דיכאון - תרופות (נוגדי דיכאון)

טיפול תרופתי בדיכאון

יעילותן של תרופות נוגדות דיכאון בדיכאון מז'ורי הוכחה במחקרים רבים מבוקרי פלצבו, שכללו יחד עשרות אלפי חולים. בממוצע, תרופות נוגדות דיכאון יעילות ב-55-65% מהחולים. בעשור האחרון התרחב משמעותית ארסנל התרופות לטיפול בדיכאון. חלה התקדמות משמעותית בפיתוח תרופות חדשות בטוחות ונסבלות יותר.

קראו גם: 8 דברים שאתם צריכים לדעת על תרופות נוגדות דיכאון

בתחילת המאה ה-20, הטיפול העיקרי בדיכאון מז'ורי היה טיפול "הלם", שכלל מתן אינסולין, שגרם להיפוגליקמיה, או סרום סוסים. בשנות ה-30 של המאה ה-20 הוכנס לשימוש טיפול ECT, שהיווה התקדמות משמעותית בתחום זה. ECT עדיין נחשב לטיפול יעיל ובטוח מאוד לדיכאון מז'ורי. יחד עם שיטות אחרות, שיטה זו משמשת לטיפול בדיכאון חמור, דיכאון עם תסמינים פסיכוטיים, אפיזודות מעורבות של הפרעה דו-קוטבית, וכאשר קיימת סכנה מיידית לחיים עקב כוונה אובדנית או סירוב לאכול או לשתות.

בשנות ה-40 וה-50 של המאה ה-20, פסיכוסטימולנטים (למשל, D-אמפטמין ומתילפנידאט) שימשו כתרופות נוגדות דיכאון, אך השימוש בהם הוגבל עקב תופעות לוואי. פסיכוסטימולנטים עדיין משמשים כתרופות אדג'ובנטיות (כדי להגביר את השפעתן של תרופות נוגדות דיכאון) ולעיתים כטיפול יחיד אצל חולים קשישים או בעלי מחלות סוציו-גומיות, אם כי יעילותם לא הוכחה בניסויים מבוקרים. פריצת דרך משמעותית בטיפול התרופתי בדיכאון מז'ורי התרחשה באמצע שנות ה-50, כאשר איפרוניאזיד, מעכב מונואמין אוקסידאז (MAOI) המשמש לטיפול בשחפת, התגלה במקרה כבעל תכונות המשפרות את מצב הרוח. תכונות דומות נמצאו באימיפראמין, שפותח כחלופה לתרופה הנוירולפטית כלורפרומזין. עם זאת, התברר שלתרופה אין תכונות אנטי-פסיכוטיות, אך ניתן להשתמש בה כתרופה נוגדת דיכאון. אימיפראמין הוכנס לארצות הברית לטיפול בדיכאון בשנת 1988. במהלך השנים הבאות הופיעה סדרה של תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות חדשות (TCAs), שהיו להן השפעות פרמקולוגיות וקליניות דומות. האמינים המשניים TCAs (כגון דסיפראמין, מטבוליט של אימיפראמין, או נורטריפטילין, מטבוליט של אמיטריפטילין) היו בטוחים יותר מהאמינים השלישוניים, אך הם עדיין יכלו לגרום למספר תופעות לוואי חמורות. טרזודון הוכנס לפרקטיקה הקלינית בשנת 1982 והיה בשימוש נרחב עד להופעת מעכב הספיגה החוזרת של סרוטונין הסלקטיבי הראשון, פלואוקסטין (פרוזאק), בשנת 1988. פלואוקסטין היה ה-SSRI הראשון שאושר על ידי ה-FDA לטיפול בדיכאון. עם זאת, חמש שנים קודם לכן, SSRI נוסף, פלובוקסמין (לובוקס), הוכנס לשוויץ. SSRIs חוללו מהפכה בטיפול בדיכאון מג'ורי מכיוון שהם גרמו פחות תופעות לוואי משמעותית והיו נוחים יותר לשימוש, ולא דרשו טיטרציה ארוכה של מינון כמו TCAs ו-MAOIs.

