילה לגילוי בלתי צפוי של מספר עצום של חולים לכאורה "אסימפטומטיים" עם היפרפאראתירואידיזם ראשוני, שקשה היה לאבחן אותם בדרך הקלינית הרגילה. שיעור ההיארעות גדל פי 5 במשך מספר שנים, ותפיסת המחלה, המלווה באופן מסורתי בשינויים הרסניים חמורים בעצמות, אבנים בכליות, סיבוכים נפשיים ומערכת העיכול, השתנתה באופן דרמטי. התברר כי למחלה תקופה ארוכה של מהלך סמוי של תסמינים נמוכים, ומבנה הפתולוגיה נשלט על ידי צורות תת-קליניות שנמחקו.

מדי שנה במדינות מפותחות בעולם, מזוהים עשרות אלפי (בארה"ב - 100,000) חולים חדשים עם היפרפאראתירואידיזם, שרובם עוברים טיפול כירורגי.

שיעור שכיחות כה גבוה הוסבר על ידי השפעת "לכידה" של מקרים שהצטברו בעבר עם תסמינים נמוכים של המחלה באוכלוסייה. עד שנות ה-90, שיעורי ההיארעות החלו לרדת, אך במדינות בהן הונהגה מערכת סקר סידן בדם מאוחר יותר, המצב של שיעור שכיחות עולה באופן מגפה חזר על עצמו (לדוגמה, בבייג'ינג, סין). שיעור ההיארעות הנוכחי, שנאמד על ידי מחקר אפידמיולוגי רחב היקף ברוצ'סטר (מינסוטה, ארה"ב), מראה ירידה בשכיחות מ-75 ל-21 מקרים לכל 100,000 תושבים, המוסברת על ידי "התכה" של מקרים שהצטברו בעבר של המחלה.

עם זאת, מחקר מפורט שנערך לאחרונה על שכיחות היפר-פאראתירואידיזם ראשוני בקרב נשים בגילאי 55-75 באירופה מצא שיעור שכיחות עדיין גבוה של 21 מקרים לכל 1000, המתורגם ל-3 מקרים לכל 1000 באוכלוסייה הכללית.

לא פחות מעניינים הם הנתונים ממחקרי נתיחות שלאחר המוות של בלוטות יותרת התריס באנשים שמתו מסיבות שונות. תדירות השינויים המורפולוגיים התואמים לצורות שונות של היפר-פאראתירואידיזם היא 5-10% מכלל נתיחות הגופה.

נדונים מספר גורמים שעשויים להשפיע על שינוי בשכיחות ההיפר-פאראתירואידיזם הראשוני. ביניהם שכיחות גבוהה באופן בלתי צפוי של מחסור בוויטמין D בקרב אנשים, במיוחד קשישים (אפילו במדינות דרום אירופה), אשר מקל על היפרקלצמיה (מגדיל את מספר המקרים הנורמוקלצמיים של היפר-פאראתירואידיזם ראשוני) אך מוביל לביטויים קליניים חמורים יותר של המחלה.

סיבות נוספות כוללות את ההשפעה האפשרית של קרינה מייננת, אשר עלולה לגרום לעלייה חדה בתחלואה לאחר תקופה רדומה של 30-40 שנה (למשל, עקב תאונות מעשה ידי אדם, כולל השלכות אסון צ'רנוביל, ניסויי נשק גרעיני וקרינה טיפולית בילדות).

גורמים חברתיים כוללים מערכת לא מפותחת של בדיקות מעבדה להיפרקלצמיה במדינות עם כלכלות לא יעילות ומערכות בריאות נחשלות, כמו גם הפחתה בעלויות שירותי הבריאות במדינות מפותחות. לפיכך, במערב אירופה, ישנה התרחקות הדרגתית מבדיקות ביוכימיות כוללות של סידן בדם, והיא נבדקת כאשר יש חשד להפרעות מטבוליות. מצד שני, תשומת לב גוברת מוקדשת לבדיקות בדיקות לאוסטאופורוזיס בקרב קשישים, מה שמוביל בהכרח לזיהוי מספר רב של חולים חדשים בקבוצת סיכון משותפת זו.

אישור מעניין לכך ששיעור ההיארעות האמיתי משתנה מעט לאורך זמן הוא עבודתם האחרונה של מדענים דרום קוריאנים שזיהו אדנומה של בלוטת יותרת התריס כממצא אקראי (parathyroid incidentaloma) ב-0.4% מתוך 6469 חולים שנבדקו באמצעות סונוגרפיה וביופסיה מחט עקב נוכחות גושים בבלוטת התריס.

לפיכך, אוקראינה, שבה שיעור הגילוי של היפרפאראתירואידיזם ראשוני עדיין לא עולה על 150-200 מקרים בשנה לכל 46 מיליון תושבים, ניצבת בפני הצורך לשנות באופן קיצוני את הגישה לבעיה, להכניס סינון בקנה מידה גדול של מקרי היפרקלצמיה ולהעלות את רמת הידע של רופאים בכל ענפי הרפואה בנוגע להיפרפאראתירואידיזם ראשוני.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

גורם ל היפרפאראתירואידיזם ראשוני

מקור הסינתזה וההפרשה המוגברים של הורמון פרתירואיד בהיפרפרתירואידיזם ראשוני הוא בלוטת פרתירואיד אחת או יותר שעברו שינוי פתולוגי. ב-80% מהמקרים, פתולוגיה כזו היא גידול שפיר יחיד המופיע מדי פעם - אדנומה של בלוטת פרתירואיד. היפרפלזיה של בלוטת פרתירואיד, שבדרך כלל משפיעה על כל הבלוטות (אך לא תמיד בו זמנית), מתרחשת ב-15-20% מהמקרים. ב-3-10% מהמקרים (על פי נתונים מסדרות קליניות שונות), הגורם להיפרפרתירואידיזם ראשוני יכול להיות אדנומות מרובות (ב-99% - כפולות), אשר יחד עם היפרפלזיה של בלוטת פרתירואיד, יוצרות קבוצה של מה שנקרא הצורה הרב-בלוטית של המחלה. מחברים רבים מטילים כיום ספק בשכיחות כה גבוהה או אפילו בסבירות עצמה להופעתן של אדנומות מרובות של בלוטת פרתירואיד, וטוענים כי כמעט בלתי אפשרי להבחין באופן מהימן בין אדנומה להיפרפלזיה.

אפילו השימוש בסמנים גנטיים, עקרון המונוקלונליות של אדנומות, ומכלול של קריטריונים מקרוסקופיים והיסטולוגיים דיפרנציאליים אינם מאפשרים הבחנה בין אדנומה להיפרפלזיה אם קטע של בלוטת יותרת התריס תקינה ולא משתנה אינו נוכח בו זמנית בתכשיר. ברוב המקרים, נגעים רב-בלוטתיים בבלוטת יותרת התריס הם פתולוגיה משפחתית תורשתית המתאימה לאחת התסמונות הגנטיות הידועות או שאין לה בסיס תסמוני ברור.

במקרים נדירים (<1% או 2-5% במקרים שאובחנו קלינית, כפי שקורה בעיקר במדינות בהן בדיקות סקר להיפרקלצמיה אינן זמינות), היפרפאראתירואידיזם נגרמת מסרטן יותרת התריס.

הסיווג הפתומורפולוגי של גידולים ותצורות דמויות גידול של בלוטות יותרת התריס מבוסס על הסיווג ההיסטולוגי הבינלאומי של גידולים אנדוקריניים המומלץ על ידי ארגון הבריאות העולמי ומזהה את הווריאנטים הפתולוגיים הבאים של בלוטות אלה:

1. אדנומה:
   • אדנומה של תא ראשי (אדנומה של תא ראשי);
   • אונקוציטומה;
   • אדנומה עם תאים ריקניים;
   • ליפואדנומה.
2. אדנומה אטיפית.
3. קרצינומה (סרטן) של בלוטת יותרת התריס.
4. נגעים דמויי גידול:
   • היפרפלזיה של תאי ראש ראשוניים;
   • היפרפלזיה ראשונית של תאים ריקניים;
   • היפרפלזיה הקשורה להיפרפאראתירואידיזם שלישוני.
5. ציסטות.
6. פאראתירואידיזם.
7. גידולים משניים.
8. גידולים שלא ניתנים לסיווג.

וריאנטים אופייניים של התמונה הפתומורפולוגית של נגעים בבלוטות יותרת התריס בהיפר-פאראתירואידיזם ראשוני מוצגים באיורים 6.1-6.6 עם תיאור קצר של המבנה ההיסטולוגי.

סיבה נדירה להיפר-פאראתירואידיזם ראשוני היא ציסטה של בלוטת יותרת התריס. ככלל, קלינית ומעבדתית, פתולוגיה כזו מתאימה להיפר-פאראתירואידיזם אסימפטומטי או קל; סונוגרפיה מגלה תצורה אנכואית הסמוכה לבלוטת התריס. בעת ביצוע ביופסיה של ניקור לאבחון דיפרנציאלי, יש להתריע בפני הרופא על ידי נוזל שאיבה שקוף לחלוטין (מים צלולים), דבר שאינו קורה במהלך ניקור של בלוטות התריס, שבהן לנוזל הציסטי יש אופי חום-צהבהב, דמי או קולואידי. ניתוח של הנוזל לאיתור תכולת הורמון יותרת התריס יכול לסייע באבחון; במקרה של ציסטות של בלוטת יותרת התריס, הוא יהיה גבוה בחדות אפילו בהשוואה לדם של המטופל.

הפרשת יתר של הורמון פרתירואיד על ידי בלוטות פרתירואיד, הפרשתו אינה מספקת לרמת הסידן החוץ-תאי, אשר עומדת בבסיס היפרפרתירואידיזם ראשוני, נגרמת או על ידי הפרה (ירידה) ברגישות של תאי פרתירואיד לרמה התקינה של סידן בדם, או על ידי עלייה מוחלטת במסה ובמספר התאים המפרישים. המנגנון השני אופייני יותר להיפרפלזיה של בלוטות פרתירואיד, הראשון הוא אוניברסלי הרבה יותר ומסביר את ייצור היתר של הורמון פרתירואיד הן על ידי אדנומות והן במקרים מסוימים של היפרפלזיה של הבלוטה. תגלית זו נעשתה לפני קצת יותר מעשר שנים, כאשר קיפור ועמיתיו הראו בשנת 1996 שחלבון G ספציפי של קרום תאי פרתירואיד, הקשור לקולטן הרגיש לסידן, מתבטא פי 2 פחות בתאי אדנומה בהשוואה לבלוטת פרתירואיד תקינה. זה בתורו מוביל לריכוז גבוה בהרבה של Ca++ חוץ-תאי, הכרחי לעיכוב ייצור הורמון פרתירואיד. הגורמים לאנומליה זו הם בעיקר גנטיים.

עם זאת, למרות ההצלחות הברורות של הגנטיקה הרפואית, האטיולוגיה של רוב מקרי ההיפר-פאראתירואידיזם הראשוני נותרה לא ידועה. התגלו מספר קבוצות של הפרעות גנטיות המובילות להיפר-פאראתירואידיזם ראשוני או קשורות קשר הדוק להתפתחותו.

הבסיסים הגנטיים הנחקרים ביותר הם אלה של וריאנטים סינדרומיים תורשתיים של היפרפאראתירואידיזם ראשוני: תסמונות ניאופלזיה אנדוקרינית מרובות - MEN 1 או MEN 2a, תסמונת היפרפאראתירואידיזם-גידול בלסת (HPT-JT).

להיפרפאראתירואידיזם משפחתי מבודד (FIHPT) ולצורה מיוחדת של היפרפאראתירואידיזם משפחתי מבודד, היפרפאראתירואידיזם קל אוטוזומלי דומיננטי או היפרקלצמיה משפחתית עם היפרקלציאוריה (ADMH), יש בסיס גנטי.

היפרקלצמיה היפוקלציורית משפחתית (FHH) והיפרפאראתירואידיזם חמור בילודים (NSHPT) הן גם תסמונות תורשתיות הקשורות למוטציה בגן המקודד את קולטן חישת הסידן (CASR) בכרומוזום 3. חולים הומוזיגוטים מפתחים היפרפאראתירואידיזם חמור בילודים, המוביל למוות מהיפרקלצמיה בשבועות הראשונים לחייהם, אלא אם כן מבוצעת כריתה מלאה של בלוטת התריס בדחוף. חולים הטרוזיגוטים מפתחים היפרקלצמיה היפוקלציורית שפירה משפחתית, שיש להבדילה מהיפרפאראתירואידיזם ראשוני. בדרך כלל היא אינה מסכנת חיים ויש לה השפעה מועטה על רווחתם של החולים. ניתוח אינו מומלץ עבור וריאנט זה של מחלה תורשתית.

תסמונת MEN 1, הידועה גם בשם תסמונת ורמר, היא נגע גידולי תורשתי בתיווך גנטי של מספר איברים אנדוקריניים (בעיקר בלוטות יותרת התריס, בלוטת יותרת המוח, תאי לבלב אנדוקריניים), שגורמו למוטציה משביתה של הגן MEN 1. גן זה ממוקם בכרומוזום llql3, מכיל 10 אקסונים ומקודד לחלבון המנין, שהוא מדכא גידולים ממקור נוירו-אקטודרמלי. יחד עם זאת, הוכח תפקיד מרכזי של מוטציה דומה בתאים סומטיים בהופעת מקרים ספורדיים (לא תורשתיים) של ניאופלזיה אנדוקרינית (21% מאדנומות של בלוטת יותרת התריס, 33% גסטרינומות, 17% אינסולינומות, 36% קרצינואידים של הסימפונות), דבר שעשוי להצביע על אוניברסליות גבוהה למדי של מנגנון גנטי זה.

תסמונת MEN 2a, המכונה גם תסמונת סיפל, כוללת את בלוטת התריס (קרצינומה של תאי C מדולריים), את לשד האדרנל (פאוכרומוציטומה) ואת בלוטות יותרת התריס (בעיקר היפרפלזיה או אדנומה של בלוטה אחת או שתיים). התסמונת נגרמת על ידי מוטציה פעילה בקו הנבט של הפרוטו-אונקוגן Ret בכרומוזום 10.

מוטציה בגן HRPT2 בקו הנבט, הממוקמת בזרוע lq של הכרומוזום, אחראית לתסמונת HPT-JT, בעוד שהיפר-פאראתירואידיזם משפחתי מבודד (FIHPT) היא מחלה הטרוגנית גנטית.

