הפרעת מטבוליזם של פרוקטוז (פרוקטוזוריה) אצל ילדים: תסמינים, אבחון, טיפול

קוד ICD-10

• E74.1 הפרעות במטבוליזם של פרוקטוז.
• E74.4 הפרעות במטבוליזם של פירובט ובגלוקונאוגנזה.

אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה

פרוקטוזוריה: שכיחות הומוזיגוטית היא 1 ל-130,000.

אי סבילות תורשתית לפרוקטוז: שכיחות המחלה היא 1 ל-18,000 לידות חי באנגליה ו-1 ל-29,600 לידות חי בגרמניה.

חסר בפרוקטוז 1,6-ביפוספטאז: הפרעה מטבולית תורשתית נדירה.

מִיוּן

ישנן שלוש הפרעות תורשתיות ידועות של מטבוליזם של פרוקטוז בבני אדם. פרוקטוזוריה (מחסור בפרוקטוקינאז) היא מצב אסימפטומטי הקשור לרמות גבוהות של פרוקטוז בשתן; אי סבילות תורשתית לפרוקטוז (מחסור באלדולאז B); וחסר בפרוקטוז-1,6-ביפוספטאז, המסווג גם כפגם בגלוקונאוגנזה.

גורמים לפרוקטוזוריה

פרוקטוזוריה עוברת בתורשה באופן אוטוזומלי רצסיבי. הגן קטוקסוקינאז (KHK) ממופה לכרומוזום 2p23.3-23.2.

אי סבילות תורשתית לפרוקטוז

מחלה אוטוזומלית רצסיבית הנגרמת על ידי מוטציות בגן אלדולאז B. גן האלדולאז B (ALDOB) ממופה לכרומוזום 9q22.3. תוארו כ-30 מוטציות שונות, כאשר הנפוצות ביותר הן מוטציות מיסנס A150P, A175D ו- N335K, המהוות יחד כ-80% מהאללים המוטנטים; בקרב חולים רוסים - יותר מ-90%.

חוסר בפרוקטוז-1,6-ביפוספטאז

הפרעה אוטוזומלית רצסיבית הנגרמת על ידי מוטציות בגן פרוקטוז-1,6-ביספוספטאז. גן פרוקטוז-1,6-ביספוספטאז (FBP1) ממופה לכרומוזום 9q22.2-q22.3. תוארו יותר מ-20 מוטציות שונות. מוטציית c.961insG מתרחשת בשכיחות גבוהה ביפן (46% מהאללים המוטנטים).

פתוגנזה של פרוקטוזוריה

פרוקטוזוריה

10-20% מהפרוקטוז הלא מפורק מופרש ללא שינוי בשתן, שרובו מומר לפרוקטוז-6-פוספט דרך מסלול מטבולי חלופי. תגובה זו מזורזת על ידי קטוההקסוקינאז (פרוקטוקינאז).

אי סבילות תורשתית לפרוקטוז

המחלה קשורה לחסר באנזים השני המעורב במטבוליזם של פרוקטוז, אלדולאז B. הפגם בו מוביל להצטברות של פרוקטוז-1-פוספט, אשר מעכב ייצור גלוקוז (גלוקונאוגנזה וגליקוגנוליזה) וגורם להיפוגליקמיה. צריכת פרוקטוז מובילה לעלייה בריכוז הלקטט, אשר מעכבת הפרשת שתן בכליות, מה שמוביל להיפרוריקמיה, המחמירה על ידי דלדול פוספט תוך-כבדי ופירוק מואץ של נוקלאוטידים של אדנין.

חוסר בפרוקטוז-1,6-ביפוספטאז

מחסור באנזים המפתח של גלוקונאוגנזה משבש את היווצרות הגלוקוז מחומרים מקדימים, כולל פרוקטוז, ולכן רמת הגלוקוז התקינה בפלזמת הדם בפתולוגיה זו תלויה בצריכה ישירה של גלוקוז, גלקטוז ופירוק גליקוגן בכבד. היפוגליקמיה בתקופת היילוד קשורה לצורך גבוה בגלוקונאוגנזה, מכיוון שרמת הגליקוגן בילודים נמוכה. שינויים ביוכימיים משניים: ריכוז מוגבר של לקטט, פירובט, אלנין וגליצרול בדם.

תסמינים של פרוקטוזוריה

לפרוקטוזוריה אין ביטויים קליניים.

אי סבילות תורשתית לפרוקטוז

התסמינים הראשונים של המחלה קשורים לצריכת כמויות גדולות של פרוקטוז, סוכרוז או סורביטול. ככל שהילד צעיר יותר וככל שנצרך יותר פרוקטוז, כך הביטויים הקליניים חמורים יותר. המחלה יכולה להתחיל בפירוק מטבולי חריף ולהוביל למוות עקב אי ספיקת כבד וכליות חריפה. במהלך שפיר יותר, הסימנים הראשונים של המחלה הם אדישות, עייפות, נמנום, בחילות, הקאות, הזעה מוגברת ולעיתים תרדמת היפוגליקמית. במהלך תקופה זו, בדיקות מעבדה מצביעות על אי ספיקת כבד חריפה ותפקוד לקוי כללי של מערכת הצינוריות הכלייתית. אם האבחנה לא נקבעת ולא נקבעת דיאטה, מתפתחת אי ספיקת כבד כרונית, הפטומגליה, צהבת, הפרעות קרישת דם ובצקת. היפוגליקמיה אינה קבועה ונצפית רק מיד לאחר צריכת פרוקטוז. מתוארות צורות קלות של המחלה, המתבטאות בגידול גודל הכבד ובפיגור בגדילה בגיל בית ספר ובמבוגרים. בשל העובדה שחולים אינם סובלים היטב מאכלים מתוקים, הם מגבילים את צריכתם בעצמם, כך שחולים עם פרוקטוזמיה כמעט ולא מפתחים עששת.

