חומרי הרדמה מקומיים

חומרי הרדמה מקומיים הם תרופות סלקטיביות המספקות באופן ספציפי הפרעה הפיכה של דחפי כאב בעיקר במוליכים של מערכת העצבים ההיקפית.

האפשרות לשנות באופן סלקטיבי את רגישות הכאב ולהשיג הרדמה מקומית של רקמות צוינה לראשונה על ידי VK Anrep (1878), שתיאר את השפעת ההרדמה המקומית של קוקאין, שבודדה כמעט 20 שנה קודם לכן על ידי הכימאי הגרמני נימן (1860) מעלי צמח ה-Erythroxylum coca. ובמהרה השתמש קרל קולר (K. Roller, 1984) בהצלחה בתמיסת קוקאין כדי להרדים מניפולציות על קרנית העין. שני העשורים הבאים הפכו להדגמה מרשימה של האפשרויות הרחבות של השימוש הקליני בקוקאין להרדמה מקומית של אזורים שונים. סיכויים כאלה הונעו ללא הרף על ידי העניין הבלתי נלאה של קלינאים במציאת חלופה לסכנות המוקדמות של הרדמה באמצעות מסכה.

הופעתו של פרוקאין (איינהורן, 1904), ומאוחר יותר הסינתזה של תרופות אחרות, פחות רעילות, בעלות פעילות הרדמה מקומית (טטרקאין - 1934, לידוקאין - 1946, בופיבקאין - 1964, רופיבקווין - 1994 וכו'), יחד עם פיתוח ושיפור של שיטות טכניות שונות המבטיחות את השגת חסימת מוליכי הכאב עבור אזורים שונים בגוף, הפכו גישה זו לאבולוציה של הרדמה מקומית למוצדקת למדי בשלב זה של התפתחות ההרדמה.

כיום, הרדמה מקומית היא תחום נפרד בהרדמה, המכסה הן את הטכניקות השונות של מתן חומרי הרדמה מקומיים והן את הפתופיזיולוגיה המבצעית לה אחראיות ההשפעות הפרמקולוגיות של תרופות אלו, ומשמשת כמרכיב העיקרי או המיוחד של הרדמה. מנקודת מבט של יישום השפעות חומרי הרדמה מקומיים, נהוג להבחין בין:

• הרדמה ביישום;
• הרדמה חדירתית;
• הזרקה אזורית תוך ורידית תחת חוסם עורקים לפי א. ביר;
• חסימות הולכה של עצבים היקפיים;
• חסימות הולכה של מקלעות עצבים;
• הרדמה אפידורלית;
• הרדמה תת-עכבישית.

הזמינות והנגישות של חומרי הרדמה מקומיים יעילים ביותר, אך שונים בספקטרום הפעולה העיקרית, הפכו את בחירת התרופות להרדמה מקומית לבעיה עצמאית באמת. מגוון זה של ביטויים קליניים של הפעולה הפרמקולוגית העיקרית קשור בצדק הן למאפיינים ההיסטומורפולוגיים והפיזיולוגיים של מבני העצבים והן לתכונות הפיזיקוכימיות של התרופה עצמה, אשר קובעות את הייחודיות של הפרמקודינמיקה והפרמקוקינטיקה של כל תרופה ואת האפשרויות השונות להרדמה מקומית. לכן, יש לשקול את בחירת חומר ההרדמה המקומית כצעד ראשון להשגת הרדמה מקומית רציונלית ובטוחה.

לתרכובות כימיות בעלות פעילות הרדמה מקומית יש מאפיינים מבניים משותפים מסוימים. לופגרן היה הראשון לציין שכמעט כל חומרי ההרדמה המקומיים מורכבים ממרכיב הידרופילי ומרכיב הידרופובי (ליפופילי) המופרדים על ידי שרשרת ביניים. הקבוצה ההידרופילית היא בדרך כלל אמין שניוני או שלישוני, והקבוצה ההידרופובית היא בדרך כלל שארית ארומטית. סיווג חומרי ההרדמה המקומיים מבוסס על ההבדלים במבנה התרכובת עם הקבוצה הארומטית. חומרי הרדמה מקומיים עם קשר אסטר בין השארית הארומטית לשרשרת הביניים ידועים כאמינואסטרים. דוגמאות לחומרי הרדמה מקומיים מקבוצה זו הן קוקאין, פרוקאין וטטרקאין. חומרי הרדמה מקומיים עם קשר אמיד בין הקבוצה הארומטית לשרשרת הביניים ידועים כאמינואמידים ומיוצגים על ידי חומרי הרדמה כמו לידוקאין, טרימקאין, בופיבקאין ותרופות ידועות אחרות. סוג התרכובת עם קבוצה ארומטית קובע את מסלולי המטבוליזם של חומרי הרדמה מקומיים; תרכובות אסטר עוברות הידרוליזה בקלות בפלזמה על ידי פסאודוכולין אסטראז, בעוד שחומרי הרדמה מקומיים אמידים עוברים מטבוליזם לאט יותר על ידי אנזימי כבד.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

הרדמה מקומית: מקומה בטיפול

היכולת של חומרי הרדמה מקומיים לגרום לחסימת הולכה מלאה והרדמה אזורית או לכבות באופן סלקטיבי את העצבוב הסימפתטי או החושי נמצאת בשימוש נרחב כיום בפרקטיקה של הרדמה הן לצורך מתן התערבויות כירורגיות שונות והן למטרות טיפוליות ואבחון. במקרה זה, חסימת הולכה מיושמת כמרכיב עיקרי או כמרכיב מיוחד של הרדמה.