עבור מספר אדנומות של בלוטת יותרת התריס, הסיבה להתפתחותן היא סינתזה מוגזמת של מווסת חלוקת התאים - ציקלין D1. הפתולוגיה מבוססת על היפוך כרומוזומלי שבטי, שבו האזור המווסת 6' של גן הורמון יותרת התריס (בדרך כלל הוא ממוקם במיקום הכרומוזומלי lip 15) מועבר למקום של אזור קידוד האונקוגן של אדנומת יותרת התריס 1 (PRADl/cyclin D1), הממוקם במיקום llql3. סידור מחדש כזה גורם לביטוי יתר של הגן וציקלין D1, האחראי לשיבוש מחזור התא ולהתפתחות אדנומות יותרת התריס, כמו גם גידולים אחרים. ביטוי מוגזם של האונקוגן PRAD1 מזוהה ב-18-39% מאדנומות יותרת התריס.

עבור יותר מרבע מכלל אדנומות הפרה-תירואיד, הסיבה האופיינית נחשבת לאובדן של כמה גנים מדכאי גידולים הקשורים לאובדן הטרוזיגוטיות בזרועות הכרומוזום lp, 6q, lip, llq ו-15q, אך מעורבות של הגן מדכא הגידול הידוע p53 נצפתה רק במספר מצומצם של קרצינומות פרה-תירואיד.

עבור סרטן בלוטת יותרת התריס, מאפיין גנטי אופייני, אך לא מוחלט, הוא מחיקה או ביטול פעילות של גן הרטינובלסטומה (גן RB), המוכר כיום כקריטריון אבחון דיפרנציאלי ופרוגנוסטי חשוב. כמו כן, קיים סיכון גבוה לפתח קרצינומה של בלוטת יותרת התריס - 15% - בתסמונת "היפר-פאראתירואידיזם-גידול בלסת תחתונה" (HPT-JT).

ההשערה שהגורם העיקרי לאדנומות של בלוטת יותרת התריס הוא מוטציה בגן קולטן הסידן (גן CASR) נותרה שנויה במחלוקת, שכן היא מאושרת על ידי פחות מ-10% מהגידולים. במקביל, מוטציות המשפיעות בעיקר על הזנב, החלק הציטופלזמי של חלבון קולטן זה, אחראיות לתסמונות ADMH, FHH ו-NSHPT, שהאחרונה שבהן היא החמורה ביותר והופכת לקטלנית עבור יילודים.

נראה כי פולימורפיזם או מוטציות של גן קולטן ויטמין D (גן VDR) הם בעלי חשיבות משמעותית באטיולוגיה של היפר-פאראתירואידיזם ראשוני. אנומליות בריכוזי קולטן ויטמין D נמצאו באדנומות בהשוואה לרקמת פרתירואיד תקינה. ב-60% מהנשים לאחר גיל המעבר עם היפר-פאראתירואידיזם ראשוני, ביטוי הגנים נחלש בהשוואה לקבוצת הביקורת.

אף אחד מהסמנים הגנטיים של היפר-פאראתירואידיזם אינו יכול לסייע בהבחנה בין אדנומה להיפרפלזיה של בלוטת יותרת התריס, שכן שינויים גנטיים דומים נמצאים הן בוריאנט הראשון והן בוריאנט השני של המחלה.

יתר על כן, לא נמצא קשר ברור בין מסת אדנומה וחומרת היפר-פאראתירואידיזם.

לקרינה מייננת תפקיד מסוים באטיולוגיה של היפר-פאראתירואידיזם ראשוני. הדבר צוין לראשונה במחקר על סרטן בלוטת התריס הנגרם מקרינה אצל אנשים שקיבלו הקרנות טיפוליות בילדות. התקופה הסמויה ארוכה יותר מזו של סרטן בלוטת התריס והיא 20-45 שנים. לפחות 15-20% מהחולים עם היפר-פאראתירואידיזם ראשוני הם בעלי היסטוריה של הקרנות קודמות. ניתוח של מספר רב של חולים כאלה (2555 איש) עם תקופת מעקב ארוכת טווח (36 שנים) אפשר ליצור קשר תלוי מינון עם הקרנות, עם עלייה משמעותית בסיכון היחסי למחלה (החל מ-0.11 cGy) וללא השפעה של מין או גיל בזמן המחלה.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

תסמינים היפרפאראתירואידיזם ראשוני

במהלך העשור הראשון של מחקר מודע של מקרים קליניים של היפרפאראתירואידיזם ראשוני, נצפתה כמעט בכל החולים דלקת אוסטאיטיס פיברוציסטית, שנחשבה לביטוי הספציפי העיקרי, ואולי היחיד, של המחלה. כפי שכבר צוין במאמר ההיסטורי על היפרפאראתירואידיזם ראשוני, בתחילת המאה ה-20, חוקרים האמינו כי הרס העצם הוא ראשוני ורק אז הוביל להיפרפלזיה מפצה משנית של בלוטות יותרת התריס. רק בשנת 1934, ציין פ. אולברייט כי 80% מהחולים עם דלקת אוסטאיטיס פיברוציסטית סובלים מנזק כלייתי בצורת אורוליתיאזיס או נפרוקלצינוזיס. בעזרתו של מדען סמכותי זה, ב-20-30 השנים הבאות, אורוליתיאזיס הפכה לסימפטום המגדיר של היפרפאראתירואידיזם ראשוני. מאוחר יותר, בשנת 1946, אותרה הקשר בין היפרפאראתירואידיזם ראשוני וכיבים פפטיים של הקיבה והתריסריון. כמו כן, נקבע שילוב תכוף של המחלה עם גאוט (עקב עלייה בריכוז חומצת השתן בדם) ופסאודוגאוט (עקב הצטברות גבישי סידן פוספט).

בשנת 1957, בסיכום התסמינים הקליניים הידועים של היפרפאראתירואידיזם ראשוני, היה ו.ס. גואר הראשון שהציע תיאור תמציתי של ביטויי המחלה בצורת השלישייה "אבנים, עצמות וגניחות בטן", שמאוחר יותר הושלם במרכיב נוסף - הפרעות נפשיות, שבמקור קיבלו צליל מחורז: "אבנים, עצמות, גניחות בטן וגניחות נפשיות".

תסמינים של היפר-פאראתירואידיזם ראשוני כיום כמעט ולא משתלבים בתכנית כזו. צורות קליניות מטושטשות הופכות לשולטות, אם כי אורוליתיאזיס ממשיכה להופיע בכ-30-50% מהחולים. מחלת אבני מרה מופיעה לעתים קרובות כמחלה נלווית (כ-5-10% מהמקרים). לפיכך, על פי מחברים אמריקאים, בשנת 1981, מתוך 197 חולים שנבדקו עם היפר-פאראתירואידיזם ראשוני, אורוליתיאזיס נכח ב-51% מהמקרים וסימנים רדיולוגיים של נזק לעצם ב-24%. בסוף שנות ה-90 של המאה הקודמת, רק 20% סבלו מנפרוליתיאסיס, מעורבות עצם הפכה נדירה מאוד.

אפילו במדינות בהן רמת הסקר להיפרקלצמיה והיפרפאראתירואידיזם ראשוני נמוכה (כולל אוקראינה), חולים מפגינים לעתים רחוקות יותר תסמינים בולטים עם נזק חמור לעצם השלד, אורוליתיאזיס, תופעות במערכת העיכול, הפרעות עצביות-שריריות ונפשיות.

עלייה חדה בתדירות גילוי המחלה עם תחילת השימוש הנרחב בבדיקות דם ביוכימיות במדינות מפותחות במנתחים אוטומטיים הובילה ל"שטיפה" של מקרים קליניים של היפר-פאראתירואידיזם ראשוני, אשר בתורו שינתה את מבנה המרפאה של חולים חדשים לכיוון דומיננטיות עצומה של צורות אסימפטומטיות או בעלות תסמינים נמוכים (מ-10-20% לפני הכנסת בדיקות סקר להיפרקלצמיה ל-80-95% מחולים כאלה בשני העשורים האחרונים). בהקשר זה, העניין בתיאור התמונה הקלינית של המחלה בספרות המודרנית נחלש משמעותית. מונוגרפיות בקנה מידה גדול המוקדשות להיפר-פאראתירואידיזם ראשוני נוגעות רק בקצרה בנושא התסמינים הקליניים. הדגש בהן הוא על הצורך לא בבדיקה סלקטיבית (אם קיים חשד למחלה), אלא בבדיקה מתמשכת של האוכלוסייה על ידי קביעה תקופתית של רמת הסידן בדם.

יחד עם זאת, ניתן להניח שבתנאים של מימון מוגבל של פרויקטים רפואיים במדינות מתפתחות, גישות קליניות לאבחון היפרפאראתירואידיזם ראשוני יהיו רלוונטיות לאורך זמן. לכן, ידע על ביטויים אפשריים של המחלה יביא תועלת ללא ספק הן מנקודת מבט של אבחון ואבחון דיפרנציאלי, והן מנקודת מבט של ניבוי התפתחות של מצבים פתולוגיים מסוימים הקשורים להיפרפאראתירואידיזם ראשוני.

רק שינויים במערכת השלד קשורים ישירות לפעולה הפתולוגית של עודף הורמון פרתירואיד - אוסטאופורוזיס מערכתית וספיגה תת-פריאוסטאלית של עצמות ארוכות, המלווים בירידה בחוזק השלד, נטייה מוגברת לשברים וכאבי עצמות. פעולת הורמון פרתירואיד על צינוריות הכליה יכולה להוביל לירידה בתפקוד הכליות גם בהיעדר אורוליתיאזיס. נדונה גם האפשרות של פעולה ישירה של הורמון פרתירואיד על שריר הלב, הגורמת ליתר לחץ דם, היפרטרופיה של חדר שמאל ואי ספיקת לב. שתי התסמונות האחרונות (כליות ולב) נחקרות כיום מקרוב בהקשר של הפיכות שינויים אלה לאחר ריפוי היפרפרתירואידיזם, אך טרם נערכו מחקרים אקראיים מבוקרים.

התסמינים הנותרים הם בעיקר ממקור עקיף (באמצעות היפרקלצמיה). אלה כוללים תהליכי היווצרות משקעי סידן (הסתיידות של איברים פרנכימטיים, כלי דם, קרנית, רקמות רכות) ואבנים בכליות, צינורות מרה ולבלב, השפעת ריכוזים מוגברים של סידן חוץ-תאי על הולכה עצבית-שרירית, התכווצות שרירים, הפרשת בלוטות עיכול ותהליכים פיזיולוגיים רבים אחרים (ראה סעיפים "פיזיולוגיה של מטבוליזם סידן", "אטיולוגיה ופתוגנזה של היפרפאראתירואידיזם ראשוני").

תסמינים ותלונות שעלולים להופיע אצל חולים עם היפרפאראתירואידיזם ראשוני

שתן

• פוליאוריה, כאבי גב תחתון, כאבי בטן כלייתיים, המטוריה

שלד-שרירים

• כאבים בעצמות, במיוחד בעצמות הצינוריות הארוכות, כאבים במפרקים, נפיחותם, נטייה לשברים, שברים פתולוגיים של העצמות (רדיוס, צוואר הירך, עצם הבריח, עצם הזרוע וכו').

מערכת העיכול

• אנורקסיה, בחילות (במקרים חמורים - הקאות), בעיות עיכול, עצירות, כאבי בטן

פסיכונוירולוגי

• דיכאון, חולשה, עייפות, אדישות, נמנום, בלבול בדרגות חומרה שונות, פסיכוזה

לב וכלי דם

• יתר לחץ דם עורקי, ברדיקרדיה, הפרעות קצב

ייתכן שחולים רבים אינם מציגים תלונות ספציפיות כעת, גם כאשר נשאלים. חלק מהחולים מעריכים את מצבם רק באופן רטרוספקטיבי, לאחר טיפול כירורגי מוצלח בהיפר-פאראתירואידיזם ראשוני, ומציינים כי רכשו "איכות חיים חדשה וטובה יותר" המורכבת ממרכיבים רבים: פעילות חיונית רבה יותר, ביצועים גופניים גבוהים יותר, גישה חיובית לחיים, זיכרון משופר, היעלמות נוקשות מפרקים וחולשת שרירים וכו'. מעידים על כך עבודות המבוססות על עקרונות הרפואה מבוססת הראיות, אשר השתמשו בכלים עדינים להערכת המצב הפסיכולוגי והרגשי של החולים (השאלון הפופולרי ביותר לרווחה פסיכו-סוציאלית - SF-36 וסולם מפורט להערכת תסמינים פסיכוסומטיים - SCL-90R).

הם הדגימו באופן משכנע שלאחר טיפול כירורגי בהיפרפאראתירואידיזם ראשוני, מתרחשים שינויים חיוביים משמעותיים באיכות החיים, ירידה בכאב, עלייה בחיוניות ושינויים חיוביים אחרים לאורך תקופה מסוימת (מ-6 חודשים עד שנתיים), אותם המטופל יכול לתאר לעיתים רחוקות בעצמו. בקבוצות הביקורת של המטופלים שהיו תחת השגחה, שינויים כאלה לא התרחשו.

מחקרים שבחנו את הדינמיקה של מצבם של חולים שלא טופלו מציינים התקדמות הדרגתית של תלונות או הופעתן במשך 10 שנות תצפית. מחקר אחד תיעד אינדיקציות ברורות לטיפול כירורגי ב-26% מהחולים ומוות מסיבות שונות ב-24%. מחקר פרוספקטיבי ארוך טווח נוסף של מהלך צורות קלות של היפר-פאראתירואידיזם מצא התקדמות המחלה ב-24%, הופעת אבנים חדשות בדרכי השתן, משברים היפרקלצמיים וצורך בכריתת בלוטת התריס דחופה. מספר רב של מחקרים מדגים התקדמות יציבה של ירידה בצפיפות המינרלים בעצם עם העלייה במשך המחלה, ללא קשר למצב ההתחלתי, מין וגיל.