חשיבותן של תרופות מסוג SSRI חרגה מתחום הרפואה, והפכו לחלק בלתי נפרד מהתרבות האמריקאית ועוררו שאלות בנוגע לשימוש בהן. תרופות אלו הגבירו את המודעות הציבורית לכך שלמחלות נפש קשות יש שורשים ביולוגיים, והסירו את הסטיגמה של אבחון פסיכיאטרי ואת הצורך בטיפול על ידי פסיכיאטר. במקביל, עלו שאלות האם תרופות נוגדות דיכאון ניתנות ביתר והאם טיפול תרופתי דוחק טיפולים יעילים אחרים להפרעות נפשיות.

בשנת 1993, ארבע שנים לאחר פלואוקסטין, אושרה על ידי ה-FDA סרטרלין (זולופט), ואחריה פארוקסטין (פקסיל), לשימוש בטיפול בדיכאון מז'ורי. מאוחר יותר אישר ה-FDA את השימוש בשתי תרופות אלו לטיפול בהפרעת פאניקה והפרעה טורדנית-כפייתית (OCD). פלובוקסמין אושר לשימוש בארצות הברית רק עבור OCD, אך הוא משמש גם במדינות רבות לטיפול בדיכאון. מעט מאוחר יותר, SSRI נוסף, ציטלופרם (ציפרמיל), נכנס לשימוש נרחב.

לאחרונה, הוכנסו לפרקטיקה הקלינית תרופות נוגדות דיכאון לא טיפוסיות, הנבדלות במנגנון הפעולה שלהן מ-SSRI. בופרופיון (וולבוטרין), אמינוקטון מונוציקלי, הופיע לראשונה בשוק התרופות בשנת 1989. עם זאת, מנגנון הפעולה שלו נותר לא ברור עד היום. ונלפקסין (אפקסור), מעכב ספיגה חוזרת כפול (של סרוטונין ונוראדרנלין), דומה במנגנון הפעולה שלו ל-TCAs, אך בניגוד להם, הוא נטול מספר תופעות לוואי חמורות, כולל היעדר השפעה רעילה על הלב. נפזודון (סרזון), תרופה הקשורה פרמקולוגית לטרזודון, היא מעכבת ספיגה חוזרת חלשה של סרוטונין ונוראדרנלין ואנטגוניסט חזק לקולטן 5-HT2. נוגד הדיכאון שאושר לאחרונה הוא מירטזפין (רמרון), אנטגוניסט לקולטן 5-HT2 ו-5-HT3 ואגוניסט לקולטן אדרנרגי אלפא 2. מדינות רבות (אך לא ארה"ב) משתמשות במעכבי מונואמין אוקסידאז הפיכים כגון מוקלובמיד, אשר, בניגוד למעכבי MAO בלתי הפיכים מסורתיים, אינם דורשים הגבלות תזונתיות.

בחירת תרופה נוגדת דיכאון

בקצת יותר ממחצית המקרים, לאחר הפרק הראשון של דיכאון מג'ורי, המחלה הופכת להתקפית, אך בלתי אפשרי לחזות את המשך מהלךה עם תחילת הדיכאון.

בבחירת תרופה שניתן לרשום אותה לשנים רבות, יש לקחת בחשבון את יעילותה, תופעות הלוואי שלה, אינטראקציות אפשריות עם תרופות אחרות, עלות התרופה ומנגנון הפעולה שלה. מטרת הטיפול היא להחזיר מצב של אותימיה מוחלטת, ולא רק להקל על התסמינים, שניתן להתייחס אליהם כאל השפעה טיפולית חלקית בלבד. ייתכן שהשפעת המונותרפיה עם התרופה הראשונה שנבחרה אינה מספקת להשגת המטרה בטווח הארוך, אך לפני המעבר לטיפול משולב, יש לנסות למצוא תרופה שתשיג את ההשפעה הרצויה כמונותרפיה.

תופעות לוואי אפשריות של תרופות נוגדות דיכאון הן מקור מתמיד לדאגה הן עבור המטופל והן עבור הרופא. רבות מהן ניתנות לחיזוי על ידי הכרת האינטראקציות של התרופה עם סוגים שונים של קולטנים.

