המטיקס

המטיקס היא תרופה אנטי-סרטנית. היא שייכת לקטגוריית האנלוגים המבניים של החומר פירימידין.

[ 1 ]

אינדיקציות המטיקסה

הוא משמש לחיסול הפתולוגיות הבאות:

• סרטן המשפיע על שלפוחית השתן (בשילוב עם ציספלטין), גרורתי או חוזר מקומית;
• סרטן בלבלב - אדנוקרצינומה בעלת אופי גרורתי או מתקדם מקומית;
• קרצינומה ברונכוגנית של תאים שאינם קטנים (גמציטבין יחד עם ציספלטין) היא תרופת הבחירה הראשונה עבור אנשים עם צורה גרורתית או מתקדמת מקומית של המחלה. כטיפול יחיד, התרופה משמשת בקרב קשישים, כמו גם בקרב אנשים במצב תפקודי שני;
• קרצינומה של השחלות (תרופה בשילוב עם קרבופלטין) - חיסול של גרורות באפיתל או צורה מקומית מתקדמת של פתולוגיה. הוא משמש בחולים עם הישנות של צורת הסרטן האפיתליאלית לאחר סיום שלב ההפוגה, שהוא לפחות שישה חודשים לאחר הטיפול הקודם בתרופות פלטינה כקו ראשון;
• סרטן השד (Hematix עם פקליטקסל) – טיפול לאנשים עם מחלה גרורתית או חוזרת מקומית שאינה ניתנת לניתוח לאחר טיפול כימותרפי (אדג'ובנטי או נאו-אדג'ובנטי). במהלך טיפולי הכימותרפיה הקודמים, יש לתת למטופלת אנתרציקלין (אלא אם כן יש התווית נגד);
• כולנגיוקרצינומה.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

טופס שחרור

הוא משוחרר בצורת אבקה, ממנה מכינים תמיסת עירוי. בתוך האריזה יש בקבוק אחד עם ליופיליזט.

פרמקודינמיקה

גמציטבין הוא חומר אנטי-גידולי בעל תכונות ציטוטוקסיות עקב האטת תהליכי קשירת DNA. התרופה עוברת מטבוליזם בתוך התא ולאחר מכן הופכת לנוקלאוזידים (די- וטריפוספט).

ראשית, נוקלאוזידים של דיפוספט הנוצרים כתוצאה מתהליך זה מאטים את פעילות הריבונוקלאוטידים רדוקטאז. אנזים זה הוא זרז לתגובות המובילות להיווצרות דאוקסינוקלאוזיד טריפוספט בתוך התאים, הנחוץ לקשירת DNA. כתוצאה מכך, האינדיקטורים שלהם בתוך התא יורדים.

שנית, נוקלאוזידים טריפוספטיים הנוצרים במהלך חילוף החומרים של התרופה נכנסים לתחרות פעילה על הכללה בשרשרת ה-DNA, ובנוסף לכך, הם מסוגלים להשתלב ב-RNA. כתוצאה משילוב תוצרים תוך-תאיים של חילוף החומרים של התרופה בשרשרת ה-DNA, נוסף נוקלאוטיד נוסף לשרשראות הגדלות שלה, וכתוצאה מכך מתפתחת האטה מוחלטת של קשירת ה-DNA לאחר מכן, כמו גם הרס תאים מתוכנת.

[ 6 ], [ 7 ]

פרמקוקינטיקה

עם עירוי יחיד של התרופה במנה של 1 גרם/מ"ר ⁽ ההליך נמשך חצי שעה), ערכי שיא של גמציטבין בפלזמת הדם נצפו 3-15 דקות לאחר סיום ההליך. סינתזת החלבון בפלזמה נמוכה ביותר. נפח ההפצה של התרופה ברקמות גם הוא קטן והוא שווה לממוצע של 11 ליטר/ ^מ"ר.

