הולופרוסנצפליה בעובר ובתינוק: גורמים ופרוגנוזה

הפרעה נדירה יחסית, הולופרוסנצפליה, היא הפרעה של התפתחות תוך רחמית הכוללת היעדר או תת-התפתחות של מחיצת המוח בשלפוחית המוח הקדמית - כלומר, למוח הקדמי אין חלוקה ברורה לשתי חצאי כדור.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה

הולופרוסנצפליה אינה נחשבת לפגם נפוץ במיוחד: על פי הסטטיסטיקה, המחלה מתרחשת ב-0.06-0.2 יילודים לכל 1,000. במקרה של הפסקת הריון ספונטנית, ניתן לראות עד 4 מקרים פתולוגיים לכל 1,000.

ברשימת הפגמים ההתפתחותיים של מערכת העצבים המרכזית, הולופרוסנצפליה מאובחנת ב-2-3% מהמקרים, וכן בכ-5% מהעוברים במהלך נתיחה שלאחר המוות (נתיחה שלאחר המוות).

ביותר ממחצית החולים, הולופרוסנצפליה מבודדת, ובכ-22% מהמקרים היא מתרחשת בשילוב עם מספר רב של פגמים התפתחותיים אחרים. ביותר מ-17% מהמקרים מאובחנת גרסה סינדרומית של המחלה.

הולופרוסנצפליה מאובחנת לעתים קרובות יותר אצל בנות.

[ 6 ], [ 7 ]

גורם ל הולופרוסנצפליה

הולופרוסנצפליה היא הפרעה התפתחותית מולדת המתרחשת כתוצאה מכשל במנגנון הגדילה התוך-רחמית של העובר. ההפרעה נוצרת בדרך כלל על ידי תורשה אוטוזומלית רצסיבית, אוטוזומלית דומיננטית ותורשה מקושרת ל-X.

אחת הסיבות שאינה קשורה לאנומליות כרומוזומליות היא מוטציה גנטית. נכון לעכשיו, זוהו הגנים הבאים הרגישים למוטציה עם התפתחות נוספת של הולופרוסנצפליה:

• שש 3 2p21;
• TGIF 18p11.3;
• ZIC2 13q32;
• ששש 7q36.

מומחים מפנים את תשומת הלב גם להשפעה השלילית של פתולוגיות אנדוקריניות אצל האם, עישון, שתיית אלכוהול ונטילת תרופות מסדרת הסליצילטים.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

גורמי סיכון

גורמים בהתפתחות הולופרוסנצפליה מחולקים באופן קונבנציונלי לתורשית וחיצונית.

מספר גורמים תורשתיים הם הפרעות כרומוזומליות המובילות לשינויים בקריוטיפ:

• תסמונת אורבלי;
• תסמונת אקרדי;
• תסמונת מקל;
• טריזומיה 13.

גורמים חיצוניים של הולופרוסנצפליה הם:

• מחלות אנדוקריניות אצל האם המצפה, סוכרת תלוית אינסולין;
• כולסטרול נמוך;
• צריכת משקאות אלכוהוליים;
• נטילת תרופות מסוימות (סליצילטים, מתוטרקסט, חומצה רטינואית, מיסופרוסטול, דיפנילהידרנטואין).

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

פתוגנזה

הולופרוסנצפליה תורשתית לא-סינדרומית מועברת לרוב על ידי וריאנט אוטוזומלי דומיננטי, אך גם דרכי תורשה אחרות אפשריות. כ-30-50% מהפתולוגיות קשורות באופן ברור להפרעה כרומוזומלית: התפלגות פגמים קבועה מראש מצביעה על נוכחות של לפחות שנים עשר לוקוסים שונים.

הגן המוטנטי הראשון שהתגלה הוא SHH, הממוקם בלוקוס 7q36. שינויים מוטציוניים ב-SHH גורמים לכ-35% מהמומים המשפחתיים עם הולופרוסנצפליה אוטוזומלית דומיננטית.