חוסר בפרוקטוז-1,6-ביפוספטאז

בכמחצית מהחולים, המחלה מתבטאת בחמשת הימים הראשונים לחיים עם תסמונת היפר-ונטילציה וחמצת מטבולית חמורה עקב עלייה ברמות לקטט והיפוגליקמיה. מוות עלול להתרחש בימים הראשונים לחיים מדום נשימה על רקע חמצת מטבולית חמורה. התקפי חמצת מטבולית יכולים להופיע כתסמונת דמוית ריי, הם נגרמים על ידי רעב, זיהומים מזדמנים או הפרעות במערכת העיכול. הם מלווים בסירוב לאכול, הקאות, שלשולים, אפיזודות של ישנוניות, הפרעות בקצב הנשימה, טכיקרדיה והיפוטנסיה שרירית, וכן עלייה בגודל הכבד. במהלך התקפי פירוק מטבולי, ריכוז הלקטט עולה (לפעמים עד 15-25 mM), רמת ה-pH יורדת ויחס לקטט/פירואט ותכולת האלנין עולים; נצפות היפוגליקמיה ולעיתים היפרקוטונמיה. כמו באי סבילות תורשתית לפרוקטוז, מתן תמיסות פרוקטוז אינו התווית ויכול להיות קטלני. במהלך התקופה הבין-אקטלית, החולים אינם מתלוננים, אם כי חמצת מטבולית עשויה להימשך. הסבילות לצום עולה עם הגיל. עם אבחון נכון וטיפול בזמן, הפרוגנוזה חיובית.

אבחון

פרוקטוזוריה

ככלל, ההפרעה מתגלה במקרה במהלך בדיקת שתן סטנדרטית לנוכחות סוכרים וכרומטוגרפיית שכבה דקה של חד-סוכרים.

אי סבילות תורשתית לפרוקטוז

בדיקות ביוכימיות סטנדרטיות מגלות רמות גבוהות של טרנסאמינאזות בכבד ובילירובין בדם, חומצה אמינו כללית וחמצת מטבולית. בדיקות העמסת פרוקטוז אינן מומלצות, מכיוון שהן עלולות להוביל לסיבוכים חמורים. השיטה העיקרית לאישור האבחנה היא אבחון DNA.

חוסר בפרוקטוז-1,6-ביפוספטאז

השיטה העיקרית לאישור האבחנה היא אבחון DNA. ניתן גם לקבוע את פעילות האנזים בביופסיה של הכבד.

אבחון דיפרנציאלי

פרוקטוזוריה: עם אי סבילות תורשתית לפרוקטוז.

אי סבילות תורשתית לפרוקטוז: יש לבצע אבחנה מבדלת במחלות מטבוליות תורשתיות המלוות בנזק מוקדם למערכת העיכול ו/או לכבד: חסר בפרוקטוז-1,6-ביפוספטאז, טירוזינמיה מסוג I, גליקוגנוזה מסוג Ia, Ib, חסר ב-ctl-אנטיטריפסין; עם חומציות אורגנית המלווה בחמצת לקטית, כמו גם היצרות פילורית, ריפלוקס קיבתי-ושטי, בגיל מבוגר - עם מחלת וילסון-קונובלוב.

חסר בפרוקטוז-1,6-ביפוספטאז: יש לבצע אבחנה מבדלת עם הפרעות מטבוליזם של פירובט, פגמים בשרשרת הנשימה המיטוכונדריאלית, צורות כבדיות של גליקוגנוזיס ופגמי חמצון בטא של חומצות שומן המופיעים כתסמונת ריי.

טיפול בפרוקטוזוריה ופרוגנוזה

פרוקטוזוריה

הפרוגנוזה חיובית ואין צורך בטיפול.

אי סבילות תורשתית לפרוקטוז

אם יש חשד למחלה זו, יש להוציא מיד את כל המוצרים המכילים פרוקטוז, סוכרוז וסורביטול. יש לזכור כי סורביטול ופרוקטוז עשויים להימצא בתרופות מסוימות (סירופים להורדת חום, תמיסות אימונוגלובולינים וכו'). יש להחליף סוכרוז בגלוקוז, מלטוז או עמילן תירס. לאחר שהילד נכנס לדיאטה, כל הביטויים של המחלה נעלמים במהירות, למעט הפטומליה, שעשויה להימשך מספר חודשים או שנים לאחר תחילת הטיפול. אם מקפידים על הדיאטה, הפרוגנוזה חיובית.

חוסר בפרוקטוז-1,6-ביפוספטאז

במהלך פירוק מטבולי חריף, יש צורך במתן תוך ורידי של 20% גלוקוז ונתרן ביקרבונט כדי לשלוט בחמצת מטבולית והיפוגליקמיה. מחוץ למצבי משבר, מומלץ להימנע מצום ולהקפיד על דיאטה עם פרוקטוז/סוכרוז מוגבל, להחליף חלק משומנים תזונתיים בפחמימות ולהגביל חלבון. במהלך זיהומים ביניים, מומלץ לאכול תכופות עם פחמימות הנספגות לאט (עמילן גולמי). בהיעדר גורמי לחץ המובילים לפירוק מטבולי, המטופלים אינם חווים הפרעות קליניות משמעותיות.

סבילות לצום עולה עם הגיל. חולים מבוגרים רבים סובלים מעודף משקל משום שהורגלו לתזונה מסוימת מילדותם. הפרוגנוזה חיובית.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]