מומלץ להבחין בין גרסאות הרדמה פריפריאלית ומרכזית, או סגמנטלית. המונח "הרדמה" מרמז על השגת חסימה של כל סוגי הרגישות, בעוד שאנלגזיה מאפיינת את כיבוי הרגישות התחושתית בעיקר. למושג החסימה יש גם עומס טרמינולוגי דומה, בעוד שהמונח "חסימה" צריך לשמש כדי לציין את הטכניקה של כמה גרסאות, ובפרט הולכה, של הרדמה מקומית. בספרות המקומית, המונח "הרדמה אזורית" מכסה אך ורק את הטכניקה של חסימות הולכה. עם זאת, כפי שמודגש בכל המדריכים המודרניים, זה נכון לגבי כל גרסאות ההרדמה המקומית. המונח "הרדמה הולכתית ממושכת" מרמז על שימוש בטכניקת צנתור של מבנים פארא-עצביים על מנת לשמור על החסימה על ידי הזרקות חוזרות או עירוי של תמיסות הרדמה מקומיות הן בתקופה התוך-ניתוחית והן לאחר הניתוח:

• הרדמה באמצעות יישום מושגת על ידי מריחת (ריסוס) חומרי הרדמה מקומיים יעילים ביותר (למשל, תמיסת לידוקאין 2-10%) על העור או הריריות (למשל, הרדמה תוך-קנית מסוג Bonica). סוג זה של הרדמה כולל החדרת חומר הרדמה מקומי לחללים המכוסים בקרום סרוזוס עשיר במנגנון קולטנים (למשל, הרדמה בין-פלורלית);
• הרדמה באמצעות הסתננות כרוכה בהחדרה רציפה של תמיסת הרדמה מקומית לרקמות הרכות באזור הניתוח המוצע. הגרסה היעילה ביותר של הרדמה כזו נחשבת להרדמה בשיטת ההסתננות הזוחלת לפי AV וישנבסקי;
• הרדמה הולכתית של עצבים היקפיים כוללת אימות מדויק של מבנים אנטומיים לצורך יצירה מדויקת של מחסן קומפקטי של הרדמה מקומית. חסימות של גזעי עצבים גדולים של הגפיים הן בעלות חשיבות מעשית רבה ביותר;
• הרדמה אזורית תוך-ורידית לפי בירו משמשת לניתוחים הנמשכים עד 100 דקות בגפיים העליונות והתחתונות מתחת לחוסם העורקים ההיקפי. חומרי הרדמה מקומיים (תמיסות לידוקאין 0.5% או פרילוקאין ללא תוספת אפינפרין) מוזרקים לווריד היקפי לאחר הנחת חוסם עורקים פנאומטי בעל שני לומנים בנפח של עד 50 מ"ל לגפיים העליונות או עד 100 מ"ל לגפיים התחתונות. הרדמה זו עדיפה לניתוחים ברקמות רכות. ניתוחים בעצמות ובעצבים בתנאים אלה עלולים להיות כואבים. מגוון של הרדמה אזורית תוך-ורידית הוא הרדמה תוך-גרמית עם תמיסת לידוקאין 0.5% במינון של עד 6 מ"ג/ק"ג, כאשר חומרי הרדמה מקומיים מוזרקים לעצמות צינוריות במקומות בהם יש שכבה קורטיקלית דקה;
• חסימת הולכה של מקלעות עצבים מבוססת על יצירת מחסן קומפקטי של חומר הרדמה מקומי בתוך המארז האנטומי המכיל גזעי עצבים. בהתחשב במאפיינים האנטומיים של מבנה מקלעות העצבים השונות, נבדלות מספר רמות כדי להשיג חסימה יעילה (לדוגמה, גישות אקסילריות, תת-בריחי, סופר-בריחי ובין-סקלניות למקלעת הזרוע);
• הרדמה אפידורלית מושגת על ידי החדרת תמיסות הרדמה לחלל האפידורלי, הגורמות לחסימה של שורשי עמוד השדרה או עצבי עמוד השדרה העוברים דרכו;
• הרדמה ספינלית (סוברכנואידית) מתרחשת כתוצאה מהחדרת תמיסת הרדמה מקומית לנוזל השדרה של חלל הסוברכנואיד של השדרה;
• הרדמה ספינלית-אפידורלית משולבת היא שילוב של חסימה ספינלית ואפידורלית, כאשר מחט לניקוב החלל האפידורלי (מחט מסוג טוהי) משמשת כמדריך להחדרת מחט דקה (26G) לצורך הזרקה תת-עכבישית של הרדמה מקומית ולאחר מכן צנתור של החלל האפידורלי.

ההבדלים המהותיים באינדיקציות לשימוש בהרדמה מקומית מסוימת ביחס לטכניקה ספציפית של מתן התרופה הם ההתאמה בין התכונות הפרמקולוגיות של התרופה לאופי ההתערבות הכירורגית. ניתוחים קצרים, המבוצעים לעתים קרובות על בסיס אמבולטורי, דורשים שימוש בהרדמה מקומית בעלת משך פעולה קצר, כגון נובוקאין ולידוקאין. בחירת תרופה זו מבטיחה תקופת החלמה קצרה למטופל ומקטינה את משך שהותו במוסד הרפואי. לעומת זאת, עבור ניתוחים הנמשכים יותר משעתיים, מומלץ להשתמש בבופיבקאין וברופיבקאין. דחיפות המצב הקליני מאלצת לבחור לא רק בהרדמה מקומית בעלת תקופה סמואה קצרה, אלא גם בטכניקה בעלת יתרון כזה, למשל, הרדמה תת-עכבישית עם 0.5% בופיבקאין או 0.5% טטרקאין לניתוח קיסרי חירום.

בנוסף, המאפיינים הייחודיים של הפרקטיקה המיילדותית מאלצים את הרופא המרדים לבחור בהרדמה מקומית עם רעילות מערכתית מינימלית. לאחרונה, תרופה כזו הפכה לרופיבקאין להקלה על כאבים הן בלידות נרתיקיות והן בניתוחים קיסריים.

