מוקופוליסכרידוזיס סוג II: גורמים, תסמינים, אבחון, טיפול

מוקופוליסכרידוזיס מסוג II (מילים נרדפות: חסר בליזוזומלי באידורונאט-2-סולפטאז (aL-אידורנוסולפט סולפאטאז), תסמונת האנטר).

מוקופוליסכרידוזיס מסוג II היא הפרעה רצסיבית הקשורה לכרומוזום X, הנובעת מירידה בפעילות של אידורונאט-2-סולפטאז ליזוזומי, המעורב במטבוליזם של גליקוזאמינוגליקנים. MPS II מאופיין בהפרעות פסיכונוירולוגיות מתקדמות, הפטוספלנומגליה, הפרעות לב-ריאה ועיוותים בעצמות. עד כה תוארו שני מקרים של המחלה אצל בנות, הקשורים לאי-אקטיבציה של כרומוזום X השני, התקין.

קוד ICD-10

• E76 הפרעות במטבוליזם של גליקוזאמינוגליקן.
• E76.1 Mucopolysaccharidosis, סוג II.

אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה

מוקופוליסכרידוזיס II היא מחלה פאנתנית עם שכיחות עולמית ממוצעת של עד 1 ל-75,000 לידות זכרים. שיעור השכיחות באוכלוסייה נע בין 1 ל-165,000 (אוסטרליה) ל-1 ל-34,000 (ישראל) לידות זכרים.

גורמים ופתוגנזה של מוקופוליסכרידוזיס II

התפתחות מוקופוליסכרידוזיס II נגרמת על ידי מוטציות בגן המבני של אידורונאט-2-סולפטאז ליזוזומי - IDS, הממוקם על הזרוע הארוכה של כרומוזום X בלוקוס Xq28. נכון לעכשיו, תוארו יותר מ-300 מוטציות שונות בגן IDS. 53.4% מהמוטציות הן מוטציות נקודתיות (missense ו-nonsense), 26.1% הן מחיקות והכנסות קטנות, 11.2% הן מחיקות גדולות וסידורים מחדש של גן IDS, 9.3% הן מוטציות של אתרי שחבור. רוב המוטציות שנמצאו הן ייחודיות. עבור חולים ברוסיה, ניתוח DNA של גן IDS הראה כי מחיקות גדולות וסידורים מחדש של גן IDS מהוות רק 5.4% ממספר המוטציות שנמצאו.

הספרות מתארת מוטציות שכיחות יחסית בגן IDS, שנוצרו באזור הדינוקלאוטידים של CpG (מה שנקרא "נקודות חמות" של מוטגנזה). שכיחותן של מוטציות כאלה היא 15.2%. על פי מכלול הנתונים ממעבדות שונות ברחבי העולם, כ-5% ממקרי מחלת האנטר נגרמים על ידי מוטציות שנוצרו de novo. מוטציות בגן הליזוזומי של אידורונאט-2-סולפטאז מובילות לשיבוש המבנה ו/או התפקוד של האנזים ולהצטברות של גליקוזאמינוגליקנים - דרמטן סולפט והפארן סולפט - בליזוזומים. הפתוגנזה של תסמונת האנטר דומה לפתוגנזה של תסמונת הורלר.

תסמינים של מוקופוליסכרידוזיס II

הפנוטיפ הקליני הוא הטרוגני ביותר ומחולק באופן שרירותי למדי לצורות חמורות וקלות, המייצגות למעשה רצף של פנוטיפים קליניים הנבדלים בחומרתם. לחולים עם מוקופוליסכרידוזיס II חמור יש תסמינים קליניים דומים לתסמונת הורלר, אך עכירות הקרנית אינה נצפית בתסמונת האנטר והמחלה מתקדמת לאט יותר. צורה חמורה של תסמונת האנטר מתבטאת בדרך כלל בין הגילאים 1 ל-3 שנים. אצל חולים כאלה, עד שנת החיים השנייה, תווי הפנים משתנים בהתאם לסוג הגרגויל, עיכוב בגדילה, סימנים של דיסוסטוזיס מרובה של העצם וירידה באינטליגנציה. לעיתים קרובות נמצאים "כתמים מונגולואידיים" באזור הלומבוסקרלי, שיעור יתר, התעבות ועיבוי העור. לחלק מהחולים יש שינויים מקומיים בעור בצורת תצורות הדומות לחלוקי נחל בצבע שנהב, הממוקמים בדרך כלל באזור הבין-שכמות, עצם החזה, הצוואר ובאופן סימטרי לאורך קו בית השחי האחורי. שינויים כאלה בעור ספציפיים לסוג זה של מוקופוליסכרידוזיס. לרוב החולים יש הפרעות במערכת העיכול בצורת שלשול כרוני. בין הפרעות נוירולוגיות, נצפים לעיתים קרובות תסמינים של הידרוצפלוס מתקדם בתקשורת, שיתוק ספסטי עקב לחץ על חוט השדרה ואובדן שמיעה מתקדם. כמו בתסמונת הורלר, נצפים גם הפטוספלנומגליה, נוקשות של מפרקים גדולים וקטנים והפרעות לב-ריאה. מוות מתרחש בדרך כלל בעשור השני לחיים כתוצאה מהפרעות נוירולוגיות מתקדמות.