חומר החלבון SHH הוא חלבון איתות המיוצר והוא הכרחי להתפתחות עוברית תקינה, הן בבעלי חיים והן בפרוקי רגליים.

שינויים מוטציוניים בחומר חלבוני זה מובילים להפרעות תפקודיות - הולופרוסנצפליה. לפיכך, פגמים ציטוגנטיים מסוימים המשפיעים על תהליך העברת המידע הגנטי מ-DNA דרך RNA לחלבונים ופוליפפטידים שייכים לטרנסלוקציות המשתרעות על פני 15-256 קילובאזים בקצה 5' של הפרק המקודד של הגן SHH. מוטציות כרומוזומליות מסוג זה נקראות מיקום, מכיוון שהן אינן משפיעות על השינוי ברצף הקידוד, אך משבשות את השליטה ומשנות את מבנה הכרומטין, מה שמשפיע על תהליך העברת המידע הגנטי SHH.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

תסמינים הולופרוסנצפליה

מומחים מודרניים מבחינים בין מספר סוגים של הולופרוסנצפליה, הנבדלים זה מזה בתסמינים, בחומרתם ותדירות הופעתם. גנטיקאים עדיין אינם יכולים לאתר את הסיבה המדויקת לכך שהמחלה מתבטאת בצורה כזו או אחרת. יש להניח שהתפתחות סוג מסוים של הולופרוסנצפליה מושפעת ממיקום הנזק בכרומוזומים, ממאפייני ההריון או מגורמים אחרים.

הרפואה מכירה את הסוגים הבאים של הולופרוסנצפליה:

• הולופרוסנצפליה אלוברית היא הסוג המורכב ביותר של פתולוגיה זו, בה נצפים פגמים התפתחותיים חמורים, המשפיעים על המוח, אזור הפנים ואיברים אחרים. מבין כל מקרי המחלה, סוג זה מופיע ב-20% מהמקרים.
• הולופרוסנצפליה סמי-אונתית היא הסוג הנפוץ ביותר של ההפרעה, עם פגמים התפתחותיים מורכבים אך פחות מוגדרים. בקרב כלל החולים, הסוג הסמי-אונתי מאובחן בכ-50% מהמקרים.
• הולופרוסנצפליה אונית היא הסוג "הקל ביותר" של המחלה, אשר ניתנת לתיקון כירורגי ותרופתי יחסי. סוג זה של פתולוגיה מופיע בכ-20% מהחולים עם הולופרוסנצפליה.

ישנו גם סוג רביעי של הולופרוסנצפליה, אשר החל להיחשב בנפרד מסוגים אחרים רק לפני קצת יותר מעשרים שנה. זהו סוג נדיר של איחוי באמצע ההמיספירה - הוא מאופיין בסימנים מטושטשים השונים מהמהלך הקלאסי של המחלה.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

סימנים ראשונים

תסמינים של הולופרוסנצפליה יכולים להשתנות מאוד, בהתאם לסוג המחלה. רק כמה סימנים מוקדמים עשויים להיות שכיחים:

1. חך שסוע ושפה שסוע;
2. התקפי עוויתות תקופתיים;
3. חוסר יכולת שכלית;
4. רפלקסים לקויים;
5. שינויים פתולוגיים בקרנית וברשתית.