המטבוליזם הדרגתי של Hematix מתרחש בתוך תאי הכבד, כמו גם בדם וברקמות אחרות בגוף בעזרת האנזים ציטידין דיאמינאז. כתוצאה מכך, נוצר תוצר מטבולי לא פעיל של אורציל.

במהלך חילוף החומרים התוך תאי, נוצרים נוקלאוזידים פעילים מסוג דיפוספט וטריפוספט. רמותיהם התוך תאיות עולות באופן פרופורציונלי לרמת התרופה בפלזמת הדם. לאחר הגעה לערכי שיווי משקל של גמציטבין בפלזמה - מעל 5 מק"ג/מ"ל - רמת הנוקלאוזידים התוך תאיים אינה עולה עוד.

עירוי של התרופה במשך חצי שעה במינון של 1 גרם/ ^מ"ר מביא לערכי תרופה בפלזמה של כ-5-4 מיקרוגרם/מ"ל. רמה זו נשמרת למשך 90 דקות, מה שמאפשר את ערכי הנוקלאוזידים התוך-תאיים הנדרשים. תוצרי מטבוליזם תוך-תאיים אינם נצפים בשתן עם פלסמת הדם.

הפרשת התרופה מתרחשת בעיקר בצורה של תוצר מטבולי של אורציל (רובו בשתן, ואף פחות מ-1% בצואה). רק 1% מהמינון מופרש ללא שינוי. זמן מחצית החיים הוא כ-17 דקות. לאחר שימוש חוזר בתרופה, מדד זה עולה מעט.

ערכי הסילוק אצל נשים נמוכים במקצת מאשר אצל גברים. ההערכה היא שעם פעילות כליות מוחלשת, עלול להצטבר תוצר מטבולי לא פעיל בתוך הגוף.

[ 8 ], [ 9 ]

מינון וניהול

גמציטבין אמור להיות בשימוש רק על ידי רופא בעל ניסיון בביצוע הליכים כימותרפיים לסרטן.

מבוגרים.

סרטן באזור שלפוחית השתן.

הטיפול משולב. יש לתת מינון של 1 גרם/מ"ר של גמציטבין ^- עירוי תוך ורידי למשך חצי שעה. יש לתת מינון זה בימים הראשון, השמיני וה-15 של כל אחד ממחזורי 28 הימים, בשילוב עם ציספלטין. הוא מנוהל במינון של 70 מ"ג/מ"ר ^ביום הראשון לאחר מתן גמציטבין או ביום השני של כל מחזור חדש. לאחר מכן, יש לחזור על מחזור זה (4 שבועות). ניתן להפחית את גודל המינון עם כל מחזור עוקב או במהלך מחזור נפרד, תוך התחשבות ברמת הרעילות אליה נחשף המטופל במהלך הטיפול.

סרטן באזור הלבלב.

עירוי גמציטבין ניתן במינונים של 1 גרם/ ^מ"ר, במשך חצי שעה, פעם בשבוע, במשך 7 שבועות, ולאחר מכן הפסקה של 7 ימים. מחזורים חדשים כוללים זריקות הניתנות פעם בשבוע, במשך 3 שבועות. כל 4 שבועות יש הפסקה בין מחזורים. מותרת הפחתת גודל המינון עם כל מחזור עוקב או במהלך מחזור בודד, תוך התחשבות במדדי הרעילות המופעלים על המטופל.

קרצינומה ברונכוגנית של תאים לא קטנים.

שיטה מונותרפית.

המינון הנדרש של גמציטבין הוא 1 גרם/מ"ר ^. יש לתת את המינון בעירוי של חצי שעה פעם בשבוע למשך 3 שבועות, ולאחר מכן נדרש מרווח של 7 ימים. לאחר מכן יש לחזור על מחזור זה של 4 שבועות. ניתן להפחית את המינון עם כל מחזור חדש או במהלך מחזור בודד, תוך התחשבות ברמת הרעילות אליה נחשף האדם המטופל.