הצטברות נתונים כאלה הובילה להבנה של הצורך לפתח קונצנזוס לגבי האינדיקציות לטיפול כירורגי בצורות קליניות אסימפטומטיות של היפרפאראתירואידיזם ראשוני. קונצנזוסים כאלה בחסות המכונים הלאומיים לבריאות בארה"ב (NIH) אומצו ותוקנו שלוש פעמים מאז 1991 (העדכון האחרון היה בשנת 2009). מהותן של המלצות אלה מסתכמת בניסיונות לאובייקטיבי את האינדיקציות לניתוח בצורות סמויות של המחלה, בהתבסס על קריטריונים כגון חומרת ההיפרקלצמיה, חומרת האוסטאופורוזיס, תפקוד כלייתי לקוי, נוכחות אורוליתיאזיס, גיל החולים (פחות מ-50 שנה או יותר) ומחויבותם לפיקוח רפואי קפדני. דבר זה יידון בסעיף העוסק בטיפול כירורגי בהיפרפאראתירואידיזם ראשוני. בנוסף, מחקר מעמיק של המצב הפסיכונאורולוגי של החולים מראה את נוכחותם של תסמינים "קלים" כאלה כמעט בכל החולים, מה שהופך את המושג של גרסה אסימפטומטית של המחלה ללא תקף לחלוטין.

ביטויים כלייתיים של המחלה נותרים בין התסמינים הקליניים החוזרים ונשנים ביותר, אם כי חומרתם ותדירותם יורדות. לא מוסבר מדוע אבנים כליות אינן נוצרות אצל חלק מהחולים עם היסטוריה ארוכה של היפר-פאראתירואידיזם, כמו גם חוסר המתאם בין חומרת ההיפר-פאראתירואידיזם, חומרת ההיפרקלציאוריה ונוכחות אורוליתיאזיס. היווצרות אבנים בכליות מתאפשרת על ידי חמצת טובולרית, המתרחשת עקב הפרשה מוגברת של ביקרבונט תחת השפעת הורמון פרתירואיד. בנוסף לשינויים אנטומיים בכליות (היווצרות אבנים, נפרוקלצינוזיס, כליה מצומקת משנית עקב פיאלונפריטיס כרונית על רקע אורוליתיאזיס ממושכת), היפר-פאראתירואידיזם ראשוני מאופיין גם בשינויים תפקודיים המתפתחים ככל שהיפר-פאראתירואידיזם מתקדם, וכתוצאה מכך אי ספיקת כליות כרונית וקשור בעיקר לנזק לצינוריות הכליה הפרוקסימליות. ביטויים אופייניים להפרעות כליות תפקודיות הן חמצת טובולרית פרוקסימלית מסוג 2, אמינו וגלוקוזוריה ופוליאוריה.

פעולת הורמון הפראתירואיד על העצמות, שנחשבה בעבר לביטוי היחיד של היפרפראתירואידיזם ראשוני, יכולה להפגין השלכות הרסניות בחולים עם היפרפראתירואידיזם ראשוני חמור מאוד וארוך טווח, אם כי היא נדירה יותר ויותר בצורה של הצורה הקלאסית של אוסטאיטיס פיברוציסטית. לדברי מחברים זרים, אם בשנות ה-30 של המאה ה-19 שכיחות התסמונת הזו עלתה על 80%, אז בשנות ה-50 היא ירדה ל-50%, בשנות ה-70 ל-9%, ובעידן בדיקות הסידן - כמעט לאפס. כיום נדיר ביותר לראות תמונה רדיוגרפית מפורטת של נגעים בעצמות - ספיגה תת-פריאוסטאלית, היווצרות ציסטות, היפרטרופיה של פריאוסטאום, שברים פתולוגיים, דמינרליזציה מפושטת ("עצמות שקופות"), ספיגה לא אחידה וארגון מחדש של חומר העצם בעצמות הגולגולת, המתבטאת בתסמין רדיוגרפי של "מלח ופלפל").

פעולתו של הורמון הפרתירואיד היא כפולה, כפי שנקבע בשנות ה-90 של המאה הקודמת, ותלויה לא רק בכמות המוחלטת של ההורמון המופרש, אלא גם באופי ההפרשה - קבועה או פועמת. ההשפעה האוסטאו-רספורטיבית המקסימלית נצפית בעצמות בעלות מבנה קורטיקלי בולט (עצמות צינוריות ארוכות), בעוד שעצמות בעלות מבנה טרבקולרי (חוליות, ציצה iliac) יכולות לשמור על צפיפותן או אף להגדילה. להשפעה זו יש ערך אבחוני דיפרנציאלי מסוים כאשר צפיפות ספיגת רנטגן של חולות עם היפרפרתירואידיזם ראשוני מתעדת ירידה בצפיפות העצם באזור הרדיוס, פחות בעצם הירך ולעתים קרובות נעדרת בחוליות. במקרה טיפוסי של אוסטאופורוזיס היפואסטרוגנית לאחר גיל המעבר אצל נשים מעל גיל 50, נצפית ירידה בצפיפות בעיקר בחוליות.

יחד עם זאת, העובדה של עלייה בצפיפות המינרלים, בעיקר של עצמות ספוגיות (גופי חוליות וירך פרוקסימלית), ובמידה פחותה, של הרדיוס, לאחר טיפול כירורגי בחולים עם היפר-פאראתירואידיזם ראשוני, נותרה לא מוסברת במלואה. עובדה זו אושרה על ידי מחקרים עצמאיים משנים שונות שהעריכו את הדינמיקה ההשוואתית של צפיפות העצם בקבוצות של חולים עם היפר-פאראתירואידיזם בינוני שעברו ניתוח או שקיבלו טיפול שמרני (ביספוספונטים, חיקויי סידן) או שהיו תחת השגחה. ההערכה היא כי שחזור הפרשת הורמון הפראתירואיד מהסוג הרגיל (פועם) הוא גירוי חזק יותר לשיקום צפיפות העצם הספוגית מאשר ירידה מוחלטת בריכוז ההורמונים. הנזק לחומר הקומפקטי של העצמות הצינוריות נותר כמעט בלתי הפיך גם לאחר ביטול היפר-פאראתירואידיזם.

במהלך המעקב ואפילו טיפול עם חומרים מחקיקי סידן (סינאקלצט), לא ניתן היה להשיג עלייה משמעותית בצפיפות המינרלים בעצם. למרות שסינאקלצט הוביל לירידה ברמת הסידן בדם, כמעט ולא השפיעה על רמת הורמון הפרתירואיד.

לפיכך, היפרפאראתירואידיזם ראשוני ארוך טווח טומן בחובו השלכות קטסטרופליות על השלד, ללא קשר לסוג מבנה העצם. בנוסף לסיכון לשברים פתולוגיים של עצמות ארוכות, נצפות שיטוח של גופי החוליות, קיפוסקולוזיס וירידה חדה בגובה האדם.

תסמין רדיולוגי נדיר אך ספציפי מאוד הוא היווצרות גידולים "חומים" או "חומים" (בספרות זרה - גידולים חומים), לרוב בעצמות ספוגיות - לסתות, עצמות בריח. תצורות פסאודו-גידוליות אלו בעלות מבנה גרנולומטוטי מדמות תהליך ניאופלסטי של העצם, והופכות לגורם לשגיאות אבחון וטיפול טרגיות. לפיכך, עקב אבחנה שגויה של סרקומה של העצם, מבוצעות קטיעות, ניתוחי הטלת מום בלסתות, בעוד ששינויים דומים בהיפר-פאראתירואידיזם הם הפיכים ודורשים רק את חיסול הגורם להיפר-פאראתירואידיזם הראשוני.

חשוב לזכור את השילוב האפשרי של גידול לסת כזה והיפר-פאראתירואידיזם ראשוני במסגרת התסמונת התורשתית בעלת אותו שם (תסמונת JT-PHPT), שבה קיימת סבירות גבוהה לגידול ממאיר של בלוטת יותרת התריס (עד 20%), דבר המחייב תיקון של טקטיקות הטיפול.

מפרקים הם גם חוליה חלשה בגוף של חולים עם היפרפאראתירואידיזם ראשוני. העומס עליהם גובר עקב שינויים ארוזיביים באפיפיזות והפרעות בגיאומטריית העצם. גורם פתוגנטי נוסף לארתרופתיה הוא שקיעת מלחי סידן בקרומים הסינוביאליים, בסחוס ובפריארטיקולריות, מה שמוביל לטראומה כרונית ותסמונת כאב חמורה.

שינויים עצביים-שריריים בהיפר-פאראתירואידיזם ראשוני מתבטאים בחולשה ועייפות, בעיקר בשרירים הפרוקסימליים של הגפיים התחתונות. זוהי תסמונת הפיכה הנעלמת במהירות לאחר ניתוח, המאופיינת במקרים חמורים בתלונה אופיינית - קושי לקום מכיסא ללא סיוע.

הפרעות פסיכו-נוירולוגיות קשות לעיתים להערכה עקב מאפיינים אישיים או גיליים של המטופלים. באופן כללי, הן מתאימות לתסמינים של מצבים דיכאוניים, שינויים באישיות, פגיעה בזיכרון. לעיתים, במיוחד עם היפרקלצמיה משמעותית, ניתן להבחין במצבים פסיכוטיים ברורים או בלבול, עיכוב, נמנום עד תרדמת. תקשורת עם קרובי משפחה או אנשים הקרובים למטופל מסייעת בזיהוי שינויים באישיות. חלק מהמטופלים, עקב חוסר אבחון בזמן של היפר-פאראתירואידיזם, הופכים תלויים בתרופות נוגדות דיכאון, משככי כאבים, תרופות נוירולפטיות וחומרים פסיכוטרופיים אחרים.

תסמינים במערכת העיכול עשויים לכלול מאפיינים קליניים של כיב פפטי בקיבה או בתריסריון, דלקת קיבה חומצית יתר, כיס מרה, דלקת לבלב כרונית ולעיתים חריפה. הפרעות במערכת העיכול יכולות להיות הן ביטוי אמיתי של היפרפאראתירואידיזם והיפרקלצמיה, והן השלכות של היפרגסטרינמיה נלווית במסגרת תסמונת MEN-1 או תסמונת זולינגר-אליסון.

קשר הסיבה-תוצאה בין היפר-פאראתירואידיזם לבין דלקת הלבלב, אשר נצפה ב-10-25% מהחולים, אינו ברור לחלוטין. גורמים אפשריים כוללים חומציות יתר של מיץ קיבה ויצירת קמפה בצינורות. לא רק היפרקלצמיה, אלא גם נורמוקלצמיה בלבלב חריף צריכים להזהיר את הרופאים, שכן חומצות שומן חופשיות עקב ליפוליזה מוגזמת קושרות סידן, מה שמוביל לירידה בריכוזו בדם.

יתר לחץ דם עורקי שכיח הרבה יותר בחולים עם היפר-פאראתירואידיזם ראשוני מאשר באוכלוסייה הכללית, אם כי המנגנונים המדויקים של השפעת מחלה זו נותרו אינם מובנים היטב. גורמים אפשריים כוללים את הפעולה הישירה של הורמון הפראתירואיד על שריר הלב, היפרטרופיה של חדר שמאל, הסתיידות של מסתמי הלב, שריר הלב ואבי העורקים (אצל יותר ממחצית החולים). כריתת פראתירואיד כשלעצמה לא תמיד משפיעה באופן משמעותי על מהלך יתר לחץ הדם בהמשך, אם כי היפרטרופיה של חדר שמאל היא הפיכה ברוב החולים.

ברדיקרדיה, אי נוחות באזור הלב והפרעות בעבודתו נתקלים לעיתים קרובות בהיפרפאראתירואידיזם ראשוני ומתואמים עם חומרת ההיפרקלצמיה.

היפר-פאראתירואידיזם ראשוני, בנוסף לשינויים פתולוגיים המתפתחים בהדרגה באיברים ורקמות רבים, יכול גם לגרום למצבים דחופים מסכני חיים, שהעיקרי שבהם הוא משבר היפרקלצמי. חומרת הביטויים הקליניים מתואמת בדרך כלל היטב עם חומרת ההיפרקלצמיה, אך ישנם מקרים עם מהלך קל יחסית של המחלה עם קלצמיה מעל 4 מילימול/ליטר ומקרים עם תמונה קלינית בולטת של היפרקלצמיה חמורה עם רמת סידן של 3.2-3.5 מילימול/ליטר. זה תלוי בקצב העלייה בריכוז הסידן בדם ובנוכחות מחלות ביניים.

היפרקלצמיה חמורה (בדרך כלל מעל 3.5 mmol/l) מובילה לאנורקסיה, בחילות והקאות, מה שמחמיר עוד יותר את העלייה בריכוז הסידן. חולשה ועייפות הקשורות להשפעות המרכזיות והעצביות-שריריות של רמות סידן גבוהות באופן חריג מובילות לקיבוע של המטופל, מה שמגביר תהליכי אוסטאו-ספיגה. בהדרגה, הפרעות מוחיות פתולוגיות מחמירות, מתרחשת בלבול הכרה, ולאחר מכן תרדמת (רמת הסידן בדרך כלל עולה על 4.3-4.4 mmol/l). אם המטופל במצב זה לא מקבל סיוע, מתפתחות אי ספיקת כליות אוליגורית, הפרעות קצב לב ומוות.

באופן כללי, אפילו היפרפאראתירואידיזם ראשוני בינוני מגביר משמעותית את הסיכון למוות בטרם עת, בעיקר מסיבוכים קרדיווסקולריים ומחזור הדם, השלכות של שברים בעצמות, כיבים פפטיים, ועל פי נתונים מסוימים, מחלות אונקולוגיות שכיחות יותר. מחקרי אוכלוסייה שנערכו לאחרונה על ידי מדענים סקוטים על מערך נתונים עצום (יותר מ-3000 מקרים של המחלה) הראו עלייה כפולה בסיכון לפתח גידולים ממאירים ועלייה משולשת בסיכון למוות עבור חולים עם היפרפאראתירואידיזם ראשוני בהשוואה לקבוצות מקבילות של אנשים ללא היפרפאראתירואידיזם.

אופייני לכך שאצל חולים שנותחו בעידן טרום-הסקר (כלומר, בעיקר עם היסטוריה ארוכה ותמונה קלינית חיה), הסיכון למוות בטרם עת נשאר מוגבר במשך 15 שנים או יותר לאחר הניתוח. יחד עם זאת, חולים שאובחנו בשלבים מוקדמים של המחלה, עם היסטוריה קצרה, משווים בהדרגה את הסיכון למוות בטרם עת עם קבוצות ביקורת באוכלוסייה. מדענים דנים אישרו נתונים דומים, וקבעו סיכונים מוגברים למחלות ומוות ממחלות לב וכלי דם, מחלות עצמות וכיב פפטי בקיבה, וסיכונים אלה פחתו לאחר טיפול כירורגי, אם כי הם לא הגיעו לרמה של קבוצות הביקורת. ניתן היה אף לחשב את התלות המתמטית של הסיכון הצפוי למוות במין, גיל ומשקל של גידול בלוטת יותרת התריס.