• הסוג האלוברי של הולופרוסנצפליה מאופיין בציקלופיזם, תת-התפתחות של האף, פער משמעותי בגודל הראש ופגמים מרובים באיברים אחרים. התפתחות הסוג האלוברי ברוב המכריע של המקרים מסתיימת בהפסקה ספונטנית של הריון (או לידה שקטה): התינוקות המעטים ששרדו מתים בתוך ששת החודשים הראשונים לחייהם.
• לסוג הסמי-אונתי של הולופרוסנצפליה יש גם תסמינים אופייניים: מיקום צמוד של ארובות העיניים, ירידה קלה בראש והפרה של התפתחות מעברי האף. תינוקות עם פגמים כאלה מתים במהלך 24 החודשים הראשונים לחייהם.
• הסוג האונני מאופיין בסימנים כגון אנומליות במבנה החיך והשפה העליונה. ילדים שנולדים עם פתולוגיה כזו יכולים לחיות עד גיל מבוגר, בתנאי שתבוצע התערבות כירורגית בזמן.
• עם איחוי בין-המיספרי ממוצע, אין פגמים בפניו של הילד. עם זאת, מופיעים פיגור שכלי, התקפים ותסמינים נוירולוגיים אחרים.

ברוב המקרים, הולופרוסנצפליה עוברית מתגלה במהלך הריונה של אישה או מיד לאחר לידת התינוק. בנוסף לביטויים חיצוניים, אצל החולה מתגלה תפקוד לקוי של המערכת האנדוקרינית, דיספלזיה של הכליות, נזק למערכת הנשימה ולאיברים אחרים. לעיתים קרובות מאובחנים מומי לב, מחלות אוטואימוניות, חוסר רפלקסים וכו'.

[ 28 ], [ 29 ]

שלבים

הולופרוסנצפליה היא הפרעה בהתפתחות המוח שיכולה להשתנות בהתאם לשלב הנזק:

• חוסר חלוקה של המוח;
• חלוקה לא תקינה של המוח;
• חלוקה לא שלמה של המוח.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

סיבוכים ותוצאות

ההשלכות של הולופרוסנצפליה תלויות בדרך כלל במידת הנזק למוח.

בהולופרוסנצפליה אלוברית, תוצאה קטלנית סבירה ביותר.

במקרים אחרים, ילדים סובלים לא רק מפיגור שכלי, אלא גם מהתקפים, בעיות רפלקסים והפרעות תפקוד לקויות של גזע המוח.

על פי הסטטיסטיקה, יותר מ-40% מהילדים עם הולופרוסנצפליה אינם שורדים מעבר ל-5-6 חודשים, כ-80% מתים בשנה הראשונה לחייהם.

עם סוג המחלה האוננית, ילד יכול לחיות מספר שנים, אך עדיין מת מליקויים מתפקדים לא תקינים.

[ 35 ], [ 36 ]

אבחון הולופרוסנצפליה

כל רופא ילדים או נוינטולוג יכול בקלות להבחין בין ילד בריא לתינוק עם הולופרוסנצפליה, שכן ביטויי המחלה ספציפיים מאוד.

הולופרוסנצפליה מאובחנת לרוב בשליש הראשון של ההריון על סמך תוצאות בדיקת אולטרסאונד.

הולופרוסנצפליה באולטרסאונד מתבטאת במבנה חריג בחדות של הגולגולת והמוח של הילד שטרם נולד:

• בהולופרוסנצפליה מסוג אלוברי, למוח יש מראה של בועה עם תוכן נוזלי, ללא הסימנים הקלים ביותר של חצאי כדור נפרדים.
• בסוג הסמי-אונתי של המחלה, אולטרסאונד מגלה חריץ מוזר החוצה את החלק האחורי של המוח, התואם לתיחום חלקי להמיספרות.
• בסוג האונה של הולופרוסנצפליה, האבחון קשה במקצת: תסמינים של תיחום לא שלם של המוח מתגלים רק במעמקי האיבר, שכן התלמוס, הקורפוס קלוסום והחדרים מושפעים בעיקר.

בדיקות דם ושתן מבוצעות לנשים כדי לאתר סוכרת אצל האם המצפה, מה שיאפשר לנו לחשוד בהפרעה התפתחותית של העובר.