שיטה משולבת.

המינון המומלץ הוא 1250 מ"ג/ ^מ"ר, הניתן דרך הווריד במשך חצי שעה בימים 1 ו-8 של כל מחזור של 21 יום. ניתן להפחית את המינון עם כל מחזור חדש או בתוך מחזור בודד, תוך התחשבות ברמת הרעילות למטופל. ציספלטין ניתן במינון של 75-100 מ"ג/מ"ר ^, פעם אחת במהלך מחזור טיפול של 3 שבועות.

סרטן השד.

נעשה שימוש בטיפול משולב. Hematix יחד עם פקליטקסל משמשים לפי התוכנית הבאה: פקליטקסל במינון של 175 מ"ג/מ"ר ^ניתן ביום הראשון בעירוי של 3 שעות, ולאחר מכן גמציטבין ניתן במינון של 1250 מ"ג/ ^מ"ר, בעירוי של חצי שעה, ביום הראשון והשמיני של כל מחזור בנפרד, למשך 21 ימים. ניתן להפחית את המינון עם כל מחזור חדש או במהלך מחזור נפרד, תוך התחשבות ברמת ההשפעות הרעילות על המטופל. לפני ההליך הראשון של מתן שילוב התרופות הנ"ל, המספר המוחלט של גרנולוציטים בחולה צריך להיות פחות מ-1500 (x106 ^/ l).

קרצינומה של השחלות.

התרופה משמשת בשילוב עם קרבופלטין. היא ניתנת במינון של 1 גרם/ ^מ"ר, כל חצי שעה, בימים הראשון והשמיני של מחזור של 21 יום. ביום הראשון של מחזור הטיפול, לאחר שימוש בגמציטבין, משתמשים בקרבופלטין - במינון המספק רמת AUC של 4 מ"ג/מ"ל/דקה. ניתן להפחית את מינון התרופה עם כל מחזור עוקב או במהלך מחזור נפרד, תוך התחשבות במדדי הרעילות המופעלים על המטופל.

כולנגיוקרצינומה.

שיטה מונותרפית.

המינון המומלץ של Hematix הוא 1 גרם/ ^מ"ר; יש לתת אותו במשך חצי שעה. עירוי זה ניתן פעם בשבוע במשך 3 שבועות רצופים, ולאחר מכן במרווח של 7 ימים. לאחר מכן יש לחזור על מחזור זה. המינון מופחת עם כל מחזור עוקב או במהלך מחזור בודד, תוך התחשבות בחומרת ההשפעה הרעילה על המטופל.

שיטת טיפול משולבת.

סכמת השימוש בתרופה יחד עם ציספלטין: האחרון ניתן באמצעות עירוי במינון של 70 מ"ג/ ^מ"ר ביום הראשון של מחזור הטיפול, ולאחר מכן משתמשים בגמציטבין במינון של 1250 מ"ג/מ"ר ⁽ בימים הראשון והשמיני של כל אחד ממחזורי 21 הימים) - באמצעות עירוי של חצי שעה. יש לחזור על מחזור כזה של 21 ימים. ניתן להפחית את גודל המנה עם כל מחזור חדש או במהלך מחזור נפרד תוך התחשבות בחומרת ההשפעה הרעילה אליה נחשף המטופל.

אנשים עם לקות כליות/כבד.

יש לנקוט משנה זהירות בעת מרשם התרופה לאנשים בקטגוריה זו, משום שניסויים קליניים לא הוכיחו את כמות הנתונים הנדרשת כדי לאפשר חישוב מינונים מדויקים עבור חולים אלה.

תוכנית לייצור תמיסת עירוי רפואית.

רק ממס אחד מתאים לשיקום הסטריליות של גמציטבין ליופיליזט - תמיסת זריקה רפואית של נתרן כלורי 0.9% (9 מ"ג/מ"ל; ללא חומרים משמרים). בהתחשב במסיסות החומר, ערך השיא של התרופה לאחר הליך החימום הוא 40 מ"ג/מ"ל. בעת חימום לערכים העולים על 40 מ"ג/מ"ל, עלולה להתרחש התמוססות לא מלאה של האבקה, דבר שאסור לאפשר.