לפיכך, היפרפאראתירואידיזם ראשוני הוא מחלה כרונית בעלת תמונה קלינית רב-גונית (כיום רחוקה מהתיאורים הקלאסיים של המחלה), המערבת איברים ומערכות רבים בתהליך הפתולוגי, מה שמוביל לגירעון משמעותי באיכות החיים, סיכון מוגבר למוות בטרם עת וסיכון לגידולים ממאירים. אבחון מוקדם וטיפול כירורגי בזמן יכולים להפחית או לבטל משמעותית את הסיכונים הנ"ל, ולשפר משמעותית את איכות חייהם של החולים.

אבחון היפרפאראתירואידיזם ראשוני

אבחון מעבדתי של היפרפאראתירואידיזם ראשוני הוא הבסיס לזיהוי בזמן של היפרפאראתירואידיזם ראשוני ולגילוי הרחב ביותר האפשרי של המחלה באוכלוסייה.

הקריטריונים המרכזיים לאבחון מעבדתי של היפרפאראתירואידיזם ראשוני הם שני אינדיקטורים: רמות גבוהות של הורמון פרהתירואיד ורמות גבוהות של סידן בפלזמת הדם. גילוי בו-זמני של שני סימני מעבדה אלה אצל מטופל כמעט ואינו משאיר ספק לגבי האבחנה של היפרפאראתירואידיזם ראשוני. לפיכך, בגרסאות הקלאסיות הבהירות של המחלה, האבחון המעבדתי שלה אינו יכול אלא להדהים בפשטותו. מדוע אם כן שגיאות באבחון כה נפוצות? מדוע מחלה שלא זוהתה ממשיכה להתפתח במשך עשרות שנים, ומשאירה עקבות הרסניים בגוף?..

לאחר מכן, ננסה לנתח מלכודות אפשריות באבחון מעבדתי של היפרפאראתירואידיזם ראשוני, את הגורמים לטעויות, דרכים לאימות האבחון, וכן מצבים פתולוגיים המסווים או מדמים את התמונה הביוכימית של המחלה.

נתחיל עם האינדיקטורים העיקריים: סידן והורמון פאראתירואיד בדם.

הם למדו לקבוע סידן בדם במרפאה לפני קצת יותר ממאה שנה - בשנת 1907. בדם, סידן נמצא בשלוש צורות עיקריות: החלק המיונן של היסוד - 50%, החלק הקשור לחלבונים - 40-45%, החלק המורכב מתרכובות פוספט וציטראט מורכבות - 5%. פרמטרי המעבדה הקליניים העיקריים לחקר יסוד זה בגוף הם ריכוז הסידן הכולל וריכוז הסידן המיונן (או החופשי) בדם.

הטווח הנורמלי של ערכי סידן כולל הוא 2.1-2.55 מילימול/ליטר; סידן מיונן - 1.05-1.30 מילימול/ליטר.

יש לציין כי הגבול העליון של ערכי הנורמליים עבור סידן כולל עודכן מספר פעמים במהלך 30 השנים האחרונות, בכל פעם עם התאמות כלפי מטה, וירד מ-2.75 ל-2.65 ו-2.55 מילימול/ליטר בהנחיות האחרונות. סידן כולל הוא המדד הנפוץ ביותר, המשמש כאחד המרכיבים העיקריים של בדיקות דם ביוכימיות מורכבות באמצעות מכשירי אנליזה אוטומטיים מודרניים. הכנסת מחקר אוטומטי של סידן כולל היא שסייעה לגלות את התדירות האמיתית של היפרפאראתירואידיזם ראשוני באוכלוסייה.

בשיטת מחקר זו, פרמטר זה אמין למדי, שכן הוא תלוי מעט בגורם האנושי כאשר עומדים בדרישות הסטנדרטיות לאיסוף וקביעת דם. עם זאת, בפועל האמיתי של הרפואה הביתית, לעתים קרובות ניתן להיתקל בבדיקת דם ביוכימית ידנית לסידן כולל, שבה סטיות גסות למדי אפשריות הן בכיוון של ירידה (נוכחות ארוכת טווח של דם במבחנה בטמפרטורת החדר, שגיאות כיול וכו') והן בכיוון של עלייה (כלי זכוכית, לא מיכלי ואקום מפלסטיק לאיסוף וצנטריפוגה של דם, זיהומים של ריאגנטים אחרים וכו').

בנוסף, אפילו ניתוח נכון לקביעת כמות הסידן הכוללת בדם דורש התאמה לרמת החלבונים בדם, בעיקר אלבומין. ככל שריכוז האלבומין נמוך יותר בהשוואה לנורמה (40 גרם/ליטר), כך ריכוז הסידן האמיתי צריך להיות גבוה יותר בהשוואה לרמה הרשומה, ולהפך, עם עלייה בריכוז האלבומין, יש לבצע תיקון לכיוון ירידה ברמת הסידן בדם. השיטה היא די משוערת ודורשת התאמה של 0.2 מילימול/ליטר לכל סטייה של 10 גרם/ליטר מערך האלבומין התקין הממוצע.

לדוגמה, אם מדד המעבדה לריכוז הסידן הכולל בדם הוא 2.5 מילימול/ליטר ורמת האלבומין היא 20 גרם/ליטר, אז ריכוז הסידן המתוקן יהיה 2.9 מילימול/ליטר, כלומר 2.5 + (40-20): 10 HOW

שיטה נוספת לתיקון ערך הסידן הכולל בהתבסס על רמת החלבון בדם כרוכה בהתאמת ערך הסידן הכולל בהתבסס על ריכוז החלבון הכולל בדם.

לכן, בהחלט ייתכן שלא לפספס היפרקלצמיה אמיתית עם רמה מופחתת של אלבומין או חלבון בדם כולל. תמונה הפוכה ניתן לראות עם עלייה בריכוז חלבוני הפלזמה, שקורה, למשל, במיאלומה. עלייה חדה בחלק הסידן הקשור לחלבון תוביל לעלייה במדד של סידן בדם כולל. ניתן להימנע מטעויות כאלה על ידי קביעה ישירה של סידן מיונן בדם. מדד זה פחות משתנה, אך נדרש ציוד מיוחד לקביעתו - מנתח המשתמש באלקטרודות סלקטיביות יונים.

נכונות הקביעה והפירוש של רמת הסידן המיונן תלויה במצב הטכני ובכיול קפדני של הציוד, וכן בהתחשבות בהשפעת רמת החומציות בדם על ריכוז הסידן. מצב החומצה-בסיס משפיע על תכולת הסידן המיונן בדם על ידי השפעה על תהליך קשירת הסידן לחלבונים. חמצת מפחיתה את קשירת הסידן לחלבוני הדם ומובילה לעלייה ברמת הסידן המיונן, בעוד שאלקלוזה מגבירה את תהליך קשירת הסידן לחלבונים ומפחיתה את רמת הסידן המיונן. תיקון זה מובנה בתוכנית האוטומטית של מנתחי סידן מיונן מודרניים, אך לא שימש במודלים קודמים, מה שיכול להוביל להערכה שגויה של המדד ולהיות אחת הסיבות לעיכוב בקביעת האבחנה הנכונה של היפרפאראתירואידיזם ראשוני.

הגורמים החיצוניים העיקריים המשפיעים על רמת הסידן בדם הם צריכת ויטמין D ותרופות משתנות מסוג תיאזיד (שני הגורמים תורמים לעלייתה). פרטים נוספים על ויסות מטבוליזם הסידן והגורמים להיפרקלצמיה מוזכרים בסעיפים הרלוונטיים של המונוגרפיה.

המרכיב השני מבין המרכיבים העיקריים באבחון מעבדתי של היפרפאראתירואידיזם ראשוני - רמת הורמון הפראתירואיד בדם - דורש גם הערכה מוסמכת והתחשבות בגורמים אובייקטיביים וסובייקטיביים שיכולים לעוות את ערכו האמיתי.

לא נבחן את המאפיינים של בדיקות מעבדה ששימשו בעבר עבור שברי מולקולת הורמון הפרהתירואיד (החלקים ה-C וה-N-טרמינליים של המולקולה). היו להן מספר מגבלות ושגיאות, ולכן הן כמעט ולא בשימוש כיום, מה שמפנה את מקומן לקביעה אימונו-רדיומטרית או אימונואנזים של מולקולת הורמון הפרהתירואיד כולה (שלמה), המורכבת מ-84 שיירי חומצות אמינו.

הטווח הנורמלי של ריכוזי הורמון פאראתירואיד בנבדקים בריאים הוא 10-65 מיקרוגרם/ליטר (pg/mL) או 12-60 פימול/ד"ל.

עם יתרונות ללא ספק על פני השברים הסופיים של מולקולת הורמון הפרהתירואיד מבחינת התאמת הפרמטר למטרות הנחקרות, קביעת הורמון הפרהתירואיד השלם כרוכה במספר קשיים. ראשית, מדובר במחצית חיים קצרה מאוד של המולקולה בגוף (מספר דקות) ורגישות הניתוח לזמן איסוף הדם והסרום בטמפרטורת החדר. זו הסיבה שלפעמים הניתוחים הנעשים באותו יום במעבדות שונות שונים כל כך. אחרי הכל, מספיק לאסוף דם לא בוואקוטינר, אלא במבחנה פתוחה, להשאיר את המבחנה בטמפרטורת החדר למשך 10-15 דקות או להשתמש בצנטריפוגה לא מקוררת - ותוצאת הניתוח יכולה להשתנות באופן משמעותי לכיוון הערכת חסר של הריכוז. ככלל, בפועל, מתרחשת דווקא הערכת חסר כוזבת של תוצאות המחקר, ולכן מתוך מספר מחקרים סדרתיים בזמן קצר, יש לסמוך על התוצאה הגבוהה ביותר. לכן, לא רק הסטנדרטיזציה של המחקר ההורמונלי עצמו חשובה ביותר, אלא גם שלב איסוף הדם והכנת הסרום לניתוח. יש לעשות זאת תוך זמן קצר ככל האפשר של איסוף הדם ללא קירור. בקיצור, ככל שתהליך איסוף וניתוח הדם יהיה סטנדרטי ואוטומטי יותר, כך התוצאות אמינות יותר.

בעשור האחרון הופיעו ריאגנטים מדור שני ושלישי, כמו גם מכשירים אוטומטיים לבדיקת דם מיידית להורמון פרתירואיד, המשמשים בעיקר תוך ניתוחית להערכת רדיקליות הניתוח. הפיתוח האחרון של חברת פיליפס ההולנדית, שהוכרז בכנס של האגודה האירופית למנתחים אנדוקריניים (ESES-2010, וינה), מבטיח לפשט את ההליך למינימום, להפוך את כל התהליכים לאוטומטיים (לא פלזמה, אלא דם מלא נטען למכשיר!) ולהפחית את זמן המחקר ל-3-5 דקות.

בעת הערכת תוצאות בדיקת הורמון פאראתירואיד בדם, יש לקחת בחשבון את הקצב היומי של הפרשת ההורמונים (עם ריכוז שיא בשעה 2 לפנות בוקר ומינימום בשעה 14:00), ואת האפשרות להפרעות במהלך פעילות הלילה.

תרופות מסוימות יכולות לשנות את הריכוז הטבעי של הורמון הפרהתירואיד. לדוגמה, פוספטים, נוגדי פרכוסים, סטרואידים, איזוניאזיד, ליתיום וריפאמפיצין מגבירים את הריכוז, וצימטידין ופרופרנולול מורידים את רמת הורמון הפרהתירואיד בדם.

ככל הנראה, ההשפעה המשמעותית ביותר על הערכה נכונה של צמד הקריטריונים המעבדתיים העיקרי - סידן/הורמון פרתירואיד - מופעלת על ידי ירידה בתפקוד הכליות ומחסור בוויטמין D, שתדירותם אינה מוערכת באופן משמעותי על ידי רופאים.

לתפקוד כלייתי לקוי יש השפעה רב-גונית הן על האבחון הראשוני והן על ההערכה הקלינית של מהלך היפרפאראתירואידיזם ראשוני. לפיכך, ירידה של 30% בסילוק קריאטינין, ובמהדורה האחרונה של ההנחיות להיפרפאראתירואידיזם ראשוני אסימפטומטי, ירידה בסינון גלומרולרי מתחת ל-60 מ"ל/דקה מוכרות כאינדיקציות לטיפול כירורגי בווריאציות בעלות תסמינים נמוכים של המחלה. עם זאת, תפקוד כלייתי לקוי לטווח ארוך, שיכול להיגרם על ידי פעולה ישירה של הורמון פרתירואיד או פיאלונפריטיס משנית עקב אורוליטיאזיס, מלווה בעצמה באובדן מוגבר של סידן בשתן (בעיקר בתגובה להפרשת פוספט מופחתת עקב אובדן הפרשתו על ידי הכליות הפגועות). ההופעה המוקדמת של מחסור בוויטמין D3 פעיל (1,25(OH)2) באי ספיקת כליות (עקב פעילות מופחתת של la-הידרוקסילאז כלייתי) תורמת גם לירידה מסוימת בריכוז הסידן בסרום עקב ספיגה מופחתת במעיים. גורמים אלה יכולים להסביר במידה רבה את המקרים השכיחים של היפרפאראתירואידיזם ראשוני נורמוקלצמי או את היעדר היפרקלצמיה מתמשכת, דבר המסבך את האבחון.

היפר-פאראתירואידיזם ראשוני נורמוקלצמי, על פי מדענים מודרניים מוסמכים, הוא בעיה אבחונית של ממש ואתגר לאבחון מעבדתי מודרני; יש להבדיל אותו ממקרים של היפרקלציאוריה אידיופטית הקשורה לספיגת סידן מוגברת במעי, ספיגה חוזרת של סידן בצינוריות מופחתת או היפרפוספטוריה ראשונית על מנת להימנע מניתוחים מיותרים. מצד שני, אבחון בטרם עת של היפר-פאראתירואידיזם ראשוני נורמוקלצמי יוביל לעלייה באי ספיקת כליות ולהיווצרות אבנים חדשות בדרכי השתן.

