מוקופוליסכרידוזיס סוג I: גורמים, תסמינים, אבחון, טיפול

מוקופוליסכרידוזיס סוג I (מילים נרדפות: חסר ליזוזומי ב-al-iduronidase, תסמונות הורלר, הורלר-שיי ושיי).

מוקופוליסכרידוזיס מסוג I היא הפרעה אוטוזומלית רצסיבית הנובעת מירידה בפעילות של al-iduronidase הליזוזומי, המעורב במטבוליזם של גליקוזאמינוגליקנים. המחלה מאופיינת בהפרעות מתקדמות באיברים הפנימיים, במערכת השלד, בהפרעות פסיכונוירולוגיות ובמחלות לב-ריאה.

קוד ICD-10

• E76 הפרעות במטבוליזם של גליקוזאמינוגליקן.
• E76.0 Mucopolysaccharidosis, סוג I.

אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה

מוקופוליסכרידוזיס I היא מחלה פאנתנית עם שכיחות אוכלוסייה ממוצעת של 1 ל-90,000 לידות חי. שכיחותה הממוצעת של תסמונת הורלר בקנדה היא 1 ל-100,000 לידות חי, תסמונת הורלר-שיי היא 1 ל-115,000, ותסמונת שיי היא 1 ל-500,000.

מִיוּן

בהתאם לחומרת התסמינים הקליניים של המחלה, נבדלות שלוש צורות של מוקופוליסכרידוזיס I: תסמונות הורלר, הורלר-שיי ושי.

גורמים למוקופוליסכרידוזיס מסוג I

מוקופוליסכרידוזיס I היא מחלה אוטוזומלית רצסיבית הנובעת ממוטציות בגן המבני של אלפא-L-אידורונידאז ליזוזומי.

הגן אלפא-L-אידורונידאז - IDUA - ממוקם על הזרוע הקצרה של כרומוזום 4 בלוקוס 4p16.3. כיום ידועות יותר מ-100 מוטציות שונות בגן IDUA . המספר העיקרי של מוטציות ידועות הן מוטציות נקודתיות באקסונים שונים של הגן IDUA . שתי מוטציות נפוצות אופייניות לבני אדם לבנים: Q70X ו- W402X.

המוטציה הנפוצה ביותר בקרב חולים מהאוכלוסייה הרוסית היא מוטציית Q70X. שכיחותה היא 57%, דומה לשכיחות Q70X באוכלוסייה הסקנדינבית (62%). שכיחות מוטציית W402X, המופיעה ב-48% ממקרי מוקופוליסכרידוזיס I במספר אוכלוסיות אירופאיות, היא 5.3% באוכלוסייה הרוסית.

פתוגנזה של מוקופוליסכרידוזיס מסוג I

האנזים aL-אידורונידאז מעורב במטבוליזם של שני גליקוזאמינוגליקנים - דרמטן סולפט והפרן סולפט. מכיוון שחומצה אידורונית היא חלק מדראמטן סולפט והפרן סולפט, במחלה זו נפגע הפירוק התוך-ליזוזומי של גליקוזאמינוגליקנים אלה, המצטברים בליזוזומים בכל מקום: בסחוס, גידים, קרום העצם, אנדוקרדיום ודופן כלי הדם, כבד, בטחול ורקמת עצבים. בצקת של הפיא מאטר גורמת לחסימה חלקית של החללים התת-עכבישיים, מה שמוביל להידרוצפלוס פנימי וחיצוני מתקדם.

תאי קליפת המוח, התלמוס, הגו והקרניים הקדמיות מושפעים. נוקשות המפרקים היא תוצאה של דפורמציה מטאפיזית, ועיבוי קפסולת המפרק הוא משני לשקיעת גליקוזאמינוגליקנים ופיברוזיס. חסימת דרכי הנשימה היא תוצאה של היצרות קנה הנשימה, עיבוי מיתרי הקול ועודף רקמה בצקתית בדרכי הנשימה העליונות.