הצורה הקלה דומה מאוד לתסמונת שיי (MPS IS); היא מאופיינת באינטליגנציה תקינה עם פתולוגיה סומטית מתקדמת באיטיות ודיסאוסטוזיס מרובה של העצם המתקדמת באיטיות. המחלה מתבטאת בגיל 3-8 שנים או במקרה של צורות שפירות בגיל 10-15 שנים. התסמינים הקליניים העיקריים של צורה זו של המחלה הם תסמונת חסימתית של דרכי הנשימה העליונות, מומי לב נרכשים, אובדן שמיעה ונוקשות במפרקים. תוחלת החיים משתנה מאוד ותלויה בחומרת הפתולוגיה הסומטית: היא יכולה להיות תקינה (תוארה מחלה בת 87), אך יכולה להיות קצרה משמעותית (עשור שני-שלישי לחיים). סיבת המוות הנפוצה ביותר היא אי ספיקת לב או חסימת דרכי הנשימה.

אבחון של מוקופוליסכרידוזיס II

מחקר מעבדתי

כדי לאשר את מחלת האנטר, נקבעות רמת הפרשת הגליקוזאמינוגליקן בשתן ופעילות האידורונאט-2-סולפטאז הליזוזומלי. במקרה של מוקופוליסכרידוזיס II, ההפרשה הכוללת של גליקוזאמינוגליקנים בשתן עולה ומתרחשת הפרשת יתר של דרמטן סולפט והפרן סולפט. פעילות האידורונאט-2-סולפטאז נמדדת בלויקוציטים או בתרבית פיברובלסטים של העור באמצעות מצע פלואורוגני מלאכותי. בהתחשב בשכיחותן של מוטציות ייחודיות בגן IDS, ניתוח DNA הוא הליך אבחון ארוך ומורכב מאוד. קביעת פגמים מולקולריים המובילים למחלת האנטר היא בעלת עניין מחקרי רב יותר, התורמת להבנת המתאמים פנוטיפ-גנוטיפיים במחלות, ואולי גם ליצירת קריטריוני בחירה מסוימים לטיפול יעיל לאחר מכן. במידת הצורך לטיפול, קביעת נשיאות, או אם מתוכננים אבחונים טרום לידתיים במשפחות שנפגעו, ניתן לבצע חיפוש פרטני אחר מוטציות משפחתיות.

במקרה של מוקופוליסכרידוזיס II, ניתן להשתמש גם בשיטות אבחון DNA עקיפות, המבוססות על מחקר של לוקוסים בכרומוזום X הממוקמים קרוב לגן IDS.

אבחון טרום לידתי אפשרי על ידי מדידת פעילות iduronate-2-sulfatase בביופסיה של סיסי כוריוני בשבוע 9-11 להריון ו/או קביעת ספקטרום GAG במי שפיר בשבוע 20-22 להריון. עבור משפחות עם גנוטיפ ידוע או פיזור אינפורמטיבי של סמנים פולימורפיים של כרומוזום X, ניתן לבצע אבחון DNA בתחילת ההריון.

מחקרים פונקציונליים

MRI של המוח בחולים עם מוקופוליסכרידוזיס II מגלה עוצמת אות מוגברת בהקרנה של החומר הלבן, חדר הלבן והתרחבות של החללים הפריווסקולריים והתת-עכבישיים.

אבחון דיפרנציאלי

אבחון דיפרנציאלי מתבצע הן בקבוצת המוקופוליסכרידוזות והן במחלות אגירה ליזוזומליות אחרות: מוקוליפידוזות, גלקטוזיאלידוזיס, סיאלידוזיס, מנוזידוזיס, פוקוזידוזיס, גנגליוזידוזיס GM1.

טיפול במוקופוליסכרידוזיס II

מתבצע טיפול סימפטומטי. התרופה אידורסולפאז (אלפראז) רשומה במדינות אירופה ובארה"ב לטיפול במוקופוליסכרידוזיס מסוג II (מחלת האנטר). התרופה מיועדת לתיקון צורות קלות ובינוניות של המחלה וסיבוכים חוץ-עצביים בצורות חמורות. התרופה ניתנת מדי שבוע, דרך הווריד, בטפטוף, במינון של 2 מ"ג/ק"ג.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]