בדיקה עם משתנים תיאזידיים יכולה לסייע בהבחנה בין שני המצבים הללו, הדומים בסימני המעבדה. האחרון יתקן היפרקלציאוריה הקשורה ל"הוצאה" של עודף סידן וינרמל את רמת הורמון הפאראתירואיד. בהיפרפאראתירואידיזם ראשוני נורמוקלצמי, משתנים תיאזידיים יקדמו היפרקלצמיה ולא יפחיתו את רמת הורמון הפאראתירואיד.

בהקשר לנסיבות הנ"ל, יש לציין קריטריון חשוב נוסף של אבחון מעבדתי - רמת הסידן בשוריה היומית. למדד זה יש ערך דיפרנציאלי יותר מאשר אבחוני. הוא מאפשר להבדיל בין מחלה דומה בקריטריונים העיקריים שלה (עלייה בו זמנית ברמת הסידן והורמון הפרתירואיד בדם) - היפרקלצמיה היפוקלציורית שפירה משפחתית. פתולוגיה זו הפכה כעת מובנת יותר ואינה אלא קבוצה שלמה של מצבים הקשורים להפרה של ויסות מטבוליזם הסידן, המבוססים על מוטציות בגן קולטן הסידן (יותר מ-30 מהם כבר ידועים). ההבדל המהותי של מצב זה, שבו תיצפה היפרקלצמיה יציבה ועלייה קלה ברמת הורמון הפרתירואיד, הוא ירידה ברמת הסידן בשוריה (בדרך כלל פחות מ-2 מילימול ליום), ואילו בהיפרפרתירואידיזם ראשוני רמת הסידן בשוריה נשארת תקינה או עולה (יותר מ-6-8 מילימול לליטר), בהתאם לחומרת התהליך ולמצב תפקוד הכליות.

השיטה המדויקת ביותר להערכת רמת הסידן בשתן היא לחשב את היחס בין סילוק הסידן לפינוי קריאטינין, מכיוון שהפרשת הסידן תלויה ישירות בקצב הסינון הגלומרולרי. נוסחת החישוב היא כדלקמן:

סידן / סידן Cr = Cau X Crs / Cru x Cas

כאשר Cau הוא סידן בשתן, Cr הוא קריאטינין בסרום, Cru הוא קריאטינין בשתן, ו-Cas הוא סידן בסרום.

חשוב שכל האינדיקטורים יומרו לאותן יחידות מידה (למשל, mmol/l). היחס של 1:100 (או 0.01) הוא מבדל (לטובת היפרקלצמיה היפוקלציורית משפחתית), בעוד שבהיפרפאראתירואידיזם ראשוני הוא בדרך כלל 3:100 - 4:100. מחקר של קרובי משפחה בדם (אחים קו ראשון) יסייע גם הוא באבחון, מכיוון שהמחלה היא אוטוזומלית דומיננטית וכנראה משפיעה על מחצית מהצאצאים (עם התפתחות של ביטויים מעבדתיים כבר בילדות המוקדמת). בשל מהלך המחלה דל התסמינים, טיפול בדרך כלל אינו נדרש, ולניתוח אין השפעה קלינית משמעותית.

נראה כי השפעת מחסור בוויטמין D על הביטויים הקליניים ואבחון המעבדה של היפרפאראתירואידיזם ראשוני אינה פחות מורכבת.

ויטמין D פועל בדרך כלל בסינרגיה עם הורמון הפרתירואיד, ומפעיל אפקט היפרקלצמי. עם זאת, קיימת גם אינטראקציה שלילית ישירה של ויטמין D עם פרתירואידוציטים, עיכוב הסינתזה של הורמון הפרתירואיד (במקרה של עודף ויטמין) וממריץ את ייצורו (במקרה של מחסור) באמצעות מנגנונים מולקולריים של שעתוק גנים, ואולי גם על ידי פעולה ישירה על קולטנים מסוימים.

מחסור בוויטמין D, אשר בעבר היה קשור אך ורק לבעיות בילדים, הוכח כשכיח ביותר בכל קבוצות הגיל, אפילו במדינות מפותחות משגשגות. לפיכך, בקרב חולים מאושפזים בארצות הברית, זוהה מחסור בוויטמין D בשכיחות של 57%. הבעיה כעת כה דחופה, עד כי נושא עדכון הגבולות הנורמליים של ריכוזי הורמון הפרהתירואיד בדם (תוך קביעת מינימום אופטימלי וגבול עליון בטוח) נדון, תוך התחשבות במידת המחסור בוויטמין D. הנחיות קונצנזוס לאבחון וטיפול בהיפר-פרהתירואידיזם ראשוני אסימפטומטי קוראות לקבוע את רמת ויטמין D 25(OH) בכל החולים החשודים בהיפר-פרהתירואידיזם ראשוני.

במקרה של זיהוי ירידה (פחות מ-20 ננוגרם/מ"ל) או רמה נמוכה מהנורמה של ויטמין D 25(OH), יש לבצע תיקון זהיר ולאחר מכן בדיקות חוזרות כדי להחליט על טקטיקות טיפול. במקביל, מחברים רבים מתמקדים בשינוי במהלך הקליני של היפרפאראתירואידיזם ראשוני במצבים של חסר ויטמין D (בעיקר לקראת החמרה), למרות שינויים ביוכימיים פחות בולטים. למרבה הצער, קביעת ריכוז ויטמין D באוקראינה נותרה בלתי נגישה עקב העלות הגבוהה של המחקר ויישומו רק במעבדות מסחריות.

הקריטריונים הנוספים העיקריים לאבחון והבחנה בין היפר-פאראתירואידיזם ראשוני לבין מצבים אחרים עם פרמטרים קליניים ומעבדתיים דומים כוללים את רמת הזרחן בדם. הערך הנורמלי של פוספטמיה למבוגרים הוא בין 0.85-1.45 מילימול/ליטר. היפר-פאראתירואידיזם ראשוני מאופיין בירידה במדד זה לגבול התחתון של הנורמה או מתחתיו בהיפרקלצמיה חמורה, המתרחשת בכ-30% מהחולים. פרמטר זה מעיד במיוחד כאשר מזהים עלייה בו זמנית בהפרשת זרחן בכליות הקשורה לעיכוב ספיגה חוזרת של פוספט על ידי הורמון פרתירואיד. היפופוספטמיה עלולה להתרחש אצל חלק מהחולים עם מחלת כבד כולסטטית.

נזכיר כי רמות הסידן והזרחן בדם קשורות זו לזו באופן הדוק ביותר ביחס הפוך; מכפלת ריכוזי הסידן והזרחן הכוללים בסרום (Ca x P) היא פרמטר חשוב ויציב מאוד של הומאוסטזיס אנושי, הנשלט על ידי מערכות רבות. חריגה ממוצר זה לערכים גדולים מ-4.5 (mmol/l)2 או 70 (mg/l)2 מובילה להיווצרות מסיבית של תרכובות סידן-פוספט בלתי מסיסות בדם, אשר יכולות לגרום לכל מיני נגעים איסכמיים ונמקיים. בנוסף לערכה האבחנתי (לאישור האבחנה של היפר-פאראתירואידיזם ראשוני), רמת הזרחן בדם משמשת כקריטריון מבדיל להבחנה בין היפר-פאראתירואידיזם ראשוני ומשני הנגרמת מאי ספיקת כליות כרונית.

במקרה זה, רמת הזרחן נוטה לעלות בהתאם לחומרת תפקוד הכליות הלקוי, הקשור לאובדן היכולת להפריש פוספטים באופן פעיל. היפרפוספטמיה חמורה בשלבים הסופיים של אי ספיקת כליות כרונית ניתנת לתיקון רק על ידי המודיאליזה, ולכן יש להעריך את המדד לפני דיאליזה. בנוסף להיפרפוספטמיה, מאפיין ייחודי של היפרפאראתירואידיזם משני יהיה תמיד רמה תקינה או מופחתת של סידן בדם עד שהמחלה תעבור לשלב הבא - היפרפאראתירואידיזם שלישוני (התפתחות אדנומות על רקע היפרפלזיה ארוכת טווח של בלוטות יותרת התריס עם אוטונומיזציה של תפקודן).

היפרכלורמיה בינונית היא גם קריטריון אבחוני מעבדתי נוסף. היא קשורה לתסמינים לא קבועים. מדד מדויק יותר הוא היחס בין ריכוז הכלור לזרחן בדם - בהיפר-פאראתירואידיזם ראשוני הוא עולה על 100 במדידת mmol/l, ובדרך כלל הוא פחות מ-100.

אינדיקטורים של שיפוץ עצם מוגבר ואוסטאורספורטציה תחת השפעת הפרשה מוגזמת ממושכת של הורמון פרתירואיד לדם שימושיים לאבחון ולקביעת חומרת המחלה. סמנים של אוסטאורספורטציה כוללים רמות גבוהות של פוספטאז אלקליין (חלק העצם שלו), אוסטאוקלצין בדם והפרשה בשתן של הידרוקסיפרולין ואדנוזין מונופוספט ציקלי. עם זאת, אינדיקטורים אלה אינם ספציפיים וניתן למצוא אותם בכל צורה של היפר-פרתירואידיזם ובמצבים אחרים הקשורים לשיפוץ עצם פעיל (לדוגמה, במחלת פאג'ט). ערכיהם אינפורמטיביים יותר כאינדיקטורים לחומרת הנזק לעצם.

לפיכך, בסיכום עקרונות האבחון המעבדתי של היפרפאראתירואידיזם ראשוני, ניתן לנסח את הנקודות המרכזיות הבאות.

בדיקת סקר להיפרקלצמיה היא השיטה הרציונלית ביותר לזיהוי היפרפאראתירואידיזם ראשוני באוכלוסייה.

האינדיקטורים האבחוניים החשובים ביותר הם עלייה בו-זמנית בסידן ובהורמון פאראתירואיד בדם. במקרה זה, יש לקחת בחשבון פרופורציות מסוימות של עלייה זו: סידן בהיפר-פאראתירואידיזם ראשוני לעיתים רחוקות עולה על 3 מילימול/ליטר; היפרקלצמיה חמורה מלווה בדרך כלל ברמה גבוהה מאוד של הורמון פאראתירואיד (לפחות פי 5-10).

היפרקלצמיה ניכרת ועלייה קלה בהורמון הפרתירואיד (או ערכי הנורמה העליונים שלו) אופייניים יותר להיפרקלצמיה היפוקלציורית משפחתית. ניתן לאשר זאת על ידי בדיקת סידן בשתן היומי (יש להפחית אותה), רצוי ביחס לפינוי קריאטינין, וכן על ידי בדיקת קרובי משפחה בדם.

עלייה מתונה (או ערכים תקינים עליונים) בסידן בדם ועלייה קלה ברמות הורמון הפרהתירואיד מעידות יותר על היפר-פרהתירואידיזם ראשוני (צורותיו הסמויות) עקב רמת הורמון הפרהתירואיד הלא מדוכאת, אשר בדרך כלל יורדת במהירות עקב ירידה תגובתית ממונטלית בהפרשתו על ידי בלוטות הפרהתירואיד בתגובה לעלייה קלה ברמות הסידן בדם.

כל מקרי היפרקלצמיה ממקור אנדוגני (גידולים ממאירים, מיאלומה, גרנולומטוזיס, תירוטוקסיקוזיס וכו') או אקסוגני (היפרוויטמינוזיס D, משתנים תיאזידיים, תסמונת חלב-אלקלי וכו') מלווים ברמה מדוכאת או אפילו אפסית של הורמון פרתירואיד בדם.

היפרפאראתירואידיזם משני הוא בעיה אבחנתית שכיחתית יותר בחסר ראשוני בוויטמין D, כאשר יש עלייה מתונה ברמות הורמון הפראתירואיד ורמות סידן תקינות בדם. היפרפאראתירואידיזם משני שמקורו בכליות קל יותר לאבחון עקב נוכחות היפרפוספטמיה ורמות סידן נמוכות או נמוכות מהתקינות בדם, כמו גם סימנים של תפקוד כלייתי לקוי.

בכל אחד מהוריאנטים הקליניים של המחלה, החלטה מאוזנת לגבי האבחנה הסופית, בדיקה סדרתית של פרמטרים וחקר גורמי אבחון נוספים חשובים מאוד עקב הבדלים מהותיים בטקטיקות הטיפול בהיפר-פאראתירואידיזם ראשוני ובמצבים אחרים.

בדיקות המעבדה הנדרשות להיפרפאראתירואידיזם ראשוני צריכות לכלול גם בדיקות גנטיות לאיתור מוטציות אפשריות הקובעות את התפתחותן של צורות תורשתיות של היפרפאראתירואידיזם (MEN-1, MEN-2a, תסמונת PHT-JT) ווריאציות של הפתולוגיה של הגן המקודד לקולטן הסידן. עם זאת, לעת עתה עלינו להודות בחוסר הנגישות המעשי של שיטות גנטיות לשימוש קליני נרחב באוקראינה.

כיצד מאבחנים היפרפאראתירואידיזם ראשוני?

שיטות מחקר אינסטרומנטליות להיפרפאראתירואידיזם ראשוני מכוונות ל:

1. אישור האבחון;
2. קביעת חומרת המחלה והנזק לאיברים ומערכות אחרים (עצמות, כליות);
3. אבחון מקומי והדמיה של בלוטות יותרת התריס שהשתנו פתולוגית ותפקודן יתר על המידה.

התפקיד האבחוני האמיתי של שיטות בדיקה אינסטרומנטליות של חולים עם חשד להיפרפאראתירואידיזם ראשוני הוא קטן. גילוי של תסמינים עקיפים מסוימים עדיין יהיה בעל אופי עזר ולא יהיה תקף בקביעת אבחון ללא קריטריוני המעבדה העיקריים של המחלה. יחד עם זאת, אין לשכוח כי עבור חלק ניכר מהחולים, הדחף לאבחון ממוקד הוא עדיין גילוי מקרי של סימנים קליניים, רדיולוגיים, סונוגרפיים או דנסיטומטריים מסוימים של המחלה. לכן, במכלול הנתונים המאפשרים לחשוב על האבחון, בהחלט כדאי לשקול את נתוני בדיקת האולטרסאונד של חלל הבטן והחלל הרטרופריטונליים: אבנים אקו-חיוביות בכליות ובדרכי השתן, אבנים בצינורות המרה ובכיס המרה, נפרוקלצינוזיס. אבנים חוזרות בכליות ואבני אלמוגים צריכות להיות מדאיגות במיוחד. שכיחות ההיפרפאראתירואידיזם הראשוני בקרב בעליהן מגיעה ל-17%.