השגת השפעות מיוחדות של חסימות אזוריות (חסימה סימפתטית אזורית, הקלה בכאב לאחר ניתוח, טיפול בכאב כרוני) מובטחת על ידי שימוש בריכוזים נמוכים של תמיסות הרדמה מקומיות. התרופות הפופולריות ביותר למטרות אלה הן תמיסות בופיבקאין 0.125-0.25% ותמיסת רופיבקאין 0.2%.

מנגנון פעולה והשפעות פרמקולוגיות

מושא העניין של הרדמה מקומית הוא מערכת העצבים ההיקפית. היא כוללת את השורשים, הענפים והגזעים של עצבים גולגולתיים ועמוד השדרה, כמו גם רכיבים של מערכת העצבים האוטונומית. ניתן לחלק את מערכת העצבים ההיקפית והמרכזית לרכיבים אנטומיים גסים והיסטולוגיים בהתאם לשני שלבי התפתחות ההרדמה המקומית. המבנה האנטומי הגס של תצורת עצב קובע את תקופת החסימה הסמויה של התרופה המופעלת על אתר נתון. לעומת זאת, המבנה ההיסטולוגי, בנוסף לגורמים נוירופיזיולוגיים נלווים (כאב, דלקת) המשפיעים על פעולת התרופה, קובע את יכולת החדירה של התרופה דרך מעטפת סיב העצב לפני שתפקודה מופסק.

סיב עצב הוא היחידה התפקודית של עצב פריפרי. המונח מתייחס אך ורק לאקסון שמקורו בנוירון הממוקם במרכז, אך משמש לעתים קרובות כהגדרה רחבה יותר, ומתייחס בנוסף לנוירון ולמעטפת תאי שוואן המקיפה אותו. מעטפת זו מספקת תפקודים מבניים ותומכים, אך תפקידה המשמעותי ביותר הוא להשתתף בהעברת דחפים.

ישנם שני סוגים של סידור סיבי עצב. בסוג הראשון, בליטה מתא שוואן יחיד מקיפה מספר אקסונים, המתוארים כלא מיאלינים. בצמתים, תאי שוואן, שאורכם המרבי הוא 500 מיקרון, חופפים חלקית את כל אחד מהאקסונים הבאים. הסוג השני של הסידור מורכב מבליטה מכל תא שוואן שעוטפת שוב ושוב אקסון יחיד. אקסון כזה מוקף ב"צינור" שנוצר משכבות כפולות מרובות של קרום תא פוספוליפידי - נדן המיאלין. כל תא שוואן משתרע על פני 1 מ"מ או יותר, ובצמתים (צמתים של רנבייה) חסר המיאלין. יחד עם זאת, פערים משמעותיים בין התהליכים של תאים בודדים חופפים על ידי בליטות, כך שלקרומי האקסון יש נדן נוסף. האקסופלזמה מכילה את האברונים הרגילים, כגון מיטוכונדריה ושלפוחיות, הנחוצים לחילוף חומרים תאי תקין. קיימת אפשרות שכמה "משדרים" כימיים עוברים לאקסופלזמה.

הבדלים במבנה ההיסטומורפולוגי של הסיבים המרכיבים את העצב מאפשרים להשיג חסימה מובחנת של סיבים הנושאים עומס פונקציונלי ספציפי. זה מתאפשר כאשר העצב נחשף לחומרי הרדמה מקומיים שונים בריכוזים שונים, דבר שלעתים קרובות הכרחי בפרקטיקה הקלינית של חסימות אזוריות.

המבנה החשוב ביותר להעברת דחפים עצביים הוא הממברנה האקסונלית. המבנה הבסיסי שלה הוא שכבה כפולה של פוספוליפידים, המכוונת כך שקבוצות הפוספט ההידרופיליות הקוטביות נמצאות במגע עם הנוזל הבין-תאי והתאי. קבוצות הליפיד ההידרופוביות מכוונות, לעומת זאת, למרכז הממברנה. מולקולות חלבון גדולות כלולות בממברנה. לחלקן יש תפקיד מבני, אחרות פעילות ומתפקדות כאנזימים, קולטנים להורמונים ותרופות, או כערוצים לתנועת יונים אל תוך התא ומחוצה לו.

החשובים ביותר להשפעות של הרדמה מקומית הן תעלות יוני חלבון אלה. לכל אחת מהן יש נקבובית שדרכה נעים יונים. ישנם מספר סוגים שונים של מסננים שהופכים את התעלה לספציפית ליון מסוים. ספציפיות זו עשויה להתבסס על קוטר הנקבובית, או על התכונות האלקטרוסטטיות של התעלה, או שניהם. תעלות רבות כוללות גם שערים המווסתים את תנועת היונים דרכן. זאת בשל מנגנון חושי הגורם לשינויים מבניים בחלבון כדי לפתוח או לסגור את השער. הרדמה מקומית גורמת לירידה בחדירות קרום התא ליוני נתרן כך שלמרות שפוטנציאלי המנוחה והסף נשמרים, יש ירידה ניכרת בקצב הדה-פולריזציה של הממברנה, מה שהופך אותה ללא מספקת כדי להגיע לפוטנציאל הסף. לכן, התפשטות פוטנציאל הפעולה אינה מתרחשת, ומתפתחת חסימת הולכה.

נקבע כי העלייה בחדירות לנתרן קשורה לדה-פולריזציה של קרום התא ומובטחת על ידי פתיחת שערים או נקבוביות (תעלת נתרן) בו. יציאת הנתרן מהתא דרך הנקבוביות נמנעת על ידי עודף יוני סידן. פתיחת תעלת הנתרן מוסברת על ידי תנועת סידן לנוזל החוץ-תאי במהלך הדה-פולריזציה. במנוחה, יוני הסידן תורמים לכך שהתעלה נותרה סגורה. רעיונות אלה הם הבסיס להשערה שחומרי הרדמה מקומיים מתחרים עם יוני סידן על מיקום בתעלת הנתרן, כלומר הם מתחרים עם סידן על הקולטן השולט בחדירות הממברנה ליוני נתרן.