אבחון אינסטרומנטלי של הולופרוסנצפליה בתקופה הטרום לידתית הוא שימוש בשיטות גנטיות מולקולריות. חומר למחקר במקרה של חשד לאנומליות מולדות נלקח במקרה של אינדיקציות לא מספקות בבדיקת אולטרסאונד, במקרה של מקרים קודמים של לידת ילדים עם פתולוגיות מולדות שונות, במקרה של סימנים מסוימים לבעיות גנטיות אצל ההורים, במקרה של סוכרת אצל האם ההרה. בדיקת מי שפיר או ביופסיה של סיסי כוריוני משמשות לאיסוף החומר. בדיקות גנטיות מורכבות לעתים קרובות מהפרדה ישירה של הגן SHH כדי לקבוע הפרעות, או לימוד הקריוטיפ של הילד העתידי כדי להעריך חוסר עקביות כרומוזומליות. ראוי לציין שבמעל מחצית המקרים הבדיקה אינה מזהה כשל קריוטיפ, מה שמאפשר לנו לסווג שיטה זו כהליכים לא אינפורמטיביים.

[ 37 ], [ 38 ]

אבחון דיפרנציאלי

אבחון דיפרנצפלי של הולופרוסנצפליה אונית מתבצע עם דיספלזיה ספטו-אופטית. תסמינים חשובים להבחנה במקרה זה הם:

• שינויים היפופלסטיים באונות המצחיות;
• מום של הקרניים הטמפורליות בחדרים הצידיים;
• היעדר קרניים קדמיות.

בשלב טרום לידתי, יש להבדיל בין הולופרוסנצפליה לבין ונטריקולומגליה חמורה, אנצפלוצלה, תצורות ציסטיות מוחיות והידרננספליה.

יַחַס הולופרוסנצפליה

הולופרוסנצפליה אינה דורשת טיפול מיוחד. אם הרופא ימצא לנכון, הוא רשאי לרשום טיפול כירורגי עם תיקון פגמי פנים. טיפול סימפטומטי ניתן גם כדי להקל על סבלו של הילד.

סוגים אלוברים וסמי-אונתיים של הולופרוסנצפליה אינם ניתנים להתערבות נוירוכירורגית, שכן מצבו של התינוק לא רק שלא יתוקן, אלא גם עלול להחמיר.

ניתן לטפל בסוג האונה של המחלה בניתוח: פגמים בחך העליון ובשפה מוסרים במהירות, ונוצרים מעברי אף מתאימים.

כל צורות הפתולוגיה דורשות שימוש בטיפול נוגד פרכוסים, עם תיקון אישי אפשרי של הפרעות אחרות.

הרופא עשוי לרשום את התרופות הבאות להולופרוסנצפליה:

	מינון ושיטת מתן	תופעות לוואי	הוראות מיוחדות
סוקסילפ	נקבע במינונים אישיים, כ-5 מ"ג לק"ג משקל.	דיסקינזיה, סחרחורת, חולשה.	לתרופה עשויה להיות השפעה מיאלוטוקסית.
סיבזון	נקבע במינונים אישיים.	חולשת שרירים, גיהוקים, הפרעות שינה.	עם שימוש ממושך, עלולה להתפתח תלות בסמים.
מידוקלם	נקבע בקצב של 5 מ"ג לק"ג משקל, שלוש פעמים ביום.	חולשת שרירים, לחץ דם נמוך.	התרופה אינה ניתנת לילדים מתחת לגיל 3 שנים.
צרברוליזין	נקבע במינונים אישיים.	דיספפסיה, רעד, תחושת חום, אלרגיה.	הזרקות התרופה מתבצעות באיטיות כדי למנוע תופעות לוואי מקומיות.