יש צורך להשתמש בשיטה אספטית במהלך פירוק היסוד הרפואי עם דילולו לאחר מכן.

כדי לבצע את המסת התערובת, יש להוסיף 5 מ"ל של תמיסת נתרן כלורי לבקבוק המכיל 0.2 גרם של התרופה. לאחר הליך הדילול, הנפח הכולל הוא 5.26 מ"ל. כתוצאה מכך, ריכוז התמיסה המוגמרת הוא 38 מ"ג/מ"ל (בהתחשב בנפח ההחלפה של הליופיליזט). כדי להמיס את התערובת, יש לנער את הבקבוק. החומר הרפואי המוגמר נראה כמו נוזל שקוף חסר צבע בעל גוון צהוב חיוור.

לפני תחילת תהליך העירוי, יש צורך לבדוק ויזואלית את התמיסה המתקבלת כדי לזהות נוכחות אפשרית של זיהומים מכניים שונים או שינוי בצבע. אם מתגלים ביטויים כאלה, יש לסרב לתת תמיסה זו.

יש להשמיד אבקה שלא נעשה בה שימוש יחד עם חומרי הפסולת.

[ 13 ]

השתמש המטיקסה במהלך ההריון

הֵרָיוֹן.

אין מידע מספק בנוגע לשימוש בגמציטבין אצל נשים בהריון. השימוש בהמטיקס בתקופה זו אסור, למעט במקרים של צורך דחוף.

אם את נכנסת להריון בזמן נטילת גמציטבין, עליך ליידע את הרופא שלך.

חֲלָבִיוּת.

אין מידע האם התרופה מופרשת לחלב אם, ולכן לא ניתן לשלול התפתחות של תסמינים שליליים אצל תינוקות יונקים. מסיבה זו, יש להפסיק את ההנקה בזמן השימוש בגמציטבין.

התוויות נגד

התווית נגד העיקרית היא נוכחות של רגישות גבוהה למרכיב הפעיל או לכל אחד מהמרכיבים הנלווים של התרופה.

[ 10 ], [ 11 ]

תופעות לוואי המטיקסה

השימוש בחומר הטיפולי עלול לגרום להופעת תופעות לוואי:

• בעיות בהמטופויאזה: דיכוי המטופויאזה במח העצם (התפתחות לויקו-, טרומבוציטו- או נויטרופניה, כמו גם אנמיה). חום נויטרופני או טרומבוציטוזה נצפים באופן ספורדי;
• הפרעות חיסוניות: התפתחות של ביטויים אנפילקטואידיים;
• בעיות בתהליכים מטבוליים: התפתחות אנורקסיה;
• הפרעות עיכול: הופעת שלשולים, הקאות, עצירות, בחילות, ובנוסף לכך, דלקת פה וכיבים בחלל הפה. נצפות גם קוליטיס בעלת אופי איסכמי ועלייה בערכי אנזימי כבד בסרום הדם;
• נגעים המשפיעים על מערכת הכבד והמרה: עלייה ברמות אנזימי כבד (ALT ו-AST), כמו גם GGT, בילירובין ופוספטאז אלקליין. עלולה להתפתח הפטוטוקסיות חמורה, המובילה לאי ספיקת כבד קטלנית;
• תפקוד לקוי של מערכת השתן: אי ספיקת כליות, המטוריה וחלבון בשתן בינוני. סימנים דומים ל-HUS נצפים באופן ספורדי. בעיות בכליות עלולות להיות חשוכות מרפא גם לאחר הפסקת הטיפול (ייתכן שיידרש דיאליזה). יש להפסיק את השימוש בתרופה לאחר הופעת התסמינים הראשונים של MHA - ירידה חדה בערכי ההמוגלובין, שעל רקעה מופיעה טרומבוציטופניה, כמו גם עלייה ברמת האוריאה, הבילירובין, LDH או הקריאטינין בסרום הדם;
• נגעים בשכבות התת-עוריות ובמשטח העור: פריחה עורית ממקור אלרגי, שעל רקעה מופיעים לעיתים קרובות אדמומיות, גירוד, התקרחות והזעת יתר. צורות חמורות של תסמיני עור נצפות באופן ספורדי - כגון פריחה בולוסית, קילוף, כיבים, קילוף, שלפוחיות, כמו גם תסמונת סטיבנס-ג'ונסון ותסמונת TEN;
• הפרעות נשימה: שיעול, קוצר נשימה (בדרך כלל קל, חולף מעצמו) ונזלת. לעיתים נצפות ברונכוספזמים (לעתים קרובות קלים וחולפים, אם כי לעיתים נדרש טיפול פרנטרלי), דלקת נאדיות פיברוזית, בצקת ריאות ומחלת קרום היאלין אצל מבוגרים. אם המטופל חווה תסמינים כאלה, יש להפסיק את הטיפול;
• הפרעות במערכת הלב וכלי הדם: בצקת פריפרית. לעיתים נצפים אוטם שריר הלב, ירידה בלחץ הדם, הפרעות קצב שונות (לעתים קרובות סופר-חדריות) ואי ספיקת לב. ייתכנו גם תסמינים קליניים של נמק ודלקת כלי דם פריפרית, כמו גם תסמונת דליפת קפילר;
• תגובות ממערכת העצבים: התפתחות של נדודי שינה, תחושות נמנום וכאבי ראש, הפרעה בתהליכי זרימת הדם בתוך המוח, וגם ZOE;
• נגעים המשפיעים על פעילות מערכת השרירים והשלד: כאבי שרירים וכאבי גב;
• תוצאות בדיקות מעבדה: ערכים מוגברים של קריאטינין, GGT, בילירובין, LDH, כמו גם אוריאה ופוספטאז אלקליין בסרום הדם;
• הפרעות סיסטמיות: תסמינים דמויי שפעת נצפו בתדירות הגבוהה ביותר - כאבי ראש, חום, כאבי שרירים, צמרמורות, אובדן תיאבון וחולשה. בנוסף, דווח על הזעת יתר, תחושת חולשה, נזלת עם שיעול ובעיות שינה;
• סיבוכים, שכרות ונזק המתרחשים במהלך ההליך: הרעלת קרינה (עם טיפולי הקרנות במקביל), פיתוח "זיכרון קרינה";
• סימני אלרגיה: לעיתים מופיעים תסמינים אנפילקטיים.

תופעות עור מתונות עשויות להופיע באתר ההזרקה. בצקות מתפתחות גם כן (לפעמים פריפריאליות), במקרים מסוימים על הפנים; הן נעלמות לאחר סיום הטיפול.

[ 12 ]

מנת יתר

לגמציטבין אין תרופה נגדית שניתן להשתמש בה במקרה של מנת יתר.

מדד רעילות מקובל קלינית נצפה בעת שימוש במינונים של לא יותר מ-5.7 גרם/ ^מ"ר, הניתנים באמצעות עירויים במשך חצי שעה בתדירות של פעם אחת בשבועיים.

אם יש חשד לשיכרון, יש צורך לפקח על בריאותו של המטופל ולבצע את בדיקות הדם המעבדתיות הנדרשות. בנוסף, ניתן לקבוע אמצעים סימפטומטיים במידת הצורך.

[ 14 ], [ 15 ]

אינטראקציות עם תרופות אחרות

לא בוצעו בדיקות אינטראקציה ספציפיות עם תרופות.

רדיותרפיה.