מנגנון הפעולה המדויק של חומרי הרדמה מקומיים עדיין נתון בוויכוח. נדונים שלושה מנגנונים עיקריים של חסימת הולכה עצבית הנגרמת על ידי תרופות אלו:

• תיאוריית הקולטנים, לפיה חומרי הרדמה מקומיים מקיימים אינטראקציה עם קולטנים של תעלות הנתרן של קרום העצב, וחוסמים את ההולכה לאורך העצב;
• תיאוריית התפשטות הממברנה מציעה כי חומרי הרדמה מקומיים גורמים להתפשטות קרום העצב, דוחסים תעלות נתרן, ובכך חוסמים את הולכת העצבית;
• תיאוריית מטען פני השטח מבוססת על העובדה שהחלק הליפופילי של חומר ההרדמה המקומי נקשר לקשר ההידרופילי של קצה קרום העצב. זה מבטיח שהמטען החיובי יעלה, כך שהפוטנציאל הטרנסממברני יעלה. דחף מתקרב מסוגל להפחית את הפוטנציאל לרמות סף, וחסימת הולכה מתרחשת.

ביוטוקסינים רבים (למשל טטרודוטוקסין, סקסיטוקסין), פנוטיאזינים, חוסמי בטא וכמה אופיואידים מסוגלים לחסום תעלות נתרן בתנאי יישומם במבחנה. עם זאת, רק חומרי הרדמה מקומיים משמשים בפועל הקליני לחסימת הולכה עצבית, מכיוון שהם מסוגלים לחדור את מעטפת העצב והם יחסית חופשיים מרעילות מקומית ומערכתית. הבסיס למנגנון הפעולה של תרופות אלו הוא ההתנהגות הכימית שלהם בתמיסה. לכל חומרי ההרדמה המקומיים הנמצאים בשימוש קליני יש אלמנטים מבניים משותפים: טבעת ארומטית וקבוצת אמין המחוברות על ידי שרשרת ביניים. בנוסף לחסימת הולכת דחפי כאב, להרדמה מקומית יש השפעות נלוות משמעותיות קלינית על מערכת העצבים המרכזית, מערכת הלב וכלי הדם וההעברה העצבים-שרירית.

השפעה על מערכת העצבים המרכזית

חומרי הרדמה מקומיים חודרים בקלות למערכת העצבים המרכזית (BBB), וגורמים לגירוי של מערכת העצבים המרכזית, ועם מינונים עודפים - לדיכוי שלו. חומרת השפעות התגובה של מערכת העצבים המרכזית מתואמת עם ריכוז התרופה בדם. בריכוזים טיפוליים של חומר ההרדמה בפלזמה, נצפות השפעות מינימליות. תסמינים קלים של רעילות מתבטאים בצורת קהות חושים בלשון ובעור סביב הפה, שיכולים להיות מלווים בצלצולים באוזניים, ניסטגמוס וסחרחורת. עלייה מתמשכת בריכוז חומר ההרדמה בפלזמה גורמת לעירור של מערכת העצבים המרכזית בצורה של חרדה ורעד. תסמינים אלה מצביעים על כך שריכוז התרופה קרוב לרמת הרעילות, המתבטאת בעוויתות, תרדמת והפסקת זרימת הדם והנשימה.

השפעה על מערכת הלב וכלי הדם

חומרי הרדמה מקומיים גורמים להרחבת עורקיקים היקפית ולדיכוי שריר הלב. ריכוזי לידוקאין בפלזמה של 2 עד 5 מיקרוגרם/מ"ל גורמים להרחבת כלי דם היקפית מועטה או ללא שינוי, ולשינוי מועט או ללא שינוי, בנפח הדיאסטולי או ב-CO2. ריכוזי לידוקאין של 5 עד 10 מיקרוגרם/מ"ל מחמירים בהדרגה את התכווצות שריר הלב, מגדילים את הנפח הדיאסטולי ומורידים את ה-CO2. ריכוזים מעל 10 מיקרוגרם/מ"ל גורמים לדיכוי של ההתנגדות הכוללת של כלי דם היקפיים ולירידה ניכרת בהתכווצות שריר הלב, מה שמוביל להיפוטנסיה עמוקה. ההשפעות הקרדיווסקולריות של חומרי הרדמה מקומיים בדרך כלל אינן ניכרות ברוב חומרי ההרדמה האזוריים, אלא אם כן מתרחשת הזרקה תוך-וסקולרית בשוגג, היוצרת ריכוזים גבוהים בדם. מצב זה שכיח בהרדמה אפידורלית כתוצאה ממנת יתר מוחלטת או יחסית.

לחלק מחומרי ההרדמה המקומיים יש השפעה אנטי-אריתמית על הלב. פרוקאין מאריך את תקופת הרדמה, מגדיל את סף העירור ומגדיל את זמן ההולכה. למרות שפרוקאין אינו משמש כתרופה אנטי-אריתמית, פרוקאינאמיד נותר פופולרי בטיפול בהפרעות קצב לב.

השפעה על הולכה עצבית-שרירית

חומרי הרדמה מקומיים עשויים להשפיע על הולכה עצבית-שרירית ובמצבים מסוימים להגביר את ההשפעות של מרפי שרירים דפולריזטיביים ולא דפולריזטיביים. בנוסף, ישנם דיווחים בודדים המקשרים בין התפתחות היפרתרמיה ממאירה לבין שימוש בבופיבקאין.