ויטמינים

ויטמינים אינם בעלי חשיבות מכרעת בהקלה על מצבו של ילד עם הולופרוסנצפליה. עם זאת, במקרים מסוימים, ניתן לשקול טיפול בוויטמינים במינונים תחזוקה:

סוג הוויטמין	השפעת ויטמין	מִנוּן
ויטמין A	משפר את הראייה ואת מצב הרקמות הריריות.	1250 יחב"ל
ויטמין D	מספק חילוף סידן וזרחן, משפר את היווצרות רקמת העצם.	300 יחב"ל
חומצה אסקורבית	מחזק את מערכת החיסון ואת כלי הדם.	30 מ"ג
ויטמין B1	משפר את מצב מערכת העצבים.	0.3 מ"ג
ויטמין B2	מבטיח תהליכים מטבוליים תקינים.	0.4 מ"ג
ויטמין B5	אחראי על איזון הורמונלי וייצור נוגדנים.	2 מ"ג
ויטמין B6	אחראי על תהליכי ההמטופואזה.	0.5 מ"ג
ויטמין B9	אחראי על היווצרות מבנים תאיים חדשים.	25 מק"ג
ויטמין B12	משפר את תפקוד מערכת העצבים.	0.4 מק"ג
ויטמין PP	אחראי על תהליכי עיכול.	5 מ"ג
ויטמין H	משפר את תפקוד הכבד.	15 מק"ג
טוקופרול	מחזק את כלי הדם.	3 מ"ג
ויטמין K	מנרמל תהליכי קרישת דם.	10 מק"ג

טיפול פיזיותרפיה

טיפולי פיזיותרפיה בדרך כלל אינם מספקים תוצאות משמעותיות עבור כל צורה של הולופרוסנצפליה.

תרופות עממיות

קשה לדבר על טיפול עממי בהפרעה התפתחותית כה חמורה של ילד כמו הולופרוסנצפליה. מחלה זו כה חמורה עד כי ילדים חולים ברוב המקרים אינם חיים אפילו שישה חודשים - ורק במקרים נדירים ניתן להאריך את קיומם בעזרת טיפול כירורגי.

טיפול צמחי מרפא בצורת מתכונים עממיים בודדים יכול לעזור רק באופן סימפטומטי: להפחית את חומרת ההתכווצויות, להקל על הנשימה ולנרמל את תפקוד מערכת העצבים של התינוק.

• ערבבו חלק אחד של זרעי לענה מרוסקים ו-4 חלקים של שמן צמחי, השאירו למשך הלילה. תנו לילד 1-2 טיפות מעורבבות עם סוכר.
• חלטו 15 גרם טימין בכוס מים רותחים והציעו לחולה כף אחת שלוש פעמים ביום.
• עלי הכותרת של פרג השדה מיובשים, טוחנים לאבקה ומבושלים בחלב. מוסיפים דבש וניתן לחולה מעט ממנו במהלך היום.
• הכינו תערובת של כפית אחת של זרעי אניס, כפית אחת של זרעי שומר, כפית אחת של זרעי קימל ו-2 כפיות עלי נענע. חלטו כף אחת מהתערובת ב-200 מ"ל מים רותחים, השאירו למשך 30 דקות, סננו. תנו למטופל לשתות בכמויות קטנות לאורך היום.
• הכינו 2 כפיות של ניצני ליבנה כמו תה. שתו 100 מ"ל פעמיים ביום.
• שפשפו שמן חרדל על ידיו ורגליו של המטופל.
• הוסיפו דבש לאוכל ולמשקאות.

צמחים כמו שושנת העמקים, דבקון לבן, קנה שורש ולריאן, מחיצות אגוזי מלך, פירות עוזרר וברביריס, קונוסים של כשות, כמו גם אורגנו, טימין, אברש ותלתן מתוק משפיעים היטב על פרכוסים ומחזקים את השפעתם.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

הוֹמֵיאוֹפָּתִיָה

תרופות הומיאופתיות להולופרוסנצפליה ניתנות רק על ידי רופא: אם תרופות מסורתיות נקבעו בו זמנית, לא ניתן לבטלן.