למרות שבדיקת אולטרסאונד של הכליות אינה נחשבת לבדיקה חובה להיפרפאראתירואידיזם ראשוני, נוכחות של אורוליתיאזיס, אפילו עם שינויים ביוכימיים קלים, תצביע על מחלה המתבטאת קלינית הדורשת טיפול כירורגי.

שיטות בדיקה רדיולוגיות להיפרפאראתירואידיזם ראשוני כוללות רנטגן רגיל של בית החזה, חלל הבטן (מאפשר גילוי מקרי של שברים מאוחדים בצלעות, הסתיידות של מסתמי הלב, קרום הלב ואבי העורקים, אבנים בכליות חיוביות לרדיו, מה שנקרא גידולים "חומים" או גידולים גרנולומטוטיים בעצמות ספוגיות - ציצית הכסל, צלעות, חוליות, כדי לקבוע עקמומיות קיפוסקולוטית של עמוד השדרה, כדי לזהות מוקדי הסתיידות גרורתית של רקמות רכות, הסתיידות של גידים, שקיות סינוביאליות, מפרקים), כמו גם בדיקת רנטגן ממוקדת של עצמות השלד.

הניסיון הגדול ביותר בסמיוטיקה של היפרפאראתירואידיזם ראשוני באמצעות רנטגן נצבר בתקופות של שכיחות עצומה של צורות עצם של היפרפאראתירואידיזם ראשוני, בעידן טרום-הסקר של המחצית הראשונה של המאה ה-20. כיום, כאשר המחלה מזוהה בעיקר בשיטות מעבדה בשלבים מוקדמים של התפתחות הפתולוגיה, תדירות סימני הרנטגן של היפרפאראתירואידיזם ירדה משמעותית. אף יותר בלתי מקובלות הן טעויות של רדיולוגים שאינם מבחינים או מפרשים באופן שגוי שינויים אוסטאודיסטרופיים בולטים בשלד, האופייניים להיפרפאראתירואידיזם ראשוני.

לפי סדר יורד של שכיחות הופעת שינויים רדיוגרפיים בעצמות בהיפרפאראתירואידיזם ראשוני, נבדלים הדברים הבאים:

1. דילול מפושט של קליפת העצם;
2. אוסטאוסקלרוזיס (בעיקר של עצמות האגן והגולגולת);
3. אוסטאוליזה של פלנגות הציפורניים של הידיים והרגליים;
4. ספיגה תת-פריאוסטלית (בעיקר של המשטחים הרדיאליים של הפלנגות האמצעיות של האצבעות, החלק הדיסטלי של האולנה);
5. היווצרות ציסטות עצם בעצמות צינוריות ארוכות ובלסתות העליונות והתחתונות, בצלעות ובעצם הבריח;
6. שברים פתולוגיים ועקבות של התבססות מאוחרת שלהם.

סימנים רדיולוגיים של נזק שלדי בהיפר-פאראתירואידיזם ראשוני (ספיגה מוקדית לא אחידה ועיצוב מחדש של חומר העצם של הגולגולת - "מלח ופלפל").

אחד המאפיינים האופייניים להיפר-פאראתירואידיזם משני חמור הוא משקעים מפוזרים ומוקדיים מסיביים של תרכובות סידן-פוספט בלתי מסיסות ברקמות רכות במיקומים שונים, אשר ניתן לראות בבירור הן בצילום רנטגן מישורי קונבנציונלי והן בטומוגרפיה ממוחשבת. בהיפר-פאראתירואידיזם ראשוני ותפקוד כלייתי שמור, משקעים גרורתיים של הסתיידויות הם נדירים עקב ירידה בו-זמנית ברמת הזרחן בדם עם היפרקלצמיה.

שינויים אלקטרוקרדיוגרפיים האופייניים להיפרפאראתירואידיזם ראשוני ומשקפים בעיקר את מצב ההיפרקלצמי של החולים, כמו גם היפרטרופיה של שריר הלב, גם הם בעלי ערך אבחוני מסוים. שינויים כאלה בעקומת האק"ג כוללים קיצור מרווח QT, הארכת מרווח PR, הרחבת קומפלקס QRS, קיצור מרווח ST, השטחה או היפוך של גל T, והרחבתו.

לתוצאות מחקרי צפיפות העצם יש חשיבות אבחנתית ופרוגנוסטית רבה. הצטברות דמוית גידול של סידן פוספטים (הסתיידות חוץ-וסקולרית גרורתית) במפרק הירך של חולה עם היפרפאראתירואידיזם משני חמור קיבלה חשיבות מיוחדת בשני העשורים האחרונים, כאשר סימנים רדיוגרפיים קלאסיים של נזק לעצם איבדו את רלוונטיותם עבור רוב החולים. שיטות מדויקות ולא פולשניות להערכת ההשפעה האוסטאו-ספיגה של עודף הורמון פאראתירואיד כרוני במצבים כאלה מסייעות במניעת סיבוכים שלדיים חמורים, ניבוי התפתחות שלילית של המחלה ומניעת הארכת המחלה עם טיפול כירורגי.

שיטה לחקר צפיפות המינרלים בעצם באמצעות ספיגת קרני רנטגן כפולה (DXA) הפכה נפוצה בעולם. המכשיר הוא קומפלקס ממוחשב המכיל שני מקורות קרינת רנטגן בעלי רמות אנרגיה שונות המכוונות לאזורים בשלד המטופל. לאחר הפחתת הקרינה הנספגת על ידי הרקמות הרכות, מחושבת ספיגת האנרגיה מכל פולט על ידי רקמת העצם ומחושב המדד הסופי של צפיפות המינרלים בעצם. שיטה זו היא לא רק המדויקת והסטנדרטית ביותר, אלא גם אינה נושאת סיכון לקרינה עקב עומסי מינון מינימליים (כ-1 מיקרוסופט). בדרך כלל, המחקר מכוון לחקר צפיפות המינרלים של אזורי השלד הרגישים ביותר לשברים עקב אוסטאופורוזיס (ירך, חוליות, רדיוס), אלא יכול גם למדוד את צפיפות חומר העצם בכל הגוף. חשוב לא רק לתעד ירידה בצפיפות המינרלים בעצם, אלא גם להעריך במדויק ירידה זו, כמו גם את תגובת מערכת השלד לטיפול ואת הדינמיקה של השינויים בעת ניטור מטופלים.

שיטות נוספות לקביעת מסת וצפיפות העצם ידועות ונמצאות בשימוש בפועל. אלו כוללות DXA היקפי (pDXA), המבצעת צנסיטומטריה של שברי עצם היקפיים (אצבעות, שורש כף יד, עקב); טומוגרפיה כמותית ממוחשבת היקפית (pQCT), הדורשת ציוד מיוחד ומשמשת בעיקר למטרות מחקר לחקר חומר העצם הקורטיקלי והספוגי; טומוגרפיה ממוחשבת כמותית על ציוד קונבנציונלי, אך עם תוכניות נפחיות מיוחדות (למרות שהיא כרוכה ביותר קרינה, היא יכולה לשמש כחלופה ל-DXA); צנסיטומטריה כמותית באולטרסאונד שמטרתה לחקור שברי עצם דיסטליים (עצם העקב, מרפק, שורש כף יד), תוך שימוש באומדן משוער של צפיפות המינרלים בעצם המבוסס על שינויים במהירות גלי האולטרסאונד (משמשת כשיטת סינון והערכה, מספקת אינדיקטור מחושב שווה ערך לקריטריון T); ספיגה רדיולוגית (או פוטודנסיטומטריה), המשתמשת בקרני רנטגן קונבנציונליות כדי לצלם את עצמות האצבעות ולאחר מכן מנתחת את התמונות באמצעות תוכנה; ספיגת קרני רנטגן יחידה (עם פולט קרני רנטגן אחד), המשמשת לחקר צפיפות מקטעי עצם היקפיים (עקב עורק, שורש כף היד) טבולים במים.

לאבחון וטיפול באוסטאופורוזיס, מומחי ארגון הבריאות העולמי מומלצים רק על ידי בדיקת ספיגת רנטגן כפולה לשימוש קליני.

חשוב להבין את האינדיקטורים הבסיסיים של צפיפות עצם. אלו הם ציון T וציון Z. ציון T מציג את צפיפות המינרלים של חומר העצם של אדם כאשר הוא מושווה למדדים הממוצעים של קבוצת מתנדבים צעירים ובריאים הנחשבים ככאלה שהגיעו למסת עצם שיא (בדרך כלל נשים בגילאי 30-40).

הסטייה מהממוצע, הנמדדת על ידי מספר סטיות התקן בדיאגרמת ההתפלגות הפשוטה, תקבע את המאפיין המספרי של קריטריון T.

בשנת 1994, קבוצת עבודה של ארגון הבריאות העולמי פיתחה סיווג של אוסטאופורוזיס המבוסס על מדד צפיפות המינרלים בעצם המתקבל על ידי סריקת ספיגת קרני רנטגן כפולה. ארבע קטגוריות הסיווג המוצעות משקפות את הסיכון הכולל לשברים לאורך החיים:

• נורמה: צפיפות המינרלים בעצם בעצם הירך הפרוקסימלית נמצאת בטווח של סטיית תקן אחת מתחת לערך הייחוס הממוצע עבור נשים צעירות - ציון T גדול מ-1-;
• מסת עצם נמוכה (אוסטאופניה) - קריטריון T בטווח של -1...-2.5;
• אוסטאופורוזיס - ציון T של עצם הירך נמוך מ-2.5- בהשוואה לנשים צעירות;
• אוסטאופורוזיס חמורה (או אוסטאופורוזיס המתבטאת קלינית) - ציון T נמוך מ-2.5- וקיימים שבר שבירות אחד או יותר.

מדד מפתח נוסף המשמש בחקר צפיפות המינרלים בעצם הוא ציון ה-Z, המשווה את מצב חומר העצם של אדם לנורמה יחסית שנבחרה עבור גיל, מין וקבוצה אתנית. לפיכך, ציון ה-Z מאפשר להעריך כיצד צפיפות המינרלים בעצם של אדם משתווה לערך הצפוי עבור גיל ומשקל גוף נתונים.

הן ציון T והן ציון Z משמשים בהנחיות לטיפול בהיפר-פאראתירואידיזם ראשוני. עם זאת, בעוד שהקונצנזוס הראשון של NIH (1991) הציע להעריך אינדיקציות לניתוח על סמך ציון T בלבד (פחות מ-2), הנחיות מאוחרות יותר מצביעות על החשיבות של לימוד ציון Z גם עבור נשים לפני גיל המעבר וגברים מתחת לגיל 50.

מאחר שההשפעה האוסטאו-רסורטיבית של הורמון פאראתירואיד בולטת ביותר ברקמת עצם קומפקטית, כלומר בחלק הדיסטלי של הרדיוס, פחות בעצם הירך, המכילה כמות שווה של רקמה קומפקטית וספוגית, ופחות אף בחוליות, מומלץ להשתמש בכל שלוש הנקודות הללו לצורך צנסיטומטריה בחולים עם היפרפאראתירואידיזם.

ההנחיות האחרונות של המכונים הלאומיים לבריאות משתמשות בציון T של -2.5 או פחות עבור נשים לאחר ובמהלך גיל המעבר וגברים מעל גיל 50, בעת בדיקת עמוד השדרה המותני, צוואר הירך, עצם הירך כולה או רדיוס הדיסטלי, כקריטריונים לקביעת האינדיקציה לניתוח בהיפר-פאראתירואידיזם ראשוני אסימפטומטי. עבור נשים לפני גיל המעבר וגברים מתחת לגיל 50, ציון Z של -2.5 או פחות נחשב מתאים יותר.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

טכניקות הדמיה לתפקוד יתר של בלוטות יותרת התריס

שני העשורים האחרונים התאפיינו בשינויים מהפכניים ביישום הקליני של שיטות מודרניות להדמיה של בלוטות יותרת התריס. הפאראתירואידולוגיה הקלאסית סקפטית לגבי ערכן של שיטות הדמיה לאבחון ולשיפור הטיפול בהיפר-פאראתירואידיזם ראשוני. ההנחיות הקונצנזוס לטיפול בהיפר-פאראתירואידיזם אסימפטומטי משנת 2002 אישרו מחדש את ההנחה הידועה שהטכנולוגיה הטובה ביותר לגילוי בלוטות יותרת התריס היא נוכחותו של מנתח מנוסה המבצע ניתוח מסורתי עם חזרה של כל ארבע בלוטות יותרת התריס.

דוגמה ליעילותה של גישה כזו יכולה להיות ניסיונו של אחד מגדולי הניתוחים האנדוקריניים המודרניים, ג'יי. איי. ואן הירדן, המצטט תוצאות שאין שני להן (99.5%) של טיפול כירורגי בחולים עם היפרפאראתירואידיזם ראשוני בסדרה של 384 ניתוחים רצופים בשיטה מסורתית במשך תקופה של שנתיים, שהושגו ללא שימוש באמצעים טכניים להדמיה טרום ניתוחית של אדנומות של בלוטת יותרת התריס.

עם זאת, פיתוח שיטות הדמיה חדשות, בעיקר סקנטיגרפיה של בלוטת יותרת התריס באמצעות החומר הרדיואקטיבי 99mTc-MIBI, מספק הזדמנות ייחודית לאמת את המיקום החוץ רחמי של אדנומה של יותרת התריס לפני ניתוח, דבר כשלעצמו מושך מנתחים.

השיטות הבאות משמשות להמחשת בלוטות יותרת התריס:

• אולטרסאונד בזמן אמת עם בדיקת דופלר;
• סינטיגרפיה של בלוטות יותרת התריס באמצעות תרופות רדיואקטיביות ואיזוטופים שונים;
• טומוגרפיה ממוחשבת ספירלית;
• דימות תהודה מגנטית;
• אנגיוגרפיה של כלי בלוטת התריס;
• טומוגרפיה של פליטת פוזיטרונים.