פרמקוקינטיקה

תכונות פיזיקוכימיות

שינויים מבניים במולקולה משפיעים באופן משמעותי על התכונות הפיזיקוכימיות של התרופה, אשר שולטות בעוצמה וברעילות של חומר ההרדמה המקומי. מסיסות שומן היא גורם חשוב המשפיע על עוצמת חומר ההרדמה. שינויים בחלק הארומטי או בחלק האמין של חומר ההרדמה המקומי יכולים לשנות את מסיסות השומנים, ולכן את עוצמת חומר ההרדמה. בנוסף, הארכת החוליה הביניים מגבירה את עוצמת חומר ההרדמה עד שהיא מגיעה לאורך קריטי, שלאחריו בדרך כלל יורדת העוצמה. הגברת מידת הקישור לחלבון מגבירה את משך פעילות חומר ההרדמה המקומי. לפיכך, הוספת קבוצת בוטיל לשארית הארומטית של אתר חומר ההרדמה המקומי פרוקאין מגבירה את מסיסות השומנים ואת יכולת קישור החלבון. בדרך זו הושג טטרקאין, שהוא פעיל מאוד ובעל משך פעולה ארוך.

לפיכך, חומרת הפעולה הפרמקולוגית העיקרית של חומרי הרדמה מקומיים תלויה במסיסות השומנים שלהם, ביכולתם להיקשר לחלבוני פלזמה וב-pKa.

מסיסות שומן

תרופות בעלות מסיסות גבוהות בשומנים חודרות בקלות לקרום התא. באופן כללי, חומרי ההרדמה המקומיים בעלי המסיסות הגבוהה ביותר בשומנים חזקים יותר ובעלי משך פעולה ארוך יותר.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

קשירת חלבונים

משך הפעולה המוגבר של חומר ההרדמה מתואם עם יכולת גבוהה להישאר בפלזמה. למרות שקשירת חלבונים מפחיתה את כמות התרופה החופשית המסוגלת לדיפוזיה, היא מספקת שקיעת תרופה לשמירה על הרדמה מקומית. בנוסף, קשירת מסה גדולה יותר של תרופה פעילה לחלבוני פלזמה מפחיתה את הסבירות לרעילות מערכתית של חומר ההרדמה המקומי.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

קבוע דיסוציאציה

מידת היינון משחקת תפקיד מרכזי בהפצת תרופה וקובעת במידה רבה את חומרת הפעולה הפרמקולוגית העיקרית שלה, מכיוון שרק צורותיה הלא-מיוננות עוברות בקלות דרך קרומי התא. מידת היינון של חומר תלויה באופי החומר (חומצה או בסיס), pKa ו-pH של הסביבה בה הוא נמצא. pKa של תרופה הוא ערך ה-pH שבו 50% מהתרופה נמצאים בצורה מיוננת. בסיס חלש מיונן במידה רבה יותר בתמיסה חומצית, כך שירידה ב-pH תגביר את היינון של הבסיס. חומרי הרדמה מקומיים הם בסיסים חלשים עם ערכי pKa מ-7.6 עד 8.9. חומרי הרדמה מקומיים עם ערך pKa קרוב ל-pH הפיזיולוגי (7.4) מיוצגים בתמיסה על ידי ריכוז גבוה יותר של צורת המולקולות הלא-מיוננת (אשר מתפזרת ביתר קלות דרך מעטפות העצבים והקרומים לאתר פעולתן) מאשר חומרי הרדמה מקומיים עם pKa גבוה יותר. תרופות עם pKa גבוה יתפרקו יותר ב-pH פיזיולוגי, ולכן יש פחות תרופה לא מאוימת זמינה לחדור את מעטפת העצב והקרום. זו הסיבה שלתרופות הרדמה מקומיות עם ערכי pKa הקרובים ל-pH פיזיולוגי נוטות להתחיל את פעולתן מהר יותר (לידוקאין - 7.8; מפיבקאין - 7.7).

לאור האמור לעיל, הסיבות ליעילות הנמוכה של אסטרים אמינו - פרוקאין וטטרקאין - מתבהרות. כפי שניתן לראות בטבלה 6.2, פרוקאין מאופיין במסיסות נמוכה של שומנים בדם, יכולת חלשה להיקשר לחלבונים וערך pKa גבוה מאוד. מצד שני, טטרקאין, במבט ראשון, לפחות בשני היבטים, מתקרב לחומר הרדמה מקומי אידיאלי. עובדה זו מאושרת על ידי עובדה הידועה היטב לרופאים - עוצמתו הגבוהה. ניתן להשלים עם תקופת ההרדמה הארוכה של טטרקאין, הנקבעת על ידי pKa גבוה, אך קישור לא מספיק גבוה של התרופה לחלבונים אחראי לריכוז הגבוה של החומר הפעיל בדם. אם פרוקאין מאופיין פשוט בהשפעת הרדמה מקומית חלשה, אזי יש להתייחס לטטרקאין כאל חומר הרדמה מקומי רעיל ביותר. כתוצאה מכך, כיום השימוש בטטרקאין מותר רק ליישום והרדמה תת-עכבישית.

להיפך, חומרי הרדמה מקומיים מודרניים, האמינואמידים הזמינים כיום (לידוקאין, אולטרקאין ובופיבקאין), נבדלים לטובה מפרוקאין וטטרקאין בתכונותיהם הפיזיקוכימיות, מה שקובע מראש את יעילותם הגבוהה ובטיחותם המספקת. השילוב הרציונלי של תכונות פיזיקוכימיות הטבועות בכל אחת מהתרופות הללו קובע מראש מגוון רחב של אפשרויות קליניות בעת השימוש בהן.

הופעתם של חומרי הרדמה מקומיים יעילים ביותר (ארטיקאין ורופיבקאין) מרחיבה את האפשרויות לבחירת חומר הרדמה מקומי לחסימות הולכה שונות. ארטיקאין הוא חומר הרדמה מקומי חדש בעל תכונות פיזיקוכימיות יוצאות דופן: pKa = 8.1; מסיסות שומנים - 17; קישור חלבונים - 94%. זה מסביר את הרעילות המינימלית שלו ואת המאפיינים של הפרמקולוגיה הקלינית - תקופה קצרה של פעולה ומשך פעולה ארוך יחסית.