ככלל, משתמשים בדילול של 30 סנט: דגנים מדוללים ב-100 מ"ל מים, והמטופל מקבל כפית אחת מדי יום, חצי שעה לפני הארוחות.

• צינקום מתכתי - לטיפול בפרוויות בילדות.
• אלבום ורטרום - למפרקים נוקשים, נוקשות שרירים.
• סטרמוניום - לטיפול בדמנציה והתקפים.
• Stannum metallicum - לעוויתות ועוויתות.
• פלומבום מתכתי - לטיפול בעוויתות שרירים, נוירוזות.
• מושוס - לעוויתות, אובדן הכרה.

עזרה פסיכולוגית להולופרוסנצפליה

הריון הוא תקופה חשובה ואחראית בחייה של אישה. עם זאת, אבחנה של "הולופרוסנצפליה עוברית", הנעשית כמעט בתחילת ההריון, מביאה הרבה חששות ודאגות לאם ההרה, וגם מציבה אותה בפני בחירה קשה: להחליט על הפלה, או ללדת ילד (מה אם האבחון יתברר כשגוי)? ברגעים כאלה, אישה דואגת לא רק לבריאות התינוק המתפתח ברחם, אלא גם האם הבעיה תחזור על עצמה בהריונות הבאים, האם היא תוכל בכלל להביא ילדים לעולם וכו'.

לפעמים המצב שנוצר מפחיד את האישה ההרה עד כדי כך שקרובי משפחתה מתחילים לדאוג ברצינות למצבה הנפשי. ברגעים כאלה, עדיף להתייעץ עם פסיכולוג או פסיכותרפיסט. פסיכולוג מנוסה יכול לספק תמיכה לאישה בתקופה קשה שכזו, להחזיר את ההרמוניה והאמונה בעתיד. במידת הצורך, ניתן לספק סיוע פסיכולוגי לכל בני המשפחה.

מְנִיעָה

כדי למנוע התפתחות של הולופרוסנצפליה אצל תינוק, ננקטים אמצעי מניעה גם בתקופת תכנון ההריון וההתעברות. אישה המתכוננת לתפקיד האם צריכה להיות קשובה מאוד לבריאותה. עוד לפני ההריון, יש לטפל בכל המחלות הקיימות, להתייעץ עם רופא שיניים, גינקולוג וגנטיקאי.

הן בתקופת תכנון ההריון והן כבר במהלך ההריון, אסור בהחלט לשתות אלכוהול, לעשן, ליטול סמים או ליטול תרופות שלא נקבעו על ידי רופא. הרופא המטפל, בתורו, חייב לדעת שהאישה מתכננת הריון: על סמך זה, הוא רושם תרופות שלא ישפיעו על איכות ההתעברות ועל היווצרות פגמים בעובר.

אישה בהריון, החל מימיה הראשונים של ההריון, חייבת להגן על בריאותה, לא לאפשר את השפעת הלחץ והעומסים המוגזמים. חשוב גם להירשם למרפאת ייעוץ לנשים בזמן, לעבור את הבדיקות הנדרשות ולהקשיב להמלצותיו של רופא מומחה.

[ 45 ], [ 46 ]

תַחֲזִית

להולופרוסנצפליה יש פרוגנוזה שלילית ביותר, שדרגתה תלויה בחומרת הפגמים שהתגלו. שיעור התמותה תלוי בסוג המחלה. במספר רב של נשים שאובחנו עם הולופרוסנצפליה עוברית, ההריון מסתיים בסיום ספונטני - לפיכך, גוף האדם עצמו מחליט שלתינוק העתידי אין את היכולת להתקיים. בקרב תינוקות שנולדו עם הולופרוסנצפליה, רובם מתים במהלך שנת החיים הראשונה. עם פגמים התפתחותיים מתונים, קיים סיכוי שהחולה ישרוד את שלב הינקות ויחיה עד גיל ההתבגרות.

[ 47 ], [ 48 ]