השיטה הנגישה והמושכת ביותר בשל האפשרות לבדיקה נפחית ומבנית של בלוטת יותרת התריס הפתולוגית היא בדיקת אולטרסאונד, המסוגלת לזהות בלוטות יותרת תריס היפרפלסטיות גדולות מ-5-7 מ"מ בלוקליזציה צווארית. חסרונות השיטה כוללים את חוסר התועלת שלה במקרה של מיקום רטרוסטרנלי (תוך-תימי או מדיאסטינולי) של אדנומות, כמו גם את התלות היחסית הישירה של הצלחת הלוקליזציה בגודל הבלוטה ובניסיון הרופא. רגישות שיטת הסונוגרפיה להדמיית בלוטות יותרת תריס תפקודיות היא בממוצע 75-80% (מ-40% ל-86% לפי נתונים שונים). הספציפיות של השיטה נמוכה בהרבה (35-50%), עקב גורמים אובייקטיביים וסובייקטיביים רבים (נוכחות בלוטת תריס מוגדלת והיווצרות גושים בה, דלקת תריס אוטואימונית, לימפדניטיס צווארית, שינויים צלקתיים הקשורים לניתוחים קודמים, מאפיינים אישיים של המבנה האנטומי של הצוואר, ניסיון ואינטואיציה של הסונוגרפיה).

לגורם האחרון יש כיום תפקיד מכריע באוקראינה. עם השימוש הנרחב במכשירי אולטרסאונד בערים גדולות וקטנות, במוסדות ייעודיים ולא ייעודיים, ה"תשוקה" הנרחבת של סונוגרפים לבעיות בבלוטת התריס, עם חוסר כמעט מוחלט של ניסיון באבחון היפר-פאראתירואידיזם ראשוני ובלוטות יותרת תריס מוגדלות, נותרה. אחרי הכל, אפילו עם גילוי מקרי של אדנומה חשודה של בלוטת יותרת התריס בצוואר, אלפי חולים חדשים יאובחנו במדינה מדי שנה, בהתחשב במספר העצום של בדיקות בלוטת התריס (לעתים קרובות חסרות בסיס וחסרות תועלת) המבוצעות במרפאות, מרכזי אבחון ובתי חולים. במציאות, עלינו להתמודד עם ניטור אולטרסאונד ארוך טווח (לפעמים במשך 5-10 שנים) של גושים בבלוטת התריס, לעתים קרובות אפילו עם ביופסיה של האחרונים (!), שהם למעשה אדנומות של בלוטת יותרת התריס.

נוכחות המשוב המתמיד בין סונוגרפים, אנדוקרינולוגים ומנתחים בתוך מוסד מיוחד אחד, בתנאים בהם ניתן לעקוב אחר תהליך אימות האבחנה של היפרפאראתירואידיזם ראשוני החל מחשד (על פי נתוני סונוגרפיה) ועד לאישור מעבדתי ותוך ניתוחי, מאפשרת להגדיל משמעותית את יכולתם של הרופאים ואת יעילות אבחון האולטרסאונד של בלוטות יותרת תריס מוגדלות. יש לעודד באופן מקסימלי את העיסוק בהכשרה מתקדמת תוך-מוסדית ובין-מוסדית של רופאים, ולהפנות רופאים לאבחון אולטרסאונד הבודקים את איברי הצוואר לקורסי הכשרה מתקדמת במרכזים רפואיים לאנדוקרינולוגיה ייעודיים.

בדיקת אולטרסאונד של בלוטות יותרת התריס מבוצעת כאשר המטופל שוכב על גבו, ראשו מונח מעט לאחור וכרית קטנה מתחת לכתפיים (האחרון חשוב במיוחד עם צוואר קצר). נעשה שימוש במתמר ליניארי (בדומה לחיישן של בלוטת התריס) בתדר של 5-7.5 מגה-הרץ, המבטיח עומק בדיקה אופטימלי של 3-5 ס"מ. הסריקה מתבצעת באופן שיטתי, דו-צדדי והשוואתי לשני הצדדים. ראשית, מתבצעת סריקה רוחבית, לאחר מכן סריקה אורכית. בתחילה, נבדק אזור המיקום הטיפוסי של בלוטות יותרת התריס - מהשרירים הארוכים של הצוואר בחלק האחורי ועד בלוטת התריס בחלק הקדמי ומקנה הנשימה מדיאלית ועד לעורקי התרדמה לרוחב.

הבדיקה ממשיכה לאחר מכן בגבולות רחבים יותר, המכסה את האזורים התת-לסתיים, צרורות כלי הדם של הצוואר ואת המדיאסטינום הקדמי-עליון (לשם כך, החיישן שקוע בצורה מקסימלית בחריץ הצוואר). משמאל, יש צורך לבחון את החלל הפרה-ושט, שעבורו ראש המטופל מופנה בכיוון ההפוך. נחקרים הן הממדים הליניאריים של בלוטות יותרת התריס והן צורתן, אקוגניותן, הומוגניותן ומיקומן. בסופו של דבר, המחקר משלים עם מיפוי דופלר צבעוני כדי להעריך את כלי הדם, התערבות עם כלי דם גדולים. בנוסף, נחקרים מבנה בלוטת התריס, נוכחות של תצורות מוקדיות בה, ומיקום תוך-תירואידי אפשרי של בלוטות יותרת התריס.

במקרים אופייניים, תמונת האולטרסאונד של אדנומה של בלוטת יותרת התריס בודדת היא אופיינית למדי ויש לה מספר סימנים ספציפיים. חוקר מנוסה יכול לא רק לזהות אדנומה של בלוטת יותרת התריס (או היפרפלזיה משמעותית) ולהבדיל אותה מבלוטות בלוטת התריס ובלוטות הלימפה של הצוואר, אלא גם לקבוע את שייכותה הסבירה לבלוטות יותרת התריס העליונות או התחתונות. יתר על כן, הבעיה האחרונה נפתרת לא כל כך על ידי גובה המצע הפתולוגי לאורך הציר האורכי של בלוטת התריס, אלא על ידי יחסים מרחביים עם המשטח האחורי של בלוטת התריס, קנה הנשימה והוושט.

אדנומות שמקורן בבלוטות יותרת התריס העליונות ממוקמות בדרך כלל בגובה שני השלישים העליונים של אונת התריס, בסמוך למשטח האחורי שלה, ולעתים קרובות תופסות את החלל שבין המשטח הצידי של קנה הנשימה למשטח האחורי-מדיאלי של בלוטת התריס. במקרה זה, אדנומת יותרת התריס נוצרת על ידי לחץ של איברים שכנים אלה, ובהיותה רכה ועדינה הרבה יותר מהם בעקביות, רוכשת קווי מתאר מצולעים-לא סדירים (בדרך כלל משולשים, לפעמים מעוגלים עם היצרויות מכלי דם סמוכים או עצב הגרון החוזר, הממוקם בדרך כלל לאורך המשטח הגחוני של אדנומה כזו).

תמונה סונוגרפית אופיינית של אדנומה של בלוטת יותרת התריס היא תצורה היפואקואית קטנה (1-2 ס"מ), מוגדרת בבירור, בעלת צורה ביצית לא סדירה עם זרימת דם תוך-בלוטית מוגברת, הממוקמת מאחורי בלוטת התריס, מופרדת ממנה על ידי שכבה פאציאלית. אדנומה (היפרפלזיה) של בלוטת יותרת התריס מאופיינת באקוגניות נמוכה מאוד, שהיא תמיד נמוכה יותר מהאקוגניות של בלוטת התריס, לפעמים כמעט בלתי ניתנת להבחנה מהאקוגניות של תצורת נוזל ציסטי. מבנה האקו של רקמת יותרת התריס הוא עדין מאוד, דק גרגירי, לעתים קרובות הומוגני לחלוטין.

יוצאים מן הכלל הם אדנומות ארוכות טווח עם שינויים משניים (טרשת, דימומים, הסתיידויות) או גידולים ממאירים, שהם בדרך כלל גדולים (מעל 3-4 ס"מ) ומלווים במאפיינים קליניים של היפרקלצמיה חמורה. ייתכנו קשיים בהבחנה בין אדנומות תוך-בלוטיות של בלוטת יותרת התריס ובלוטות התריס.

כמו כן יש לזכור כי הנדידה הטבעית של אדנומות של בלוטות יותרת התריס העליונות מתרחשת לכיוון המדיאסטינום האחורי העליון, משמאל - לאורך החריץ הטרוכיאו-ושטי, מימין - רטרוטראכאלית לפני עמוד השדרה. אדנומות תחתונות נודדות למדיאסטינום העליון הקדמי, הממוקם במישור שטחי יותר ביחס לדופן בית החזה הקדמית.

בלוטות יותרת התריס התחתונות מוגדלות באופן פתולוגי ממוקמות בדרך כלל ליד הקטבים התחתונים של בלוטת התריס, לפעמים לאורך החלק האחורי, לפעמים לאורך המשטח הקדמי.

ב-40-50% מהמקרים, הם ממוקמים בדרכי התירוטימוס או בקטבים העליונים של בלוטת התימוס. באופן כללי, ככל שהאדנומה שטחית יותר, כך גדל הסיכוי שהיא נובעת מבלוטות יותרת התריס התחתונות.

ביופסיה של ניקוב אדנומות של בלוטת יותרת התריס היא מרכיב לא רצוי בבדיקת המטופל עקב אפשרות של פאראתירואידיזם (הפרשת תאי גידול) של הרקמה הסובבת. עם זאת, אם נערך מחקר כזה (התמיינות עם גושים בבלוטת התריס), אזי יש לקחת בחשבון את הדמיון הסביר של התמונה הציטולוגית עם גושים קולואידיים או אטיפיים (חשודים לסרטן) בבלוטת התריס. קריטריון ההבחנה במקרים כאלה יהיה צביעה לתירוגלובולין או הורמון יותרת התריס, אך האפשרויות האמיתיות של מחקרים כאלה מוגבלות מאוד ודורשות לפחות חשד ראשוני להיפר-פאראתירואידיזם.

השני בשכיחותו והראשון ביכולות הדמיה אבחנתית הוא בדיקה סינטיגרפית רדיואיזוטופית של בלוטות יותרת התריס באמצעות החומר הרדיואקטיבי 99mTc-MIBI.

בעבר, בשנות ה-80-90 של המאה ה-20, מחקר בלוטות יותרת התריס בעזרת האיזוטופ תליום (201T1) שימש באופן עצמאי או בשיטת חיסור תמונה יחד עם סינטיגרפיה עם 99mTc ברגישות של כ-40-70%. עם גילוי הסלקטיביות של ספיגה על ידי רקמת יותרת התריס של הרדיו-פרמצבטיקה 91raTc-M1B1 - איזוטופ של טכנציום בשילוב עם מתוקסי-איזובוטיל-איזוניטריל (נגזרת ליפופילית קטיונית של איזוניטריל) בתחילת שנות ה-90, תכשירים איזוטופיים אחרים איבדו את משמעותם. לסינטיגרפיה עם 99rаTc-MGB1 יש אופי פונקציונלי מסוים, אם כי הוא אינו ספציפי לחלוטין לרקמת יותרת התריס, מכיוון שהאיזוטופ הקשור באופן אורגני הוא בעל טרופיזם לרקמות אחרות בעלות פעילות מיטוכונדריאלית גבוהה (באזור הצוואר - אלו הן בלוטות התריס והיותת התריס, בלוטות הרוק). התמונות המתקבלות במהלך הסריקה יכולות להיות תמונה מישורית סטטית או להיות משולבות עם טומוגרפיה ממוחשבת (מה שנקראת טומוגרפיה ממוחשבת של פליטת פוטון יחיד - SPECT), אשר נותנת תמונה תלת-ממדית.

כדי לקבל תמונה של בלוטות יותרת התריס, נעשה שימוש בפרוטוקול דו-פאזי או בפרוטוקול איזוטופי כפול (חיסור, המבוסס על חיסור תמונה). הפרוטוקול הדו-פאזי מבוסס על קצב שונה של שטיפת איזוטופים מבלוטות התריס ובלוטות יותרת התריס. תמונות סטטיות מצולמות ב-10-15, 60 ו-120 דקות של המחקר לאחר מתן תוך ורידי של 740 MBq 99gaTc-M1B1. תוצאה חיובית נחשבת לשמירת האיזוטופ באזור האפשרי של לוקליזציה של אדנומה של יותרת התריס בתמונות מושהות. חשוב לצלם תמונות גם בדקה ה-60 וגם בדקה ה-120 (באוקראינה, משתמשים בעיקר במרווח של 120 דקות בלבד), מכיוון שקצב שטיפת האיזוטופים יכול להשתנות באופן משמעותי (איור 10.14).

פרוטוקול החיסור של סינטיגרפיה מבוסס על "חיסור" מהתמונה המתקבלת באמצעות 99mTc-MIBI (המצטבר הן על ידי בלוטת התריס והן על ידי בלוטת יותרת התריס) של תמונת בלוטת התריס המתקבלת באמצעות איזוטופ משולש בלבד - עדיף להשתמש ביוד-123 (באוקראינה, עקב העלות הגבוהה של האחרון, משתמשים בטכנציום-99m-נתרן פרטכנטט). למטרה זו, 12 MBq של יוד-123 נרשמים בתחילה שעתיים לפני הבדיקה. שעתיים לאחר מכן, מתבצעת הסריקה הראשונה, לאחר מכן ניתנים 740 MBq של 99mTc-MIBI והסריקה חוזרת על עצמה. התמונה מוערכת לאחר "חיסור" של התמונות המנורמלות לפי מיקום המטופל. מוקד הצטברות המתקבל לאחר "החיסור" נחשב חיובי.

ניתן לבצע בדיקת SPECT (או OREST) עם שתי אפשרויות פרוטוקול הסינטיגרפיה 45 דקות לאחר הזרקת 99mTc-MIBI. הסריקה מכסה לא רק את אזור הצוואר, אלא גם את המדיאסטינום ואת אזור החזה. יתרון עצום של השיטה הוא היכולת להעריך את המיקום היחסי של בלוטות התריס והפאראתירואיד, כמו גם מוקדי הצטברות אקטופית של האיזוטופ תוך התייחסות מדויקת למבנים אנטומיים.