הכרת חוקי הפרמקוקינטיקה של התנהגות הרדמה מקומית בגוף היא בעלת חשיבות חיונית בעת מתן הרדמה מקומית (טבלה 6.3), מכיוון שהרעילות המערכתית וחומרת ההשפעה הטיפולית של תרופות אלו תלויות באיזון בין תהליכי הספיגה שלהן וההפצה המערכתית. מאתר ההזרקה, חומר ההרדמה המקומי חודר לדם דרך דפנות כלי הדם ונכנס למחזור הדם המערכתי. אספקת דם פעילה למערכת העצבים המרכזית ולמערכת הלב וכלי הדם, כמו גם מסיסות שומנים גבוהה של חומרי הרדמה מקומיים, גורמים להתפצה מהירה ועלייה בריכוזים לרמות שעלולות להיות רעילות במערכות אלו. תהליכי יינון (קטיונים אינם חוצים את הממברנה), קישור חלבונים (תרופות קשורות גם אינן מסוגלות לחצות את הממברנה), ביוטרנספורמציה והפרשה כלייתית מנוגדים לכך. חלוקה מחדש נוספת של תרופות לאיברים ורקמות אחרים מתרחשת בהתאם לזרימת דם אזורית, גרדיאנטים של ריכוזים ומקדמי מסיסות.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

קְלִיטָה

ניתן לחלק את הפרמקוקינטיקה של חומרי הרדמה מקומיים לשני תהליכים עיקריים - קינטיקה של ספיגה וקינטיקה של הפצה וסילוק סיסטמיים.

רוב המחקרים הפרמקוקינטיים של חומרי הרדמה מקומיים בבני אדם כללו מדידת ריכוזי התרופה בדם בנקודות זמן שונות לאחר מתן התרופה. ריכוזי התרופה בפלזמה תלויים בספיגה מאתר ההזרקה, בהתפלגות הבין-תאית ובסילוק (מטבוליזם והפרשה). גורמים הקובעים את מידת הספיגה הסיסטמית כוללים את התכונות הפיזיקוכימיות של חומר ההרדמה המקומי, המינון, דרך מתן התרופה, הוספת חומר מכווץ כלי דם לתמיסה, תכונות כלי דם-אקטיביות של חומר ההרדמה המקומי ושינויים פתופיזיולוגיים הנגרמים על ידי מצבים רפואיים בסיסיים.

לפיכך, ניתן לייצג ספיגה מערכתית לאחר הזרקה אפידורלית כתהליך דו-שלבי - היווצרות של מחסן הרדמה מקומי והספיגה עצמה. לדוגמה, ספיגה מהחלל האפידורלי של חומר הרדמה ארוך טווח, מסיס היטב בשומן ובעל יכולת גבוהה להיקשר לחלבונים תתרחש לאט יותר. זה כנראה מוסבר על ידי עיכוב גדול יותר של התרופה בשומן וברקמות אחרות של החלל האפידורלי. ברור שהאפקט המצמצם כלי דם של אפינפרין ישפיע לא משמעותית על הספיגה ומשך הפעולה של תרופה ארוכת טווח. יחד עם זאת, ספיגה איטית של תרופה ארוכת טווח גורמת לפחות רעילות מערכתית.

אתר ההזרקה משפיע גם על הספיגה הסיסטמית של התרופה, שכן זרימת הדם ונוכחות חלבוני רקמה המסוגלים להיקשר לחומרי הרדמה מקומיים הם גורמים חשובים הקובעים את פעילות ספיגת התרופה מאתר ההזרקה. ריכוזי הדם הגבוהים ביותר נמצאו לאחר חסימה בין-צלעית, והם ירדו בסדר הבא: חסימה קאודלית, חסימה אפידורלית, חסימה של מקלעת הזרוע, חסימות של עצב הירך והסיאטיקה, וחדירה תת עורית של תמיסת הרדמה מקומית.

[ 17 ], [ 18 ]

תפוצה והפרשה

לאחר ספיגת חומרי ההרדמה המקומיים מאתר ההזרקה וכניסתם למחזור הדם הסיסטמי, חומרי ההרדמה המקומיים מועברים בעיקר מהדם לנוזלים הבין-תאיים והתוך-תאיים ולאחר מכן מופרשים בעיקר באמצעות מטבוליזם ובכמויות קטנות דרך הפרשה כלייתית.

פיזור התרופה מושפע מתכונותיה הפיזיקוכימיות כגון מסיסות שומנים, קישור לחלבוני פלזמה ומידת יינון, כמו גם מתנאים פיזיולוגיים (זרימת דם אזורית). חומרי הרדמה מקומיים אמידיים בעלי פעולה ארוכה קשורים לחלבון פלזמה במידה רבה יותר מאשר חומרי הרדמה מקומיים אמידיים ואסטריים בעלי פעולה קצרה. בנוסף, חומרי הרדמה מקומיים אלה נקשרים גם לאדומות הדם, ויחס ריכוז הדם/פלזמה עומד ביחס הפוך לקישור לפלזמה. חלבון הקישור העיקרי עבור רוב חומרי ההרדמה המקומיים האמידיים העיקריים הוא חומצה α-גליקופרוטאין, והירידה בקישור מפיבקאין בילודים מוסברת, בפרט, על ידי הכמות הנמוכה של חומצה α1-גליקופרוטאין בהם.

חומרי הרדמה מסוג אמיד עוברים מטבוליזם בעיקר בכבד, ולכן הסילוק שלהם מופחת במצבי מחלה כגון אי ספיקת לב, שחמת הכבד וירידה בזרימת הדם לכבד.