תסמינים של מוקופוליסכרידוזיס מסוג I

מוקופוליסכרידוזיס, סוג IH (תסמונת הורלר)

בחולים עם תסמונת הרלר, הסימנים הקליניים הראשונים של המחלה מופיעים בשנה הראשונה לחיים, עם שיא הביטוי בין 6 ל-12 חודשים. במקרים מסוימים, נצפית הגדלה קלה של הכבד, בקעים טבוריים או מפשעתיים-סקוטראליים כבר מהלידה. האבחנה נקבעת בדרך כלל בין גיל 6 ל-24 חודשים. שינויים אופייניים בתווי הפנים לפי סוג הגרגויליזם הופכים לברורים עד סוף השנה הראשונה לחיים: ראש גדול, גושים קדמיים בולטים, גשר רחב של האף, מעברי אף קצרים עם נחיריים פונים כלפי חוץ, פה פתוח למחצה, לשון גדולה, שפתיים עבות, היפרפלזיה חניכיים, שיניים לא סדירות. תסמינים נוספים הנפוצים הם נוקשות של מפרקים קטנים וגדולים, קיפוזיס של עמוד השדרה המותני (גיבוס מותני), דלקת אוזניים כרונית ומחלות זיהומיות תכופות של דרכי הנשימה העליונות. כמעט לכל החולים עם תסמונת הרלר, כמו גם עם סוגים אחרים של מוקופוליסכרידוזיס, יש עור צפוף למגע. היפרטריכוזיס שכיח. בחולים בודדים מתחת לגיל שנה, המחלה החלה עם התפתחות של אי ספיקת לב חריפה הנגרמת על ידי פיברואלסטוזיס אנדוקרדיאלית. ככל שהמחלה מתקדמת, מתווספים תסמינים המצביעים על מעורבות של איברים פנימיים, מערכת הלב-ריאה, מערכת העצבים המרכזית וההיקפית בתהליך הפתולוגי. התסמינים הנוירולוגיים המובילים הם ירידה באינטליגנציה, עיכוב בהתפתחות הדיבור, שינויים בטונוס שרירים, רפלקסים של גידים, נזק לעצבי הגולגולת, אובדן שמיעה מוליך וסנסו-עצבי משולב. חדר-מגליה מתקדמת מובילה לעיתים קרובות להתפתחות של הידרוצפלוס מתקשר. בסוף השנה הראשונה ובתחילת השנה השנייה לחיים מופיעים אוושות לב, ומאוחר יותר נוצרים מומים נרכשים באבי העורקים ובמיטרל. עד סוף השנה השנייה לחיים, מתגלות הפטוספלנומגליה וחריגות שלדיות אופייניות מסוג דיסוסטוזיס מרובה: צוואר קצר, פיגור בגדילה, פלטיספונדיליה מוחלטת, גיבוס מותני, נוקשות של מפרקים קטנים וגדולים, דיספלזיה של מפרק הירך, עיוות ולגוס של המפרקים, שינויים בידיים כגון "כף טפר", עיוות של החזה בצורת חבית או פעמון. לעיתים קרובות נצפות עכירות קרנית מתקדמת, מגלוקורניה, גלאוקומה, דיסקים אופטיים גודשים ו/או ניוון חלקי שלהם.

סימנים רדיולוגיים מוקדמים הם דפורמציה של צלעות (מסוג "משוט") ודפורמציה ביצית של גופי החוליות, טרבקולציה מוגזמת של הדיאפיזות של עצמות צינוריות ארוכות בשילוב עם אי ספיקה באזור המטאפיזות והאפיפיזות. ככל שהמחלה מתקדמת, נוצרת מקרוצפליה עם עיבוי עצמות קשת הגולגולת, סגירה מוקדמת של התפרים הלמבדואידיים והסגיטליים של הגולגולת, הקטנת ארובות העין והתרחבות של גב הסלה טורצ'יקה. חולים בדרך כלל מתים לפני גיל 10 מחסימת דרכי הנשימה, זיהומים בדרכי הנשימה ואי ספיקת לב.

מוקופוליסכרידוזיס, סוג IH/S (תסמונת הורלר-שיי) הפנוטיפ הקליני של תסמונת הורלר-שיי הוא ביניים בין תסמונות הורלר לשיי, המאופיין בהפרעות הולכות ומתפתחות באיטיות של האיברים הפנימיים, מערכת השלד, מוגבלות שכלית קלה או היעדר מוגבלות שכלית. המחלה מופיעה בדרך כלל בגיל 2-4 שנים. ההפרעות הקליניות העיקריות הן נזק ללב והתפתחות תסמונת חסימת דרכי הנשימה העליונות. לחלק מהחולים יש ספונדילוליסטזיס מלאה, שיכולה להוביל ללחץ על חוט השדרה. רוב החולים שורדים עד העשור השלישי לחייהם. סיבת המוות העיקרית היא אי ספיקת לב וכלי דם וריאתית חריפה.