מיקום "אחורי" של מוקד הצטברות האיזוטופים ביחס למישור הקדמי של בלוטת התריס על גבי הסנטיגרם, התואם לבלוטת יותרת התריס העליונה

מוקדי ההצטברות המקומית של האיזוטופ מסווגים כאחוריים וקדמיים (ביחס למשטח האחורי של בלוטת התריס), וזה יותר אינפורמטיבי. המישור הקדמי העובר דרך קודקוד הקוטב התחתון של בלוטת התריס מפריד בין מוקדי קליטת האיזוטופ האחוריים (כמעט תמיד תואמים לבלוטות יותרת התריס העליונות) לבין המוקדים הקדמיים (לרוב תואמים לבלוטות יותרת התריס התחתונות).

תמונות סדרתיות במחקר EFECT מדויקות משמעותית יותר מאשר סינטיגרפיה מישורית.

השימוש בסקינטיגרפיה של בלוטת יותרת התריס הופך לחשוב במיוחד במקרים של ניתוחי צוואר חוזרים, לאחר ניסיון אחד או יותר לטיפול כירורגי בהיפר-פאראתירואידיזם ראשוני, במקרים של הישנות של האחרון, או במקרים של חשד לגרורות של קרצינומה של בלוטת יותרת התריס.

יעילות השיטה מגיעה ל-80-95%, אך היא פוחתת משמעותית עם פעילות הורמונלית נמוכה וגודל אדנומה נמוך, עם היפרפלזיה של בלוטות יותרת התריס או נזק למספר בלוטות. לפיכך, הרגישות לגילוי אדנומות יותרת תריס בודדות מגיעה ל-95-100%, עם היפרפלזיה של הבלוטה היא יורדת ל-50-62%, ועם אדנומות מרובות - ל-37%. יש לזכור את האפשרות של נתונים שליליים כוזבים עם אדנומה כפולה, כאשר גידול גדול ופעיל יותר שולט בתמונה ומחקה נגע יחיד, אם כי זיהוי נכון של אדנומות כפולות אינו נדיר.

כיום, נערכים מחקרים על תרופות רדיואקטיביות אחרות המבטיחות יעילות אבחון גדולה יותר בהשוואה ל-99mTc-MIBI - אלו הן תרכובות של טכנציום-99m עם טטרופוסמין ופוריפוסמין, אך הן טרם הוכנסו לפרקטיקה הקלינית.

לשיטות הדמיה אחרות יש רגישות נמוכה משמעותית, ספציפיות נמוכה משמעותית והן משמשות בעיקר כאשר השיטות הנ"ל אינן יעילות.

לפיכך, טומוגרפיה ממוחשבת ספירלית רב-גלאית באמצעות פרוסות של 3 מ"מ והגברת ניגוד תוך ורידית (יש לזכור את הקושי של בדיקה רדיואיזוטופית לאחר מכן של בלוטת התריס).

להדמיית תהודה מגנטית אין יתרונות משמעותיים על פני טומוגרפיה ממוחשבת והיא משמשת בתדירות נמוכה יותר. חסרונותיה, כמו בטומוגרפיה ממוחשבת, כוללים את הופעת הארטיפקטים הקשורים לבליעה, נשימה ותנועות אחרות של המטופל, כמו גם ספציפיות נמוכה של התוצאות. בדרך כלל, אדנומות של בלוטת יותרת התריס מפגינות עוצמת אות מוגברת עם שקלול T2 ואיזו-עוצמה עם אות משוקלל T1. שיפור אות אפשרי עם חומר ניגוד גדוליניום.

אנגיוגרפיה של כלי הדם המזינים את בלוטות יותרת התריס משמשת לעיתים רחוקות באופן אקזואיסטי ובעיקר במקרים של לוקליזציה לא מוצלחת של גידול חוזר או מתמשך (לפעמים יחד עם דגימת דם כדי לקבוע את הריכוז ההשוואתי של הורמון יותרת התריס מוורידי הצוואר הימניים והשמאליים כדי לאתר את צד הנגע).

שיטת טומוגרפיית פליטת פוזיטרונים (PET) הפגינה פופולריות יוצאת דופן ופוטנציאל בשנים האחרונות. כבר במחקרים ההשוואתיים הראשונים עם 11T-פלואורודאוקסיגלוקוז (FDG), היא הראתה רגישות גבוהה יותר בהשוואה לסינטיגרפיה, כמו גם עם השימוש ב-nO-מתיונין. העלות הגבוהה של המחקר נותרה מכשול להטמעה נרחבת של שיטת PET.

בשנים האחרונות דווח על האפשרות לשלב (איחוי ממוחשב) תמונות שהתקבלו באמצעות מספר שיטות הדמיה - סינטיגרפיה, טומוגרפיה ממוחשבת, PET, אנגיוגרפיה, סונוגרפיה. תמונה "וירטואלית" כזו, לדברי מספר מחברים, אפשרה להגביר משמעותית את יעילות הטיפול בהישנות של היפרפאראתירואידיזם ראשוני.

בנוסף ליתרונות שהוזכרו קודם לכן של לוקליזציה נכונה לפני הניתוח של בלוטות יותרת התריס שעברו שינוי פתולוגי, יש לציין כי תוצאות חיוביות ומקבילות (אולטרסאונד + סינטיגרפיה) של בדיקות הדמיה הן תנאי הכרחי לביצוע התערבויות כירורגיות זעיר פולשניות להיפר-פאראתירואידיזם ראשוני, אשר הפכו כה פופולריות בעשור האחרון (במרפאות ייעודיות, פעולות אלו מהוות 45-80% מכלל ההתערבויות).

יַחַס היפרפאראתירואידיזם ראשוני

היעדר אלטרנטיבה יעילה לטיפול כירורגי בהיפרפאראתירואידיזם ראשוני, כמו גם ההשפעה ההרסנית של המחלה על מערכות גוף רבות במהלך מהלך המחלה הארוך, הופכים את הניתוח לאפשרות הטקטית הנכונה היחידה לטיפול בחולים לאחר האבחון. דבר זה מתאפשר גם הודות להתקדמות בשיפור טכניקת הטיפול הכירורגי בהיפרפאראתירואידיזם ראשוני, רמת ריפוי גבוהה (עד 99%) וסיכון נמוך לסיבוכים.

ניסיונו של המנתח בניתוחים בבלוטות יותרת התריס, כמו לפני 80 שנה (במהלך הקמת ניתוחי יותרת התריס), נותר הגורם העיקרי הקובע את הצלחת ההתערבות הכירורגית. דבר זה מודגם בבירור על ידי ההצהרות הבאות של הדמויות המובילות בחקר ההיפר-פארתירואידיזם הראשוני.

"הצלחת ניתוח בלוטת יותרת התריס תלויה ביכולתו של המנתח לזהות את בלוטת יותרת התריס כשהוא רואה אותה, לדעת את המיקומים הסבירים של בלוטות נסתרות, ולפתח טכניקת ניתוח עדינה שתאפשר לו ליישם ידע זה."

"גילוי אדנומה של בלוטת יותרת התריס על ידי מנתח מנוסה של בלוטת יותרת התריס יעיל יותר משימוש בבדיקות הדמיה טרום ניתוחיות; כריתת בלוטת יותרת התריס צריכה להתבצע רק על ידי המנתחים המנוסים ביותר שהם מומחים בתחום, ועליהם מוטלת האחריות להכשיר את הדור הבא של מומחים בניתוחי בלוטת יותרת התריס."

"ניתוח של בלוטת יותרת התריס דורש השתתפות של מומחה בעל ניסיון רב בתחום זה בלבד, אחרת תדירות הניתוחים הלא מוצלחים ורמת הסיבוכים יהיו גבוהות באופן בלתי מתקבל על הדעת."

מטרת ההתערבות הכירורגית היא הסרת בלוטת יותרת התריס מוגדלת פתולוגית אחת או יותר, תוך הבטחת שחזור של נורמוקלצמיה קבועה. הניתוח צריך להיות מלווה בטראומה מינימלית ככל האפשר לרקמות הסובבות ולבלוטות יותרת התריס התקינות.

למרות היתרונות הברורים של טיפול כירורגי מהיר ויעיל בהיפר-פאראתירואידיזם ראשוני, סוגיית הקביעה המאוזנת של האינדיקציות לניתוח נותרה רלוונטית עבור מספר חולים. הסיבה לכך היא מספר נסיבות: מספר גדל והולך של מקרים של המחלה עם תסמינים נמוכים או אסימפטומטיים, התקדמותה האיטית מאוד ב-2/3 מהחולים עם גרסה אסימפטומטית של המחלה, סיכונים פוטנציאליים (אם כי נמוכים) להתערבות כירורגית והרדמה, אשר עשויים לעלות במצבים פתולוגיים נלווים. חשיבותו של היבט זה של הבעיה מאושרת על ידי שלוש הנחיות קונצנזוס בינלאומיות לטיפול בחולים עם היפר-פאראתירואידיזם ראשוני אסימפטומטי, שהוכנו בחסות המכון הלאומי לבריאות של ארה"ב (NIH) ופורסמו בשנים 1991, 2002 ו-2009. כמובן, עבור אוקראינה נושא זה אינו כה חריף כיום, מכיוון שבעיקר מתגלים מקרים בולטים למדי של המחלה, לעתים קרובות במצב מתקדם, כאשר אין חלופות לטיפול כירורגי. עם זאת, עם ההכנסה הנרחבת של בדיקות סקר להיפרפאראתירואידיזם ראשוני, ניאלץ בהכרח להתמודד עם העובדה שישנו מספר רב של חולים עם צורות "קלות" של המחלה, שעבורם הסיכון בניתוח, עקב בעיות בריאותיות הקשורות לגיל או אחרות, עשוי להיות גבוה מהיתרונות הפוטנציאליים של טיפול כירורגי.

אינדיקציות לניתוח

הניתוח מסומן לכל הצורות הסימפטומטיות הקליניות של היפרפאראתירואידיזם ראשוני, כלומר, עבור מחלה שאושרה במעבדה עם ביטויים קליניים אופייניים או השלכות של היפרקלצמיה ארוכת טווח או רמות גבוהות של הורמון פאראתירואיד.

כבר דנו בביטויים קליניים בסעיף הרלוונטי. יש לזכור רק שעם תשאול ובדיקה יסודיים של המטופל, רישום הפרעות עדינות במצב הפסיכונורולוגי, יהיו מעט מאוד מקרים של וריאנטים אסימפטומטיים אמיתיים של המחלה.

הריון אינו מהווה התווית נגד לטיפול כירורגי. עדיף לנתח בשליש השני, אך במקרה של היפרקלצמיה חמורה, גיל ההריון אינו משנה עקב ההשפעה השלילית הטרנספלנצנטלית של רמות סידן גבוהות והסיכון לסיבוכים לעובר (80%), איום הפלה, חולשה בלידה וסיבוכים אחרים לאם (67%). ניתוח בשבועות האחרונים של ההריון מצוין במקרה של היפרקלצמיה קריטית תוך התחשבות בו זמנית בנושא הלידה בניתוח קיסרי.

ככל שרמת הסידן בדם גבוהה יותר, כך הניתוח צריך להיות דחוף יותר, שכן ניבוי התפתחות של משבר היפרקלצמי, סיבוך שעלול להיות קטלני, הוא קשה מאוד.

יש לנתח חולים עם ליקוי כליות חמור בתנאים בהם המודיאליזה אפשרית עקב הסיכון להידרדרות זמנית של הסינון הכלייתי.

בבחירת אסטרטגיות טיפול לחולים עם היפרפאראתירואידיזם ראשוני אסימפטומטי באמת, יש להסתמך על המלצות קבוצת עבודה בינלאומית שהתכנסה לראשונה בחסות המכונים הלאומיים לבריאות של ארה"ב בשנת 1990. גרסה שלישית של הנחיות אלו, שנערכה בכנס בשנת 2008, פורסמה בשנת 2009. יהיה מעניין לעקוב אחר מגמות בטיפול בהיפרפאראתירואידיזם אסימפטומטי ב-20 השנים האחרונות על ידי השוואת הנחיות קודמות ונוכחיות.

המחברים מדגישים שוב ושוב בהמלצות אלה כי רק טיפול כירורגי הוא ממצה וסופי, לכן, בבחירת טקטיקות טיפול תצפיתיות, חשוב לא רק לדבוק בקפדנות בקריטריונים המוצעים, אלא גם לקחת בחשבון את הצורך בניטור קבוע של האינדיקטורים העיקריים (רמת סידן, הורמון פרתירואיד, קצב סינון גלומרולרי או סילוק קריאטינין, כמו גם הדינמיקה של צפיפות המינרלים בעצם), לפחות פעם בשנה.

בנוסף, יש להדגיש כי עבור חולים מתחת לגיל 50, ניתוח תמיד עדיף, שכן ירידה מתמדת בצפיפות המינרלים בעצם עם סיכון גובר לשברים וסיכון לכל החיים לפתח שינויים מערכתיים בלתי הפיכים אחרים רלוונטיים יותר עבור חולים בגיל זה. קריטריון רציני נוסף הוא מידת ההיפרקלצמיה. רמת סידן שחורגת מהגבול העליון של הנורמלי ביותר מ-0.25 מילימול/ליטר (כלומר > 2.8 מילימול/ליטר) אינה עולה בקנה אחד עם התפיסה של היפרפאראתירואידיזם ראשוני אסימפטומטי ובחירת אסטרטגיית טיפול שאינה ניתוח.

תשומת לב מיוחדת מוקדשת למאפייני תפקוד הכליות. בהתאם להמלצות K/DOQI, הוחלט להתייחס לערך של קצב סינון גלומרולרי משוער נמוך מ-60 מ"ל/דקה (כלומר, מחלת כליות כרונית בשלב 3) כטיעון רציני לטובת ניתוח, למרות העובדה שהגורמים המשפיעים על תפקוד הכליות עשויים להיות קשורים לא רק להיפר-פאראתירואידיזם.

נראה כי ההוראות המבוססות ביותר הן אלו הנוגעות לצורך בניתוח במקרה של התקדמות אוסטאופורוזיס בהיפר-פאראתירואידיזם ראשוני. הן מבוססות על מספר מחקרים אקראיים מבוקרים המאשרים את הדעה כי ירידה הדרגתית בצפיפות המינרלים בעצם נצפית גם בהיפר-פאראתירואידיזם ראשוני אסימפטומטי קל, ומצד שני, שרק ניתוח יכול לעצור את ההתפתחות ולהוביל לנסיגה של אוסטאופורוזיס במחלה כגון היפר-פאראתירואידיזם ראשוני.