חומרי הרדמה מסוג אסטר מתפרקים הן בפלזמה והן בכבד, ועוברים הידרוליזה מהירה על ידי כולין אסטראז בפלזמה. קצב חילוף החומרים משתנה במידה ניכרת עבור תרופות שונות. לכלורופרוקאין קצב ההידרוליזה הגבוה ביותר (4.7 מיקרומול/מ"ל xh), לפרוקאין - 1.1 מיקרומול/מ"ל xh ולטטרקאין - 0.3 מיקרומול/מ"ל xh. זה מסביר את ההבדל ביניהם ברעילות; כלורופרוקאין היא התרופה הפחות רעילה מקבוצת האסטר, וטטרקאין היא חומר ההרדמה הרעיל ביותר. הפרשת חומרי הרדמה מקומיים מתבצעת על ידי הכליות והכבד בעיקר בצורת מטבוליטים ובמידה פחותה במצב ללא שינוי.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

התוויות נגד

התוויות נגד לשימוש בהרדמה מקומית הן:

• סימנים של תגובות אלרגיות לחומרי הרדמה מקומיים;
• נוכחות זיהום באזור מתן התרופה המיועד.

התוויות נגד יחסית כוללות את כל המצבים הקשורים להיפופרוטאינמיה, אנמיה, חמצת מטבולית והיפרקפניה.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

סבילות ותופעות לוואי

תגובות אלרגיות

אלרגיה לחומרי הרדמה מקומיים היא נדירה למדי ועשויה להתבטא בבצקת מקומית, אורטיקריה, ברונכוספזם ואנפילקסיס. דלקת עור עלולה להופיע לאחר מריחות על העור או כדלקת עור ממגע ברפואת שיניים. נגזרות של חומרי הרדמה אסטריים - נגזרות של חומצה פארא-אמינובנזואית גורמות לרוב תגובות הרגישות יתר, ורגישות יתר לחומרי הרדמה מקומיים אמידיים היא נדירה ביותר, אם כי תוארו תצפיות בודדות של רגישות יתר ללידוקאין.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

רעילות מקומית

דוגמה לרעילות מקומית היא התפתחות תסמונת "זנב הסוס" בהרדמה תת-עכבישית בעת שימוש בלידוקאין. הסיבה העיקרית להשפעה המזיקה של תרופה זו, הנמצאת בשימוש נרחב, היא מחסומי הדיפוזיה החלשים בין חומר ההרדמה למבני העצבים התת-עכבישיים. השימוש בתמיסות מרוכזות יותר מהמומלץ עבור כל טכניקה עלול להוביל להתפתחות גירעון נוירולוגי, שהוא ביטוי לרעילות מקומית של חומרי הרדמה מקומיים ביחס לאפשרויות הרדמה מקומיות המתאימות.

רעילות מערכתית

ספיגה מוגזמת של חומרי הרדמה מקומיים לדם היא הגורם לתגובות רעילות מערכתיות. לרוב, מדובר בהזרקה תוך-וסקולרית מקרית ו/או מוחלטת או יחסית, עקב נוכחות של שינויים פתולוגיים נלווים, מנת יתר של תרופות. חומרת הרעילות של חומר ההרדמה המקומית קשורה קשר הדוק לריכוז התרופה בפלזמת הדם העורקית. גורמים הקובעים את ריכוז התרופה בפלזמת הדם, ולכן את רעילות חומר ההרדמה, כוללים את אתר ההזרקה וקצב ההזרקה, ריכוז התמיסה הניתנת והמינון הכולל של התרופה, שימוש במכווץ כלי דם, קצב ההתפלגות מחדש ברקמות השונות, מידת היינון, מידת הקישור לחלבוני פלזמה ורקמות, כמו גם קצב חילוף החומרים וההפרשה.

תמונה קלינית של תגובות רעילות

השפעות רעילות של חומרי הרדמה מקומיים מתבטאות בשינויים במערכת הלב וכלי הדם ובמערכת העצבים המרכזית. ישנם 4 שלבים של ביטויים של תגובה רעילה לחומר הרדמה מקומי הן ממערכת העצבים המרכזית והן ממערכת העצבים המרכזית.

נשים בהריון רגישות במיוחד להשפעה הרעילה של בופיבקאין על מערכת הלב וכלי הדם. מערכת הלב וכלי הדם עמידה יותר להשפעה הרעילה של חומרי הרדמה מקומיים מאשר מערכת העצבים המרכזית, אך חומרי הרדמה מקומיים חזקים, ובפרט בופיבקאין, עלולים לגרום לפגיעה חמורה בתפקודה. תוארו מקרים של הפרעות קצב חדריות.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

טיפול בתגובה רעילה

אבחון מוקדם ובזמן של תגובות רעילות ותחילת טיפול מיידית הם המפתח לבטיחות המטופל במהלך הרדמה אזורית. זמינות ומוכנות לשימוש של כל הציוד והתרופות לטיפול בתגובות רעילות הן חובה. ישנם שני כללים בסיסיים:

• השתמש תמיד בחמצן, ובמידת הצורך, באוורור מלאכותי באמצעות מסכה;
• יש לעצור את העוויתות אם הן נמשכות יותר מ-15-20 שניות על ידי מתן תוך ורידי של 100-150 מ"ג תיופנטל או 5-20 מ"ג דיאזפאם.

ישנם מומחים שמעדיפים לתת 50-100 מ"ג של סוקסמתוניום, אשר עוצר במהירות את ההתקפים אך דורש אינטובציה קנה ואוורור מכני. ביטויי התגובה הרעילה עשויים להיעלם באותה מהירות שהופיעו, אך בשלב זה יש לקבל החלטה: לדחות את הניתוח ולחזור על חסימת ההולכה בטכניקה שונה (לדוגמה, הרדמה ספינלית במקום אפידורלית), או לעבור להרדמה כללית.

אם מופיעים סימנים של לחץ דם נמוך או דיכוי שריר הלב, יש צורך להשתמש בווזופרסור בעל פעילות אלפא ובטא-אדרנרגית, ובפרט אפדרין במינון של 15-30 מ"ג תוך ורידי. יש לזכור כי השימוש בתמיסות הרדמה מקומיות המכילות אפינפרין שולל לחלוטין את שאיפת פלואורותן במהלך הרדמה, מכיוון שהדבר גורם לרגישות של שריר הלב לקטכולאמינים עם התפתחות שלאחר מכן של הפרעות קצב חמורות.