כאשר ניתנת התרופה במקביל לטיפול בקרינה (או פחות משבוע לאחר מכן), מתרחשת רעילות, הנגרמת מטיפול בשיטות שונות. התפתחות הפרעה זו נקבעת על ידי נוכחותם של גורמים רבים, כולל תדירות העירוי, גודל מינון Hematix, התוכנית לפיה מבוצעת הקרינה, כמו גם המכשירים שבהם נעשה שימוש, נפח ושטח הקרינה.

בדיקות הראו שלגמציטבין פעילות רגישה לקרינה. כאשר ניתן במינון של 1 גרם/מ"ר ^למשך חודש וחצי בשילוב עם הקרנות טיפוליות של עצם החזה בחולים עם קרצינומה של ברונכוגנית מסוג תאים שאינם קטנים, נצפתה רעילות חמורה מאוד בצורה של דלקת ריאות חמורה, דלקת ושט ודלקת מוקוזיס שעלולה להיות מסכנת חיים (במיוחד בחולים שקיבלו הקרנות בנפחים משמעותיים - עם נפח טיפול חציוני של 4.795 סמ"ק ⁾.

בקרצינומה של ברונכוגניות מסוג תאים שאינם קטנים, מקובל להשתמש בתרופה במינונים קטנים יותר, תוך התחשבות ברעילות שמספקים הליכים רדיותרפיים. הקרנה של עצם החזה במינון של 66 Gy בוצעה יחד עם השימוש בתרופה (מינון 0.6 גרם/מ"ר ^, 4 עירויים), כמו גם ציספלטין (מינון 80 מ"ג/מ"ר ^, 2 עירויים) למשך 1.5 חודשים. טרם נבחר משטר הטיפול האופטימלי והבטוח לשימוש בתרופות עם מינונים רפואיים של קרינה עבור כל סוג של גידולים.

כאשר לא משולב עם טיפולי קרינה (יותר מ-7 ימים לפני או אחרי ההליכים), לא זוהתה עלייה בתכונות הרעילות לאחר השימוש בגמציטבין במהלך ניתוח המידע (לא כולל מצבים עם התפתחות "זיכרון קרינה"). נתונים אלה מראים כי מרשם התרופה מותר לאחר היעלמות תסמיני הסיבוכים החריפים של הליכי קרינה - לפחות שבוע לאחר ביצוע טיפולי קרינה.

ישנן עדויות לנזק לרקמות מסוימות באזורים שעברו הקרנות לאחר הליכי הקרנות (התפתחות קוליטיס, דלקת ושט או דלקת ריאות) כאשר משתמשים בתרופה עם או בלי Hematix.

אחרים.

שילוב התרופה עם חיסונים חיים מוחלשים (כולל חיסונים נגד אמרילוזיס) אסור עקב הסיכון לפתח פתולוגיה כללית שעלולה להיות קטלנית - זה נכון במיוחד עבור אנשים עם דיכוי חיסוני.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

תנאי אחסון

יש להרחיק את התרופה מהישג ידם של ילדים קטנים. אסור להקפיא אותה. ערכי טמפרטורה - לא יותר מ-25 מעלות צלזיוס.

[ 19 ]

חיי מדף

ניתן להשתמש בהמטיקס במשך שנתיים ממועד ייצור התרופה.

[ 20 ]

בקשה לילדים

לא מומלץ לרשום את התרופה לילדים, משום שאין מידע מספיק על בטיחותה ויעילותה בקטגוריה זו של חולים.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

אנלוגים

להמטיקס יש את האנלוגים הרפואיים הבאים - ויזגם וג'מזאר עם גמביטסין, ובנוסף גמציטבין-אבב, גמציטבין-ויסטה עם גמביטסין מדאק וגמביטסין-פארמקס עם גמביטסין-טבע. זה כולל גם את אונקוגם והרציזר עם סטריגם, ובנוסף את דרצין עם ציטוגם, גמצ'יטרה עם טולגציט ואונגצין עם גמציטבין-אקטאביס.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]