Mucopolysaccharidosis, סוג IS (תסמונת שיי)

בסיווג הראשוני של מוקופוליסכרידוזיס, לפני גילוי הפגם הביוכימי העיקרי בתסמונת שיי, היא סווגה כסוג נפרד - מוקופוליסכרידוזיס V. תסמונת שיי היא הקלה ביותר במהלך המחלה בין צורות אחרות של מוקופוליסכרידוזיס I, היא מאופיינת בנוקשות במפרקים, מומים בלב באבי העורקים, עכירות בקרנית וסימנים של דיסוסטוזיס מרובה של עצמות. התסמינים הראשונים מופיעים בדרך כלל בין הגילאים 5 ל-15 שנים. התסמינים הקליניים המובילים הם הפרעות שלדיות בצורה של נוקשות במפרקים עם התפתחות תסמונת התעלה הקרפלית. הפרעות אופתלמולוגיות כוללות עכירות בקרנית, גלאוקומה וניוון פיגמנטרי של הרשתית. אובדן שמיעה תחושתי-עצבי הוא סיבוך מאוחר של המחלה. תסמונת חסימתית של דרכי הנשימה העליונות מובילה לעיתים קרובות להתפתחות דום נשימה בשינה, שבמקרים מסוימים דורש התקנת טרכאוסטומיה. מיאלופתיה צווארית שכיחה פחות מאשר בתסמונת הורלר-שיי. היצרות אבי העורקים עם אי ספיקת דם והפטוספלנומגליה נצפית לעיתים קרובות. האינטליגנציה אינה מושפעת בתסמונת זו או שנצפית פגיעה קוגניטיבית קלה.

אבחון של מוקופוליסכרידוזיס מסוג I

מחקר מעבדתי

אבחון ביוכימי מאשר של מוקופוליסכרידוזיס I כרוך בקביעת רמת הפרשת הגליקוזאמינוגליקן בשתן ומדידת הפעילות של al-iduronidase ליזוזומלית. ההפרשה הכוללת של גליקוזאמינוגליקנים בשתן עולה. נצפית גם הפרשת יתר של דרמטן סולפט והפארן סולפט. פעילות al-iduronidase נמדדת בלויקוציטים או בתרבית פיברובלסטים של העור באמצעות מצעים פלואורוגניים או כרומוגניים מלאכותיים.

אבחון טרום לידתי אפשרי על ידי מדידת פעילות aL-iduronidase בביופסיה של סיסי כוריוני בשבוע 9-11 להריון ו/או קביעת ספקטרום GAG במי שפיר בשבוע 20-22 להריון. עבור משפחות עם גנוטיפ ידוע, אבחון DNA אפשרי.

מחקרים פונקציונליים

בדיקת רנטגן של חולים עם תסמונת הורלר מגלה סימנים אופייניים למה שמכונה דיסוסטוזיס מרובה של עצמות. MRI של המוח מגלה ציסטות מרובות באזורים הפריוונטריקולריים של החומר הלבן של המוח, כפיס המוח, ולעתים רחוקות יותר בגרעיני הבסיס, סימנים של הידרוצפלוס; במקרים נדירים, פגמים מוחיים כגון ליסנצפליה ומום דנדי-ווקר.

אבחון דיפרנציאלי

אבחון דיפרנציאלי מתבצע הן בקבוצת המוקופוליסכרידוזות והן במחלות אגירה ליזוזומליות אחרות: מוקוליפידוזות, גלקטוזיאלידוזיס, סיאלידוזיס, מנוזידוזיס, פוקוזידוזיס, גנגליוזידוזיס GM1.

טיפול במוקופוליסכרידוזיס מסוג I

במקרה של תסמונת הורלר, מומלץ לבצע השתלת מח עצם, שיכולה לשנות באופן קיצוני את מהלך המחלה ולשפר את הפרוגנוזה שלה. עם זאת, להליך זה סיבוכים רבים והוא מבוצע בשלבים המוקדמים של המחלה, בעיקר בגיל עד שנה וחצי. כיום, נוצרה תרופה לטיפול אנזימים חלופי במוקופוליסכרידוזיס I - אלדוראזיים (Aldurazyme, Genzyme), הרשומה באירופה, ארה"ב ויפן; היא משמשת לטיפול בהפרעות חוץ-עצביות במוקופוליסכרידוזיס I. התרופה מיועדת לתיקון צורות קלות של מוקופוליסכרידוזיס I (תסמונות הורלר-שיי ושיי). התרופה ניתנת מדי שבוע, דרך הווריד, בטפטוף, באיטיות, במינון של 100 יחידות לק"ג. לטיפול בתסמונת הורלר עם סיבוכים נוירולוגיים חמורים, התרופה פחות יעילה, מכיוון שהאנזים אינו חודר את מחסום הדם-מוח.

[ 1 ], [ 2 ]