דום לב הנגרם ממנת יתר של חומרי הרדמה מקומיים דורש פעולות החייאה ארוכות ואינטנסיביות, שלעתים קרובות אינן מוצלחות. עובדה זו מכתיבה את הצורך לנקוט באמצעי זהירות ולא להזניח את כל האמצעים למניעת שכרות. יש להתחיל בטיפול אינטנסיבי בשלבים המוקדמים של התפתחותו.

אינטראקציה

בהקשר של הרדמה מקומית המבוצעת בלידוקאין, תמיד קיים סיכון למנת יתר מוחלטת או יחסית של התרופה במקרה של ניסיונות להשתמש בלידוקאין לטיפול באקססיסטולים חדריים, מה שעלול להוביל להתפתחות רעילות מערכתית.

בחינה מחודשת של הצורך להפסיק מתן חוסמי בטא מכתיבה את הצורך בשימוש זהיר בהרדמה מקומית לחסימות אזוריות עקב הסיכון לפתח ברדיקרדיה מאיימת, אשר יכולה להיות מוסווית על ידי השפעות של חסימה סימפתטית אזורית. באופן דומה, קיים הסיכון לברדיקרדיה ותת לחץ דם נמוך בעת שימוש בתרופות בעלות פעילות אלפא-אדרנוליטית (דרופרידול) בחסימות אזוריות.

מכווצי כלי דם

לשימוש בווזופרסורים בחסימות אזוריות יש לפחות שני היבטים בלתי תלויים. מקובל לחשוב שווזוקונסטריקטורים יכולים להגביר את ההשפעות ולהגביר את הבטיחות של חסימה אזורית על ידי האטת ספיגת חומרי הרדמה מקומיים באזור ההזרקה. זה חל הן על חסימות עצבים מרכזיות (סגמנטליות) והן על חסימות עצבים היקפיות. לאחרונה, יוחסה חשיבות רבה למנגנון הפעולה האדרנומימטית הישירה של אפינפרין על המערכת האדרנרגית האנטי-נוסיצפטיבית של החומר הג'לטיני של חוט השדרה. בשל פעולה ישירה זו, ההשפעה הפרמקולוגית העיקרית של ההרדמה המקומית מוגברת. מנגנון זה חשוב יותר בהרדמה ספינלית מאשר בהרדמה אפידורלית. יחד עם זאת, בשל המוזרויות של אספקת הדם לחוט השדרה, אין לשכוח את הסכנה של נזק איסכמי עם השלכות נוירולוגיות חמורות כתוצאה מהפעולה המקומית של ריכוזים עודפים של אפינפרין על עורקי חוט השדרה. נראה כי פתרון סביר במצב זה הוא שימוש בתמיסות רשמיות המכילות מינון קבוע של אפינפרין (5 מק"ג/מ"ל) או סירוב להוסיפו לחומר ההרדמה המקומי באופן זמני. המסקנה האחרונה נקבעת מהעובדה שבפרקטיקה הקלינית, מינון גס של אפינפרין בטיפות מותר לעתים קרובות, דבר המוזכר במאמרים ביתיים, מדריכים ולפעמים בהערות לחומר ההרדמה המקומי. נוהג בטוח להכנת תמיסה כזו כרוך בדילול אפינפרין לריכוז של לפחות 1:200,000, התואם להוספת 0.1 מ"ל של תמיסת אפינפרין 0.1% ל-20 מ"ל של תמיסת הרדמה מקומית. ככל הנראה, השימוש בשילוב כזה מוצדק בטכניקת חסימה אפידורלית חד-שלבית, ואילו עם עירוי ממושך של חומר הרדמה, טכניקה פופולרית למדי במיילדות, הסבירות לסיבוכים נוירולוגיים עולה פי כמה. בעת ביצוע חסימות היקפיות, מותר, בפרט ברפואת שיניים, להשתמש באפינפרין בדילול של 1:100,000.

חומרי הרדמה מקומיים מקבוצת האסטר עוברים הידרוליזה, ויוצרים חומצה פארא-אמינובנזואית, שהיא אנטגוניסטית לפעולה הפרמקולוגית של סולפונמידים. אמינו-אסטרים יכולים להאריך את השפעת הסוקסמתוניום, מכיוון שהם עוברים מטבוליזם על ידי אותו אנזים. תרופות אנטי-כולין אסטראז מגבירות את הרעילות של מינונים רגילים של פרוקאין, ומעכבות את ההידרוליזה שלו. מטבוליזם של נובוקאין מופחת גם בחולים עם פתולוגיה מולדת של כולין אסטראז בפלזמה.

אזהרות

ניתן למנוע תגובות רעילות ברוב המקרים על ידי ביצוע מספר כללים:

• אין להתחיל הרדמה ללא מתן שאיפת חמצן באמצעות מסכה;
• יש להשתמש תמיד רק במינונים המומלצים;
• יש לבצע תמיד בדיקות שאיבה לפני הזרקת חומר הרדמה מקומי דרך מחט או קטטר;
• יש להשתמש במינון ניסיון של תמיסה המכילה אפינפרין. אם המחט או הקטטר ממוקמים בתוך לומן של וריד, מינון הניסיון יגרום לעלייה מהירה בקצב הלב 30-45 שניות לאחר ההזרקה. טכיקרדיה חולפת במהירות, אך במצב זה יש צורך בניטור אק"ג מתמיד;
• אם יש צורך להשתמש בכמויות גדולות של תרופות או לתת אותן דרך הווריד (לדוגמה, הרדמה אזורית תוך ורידית), יש להשתמש בתרופות בעלות רעילות מינימלית ולהבטיח פיזור איטי של התרופה בגוף;
• יש ליטול תמיד את התרופה באיטיות (לא מהר יותר מ-10 מ"ל/דקה) ולשמור על קשר מילולי עם המטופל, אשר יוכל לדווח מיד על ביטויים מינימליים של תגובה רעילה.

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]