עם זאת, לעיתים לתופעות לוואי יש השפעה חיובית. לדוגמה, אצל חולה עם דיכאון מז'ורי ותסמונת המעי הרגיז הנלווית, ליכולתו של תרופה נוגדת דיכאון לחסום קולטנים M-כולינרגיים תהיה השפעה מיטיבה, אך אצל חולה קשיש עם דמנציה, ההשפעה האנטי-כולינרגית של התרופה תחמיר את הפגיעה הקוגניטיבית. לחץ דם אורטוסטטי מסוכן יותר לנשים מבוגרות עם אוסטאופורוזיס (מכיוון שהן עלולות לשבור את מפרק הירך אם הן נופלות) מאשר למטופלות צעירות יותר. אחת הבעיות העיקריות הקשורות לשימוש ארוך טווח ב-TCAs היא האפשרות לעלייה במשקל, שיכולה להיות משמעותית. מטופלים עם קושי להירדם מתפתים לעתים קרובות להשתמש בתרופה נוגדת דיכאון בעלת השפעה מרגיעה חזקה, אך יש לזכור שזהו רק ביטוי אחד של דיכאון, ולכן יש לטפל במחלה כולה, ולא בתסמינים הבודדים שלה. לפיכך, עבור חולה הסובל מנדודי שינה, טיפול כזה עשוי בתחילה לעזור, אך לאחר מכן, ככל שהדיכאון נחלש, יתעוררו בעיות הקשורות לקושי להתעורר בבוקר.

אינטראקציות בין תרופות אפשריות בין תרופות נוגדות דיכאון לתרופות מקבוצות אחרות. זה קורה בדרך כלל באמצעות עיכוב של אנזימי ציטוכרום P450 המבצעים פירוק מטבולי של תרופות אחרות, ועל ידי דחיית התרופה האחרת מקישור לחלבון שלה. אינטראקציות בין תרופות נדונות ביתר פירוט בהמשך.

עלות הטיפול רלוונטית לא רק לחולים, אלא גם לרופאים ולמערכת הבריאות. תרופות TCA גנריות זולות בהרבה (לטבליה) מתרופות נוגדות דיכאון מהדור החדש. עם זאת, יש לקחת בחשבון שעלות התרופה היא רק 4-6% מעלות טיפול אמבולטורי, והשימוש בתרופות מודרניות יותר, בטוחות יותר ומספקות היענות גבוהה יותר של המטופל לטיפול (compliance), מוביל בסופו של דבר לעלויות טיפול נמוכות יותר.

ישנם מספר שלבי טיפול בדיכאון מז'ורי. על פי קופפר (1991), מבחינים בין שלבים חריפים, מתמשכים ותחזוקה של הטיפול. השלב החריף הוא תחילת הטיפול בשלב הסימפטומטי של המחלה. הוא כולל אבחון, מרשם תרופות וטיטרציה של המינון שלהן. משך שלב זה נמדד בדרך כלל בשבועות. ברגע שהושג שיפור משמעותי או הפוגה, מתחיל השלב המתמשך, שנמשך 4-9 חודשים. פרק דיכאון המתפתח בשלב זה נחשב להישנות ומוערך בדרך כלל כהמשך של אותו פרק שעבורו החל הטיפול בשלב החריף. בסוף שלב זה, המטופל נמצא במצב של הפוגה לאחר פרק דיכאון שהושלם. טיפול תחזוקה ניתן לחולים הזקוקים לטיפול מתמשך. משכו אינו מוגבל, המטרה היא למנוע התפתחות של פרק חדש. טיפול תחזוקה מסומן לדיכאון מז'ורי חוזר, במיוחד במקרים בהם המטופל כבר סבל משלושה או יותר פרקדי דיכאון בכל חומרה או לפחות שני פרקדים חמורים. אם התסמינים מחמירים במהלך טיפול התחזוקה, זה נחשב לאפיזודה חדשה של דיכאון, ולא להישנות של הפרק הישן.

מינוח תרופות נוגדות דיכאון. קבוצות של תרופות נוגדות דיכאון נקראות לפי מנגנון הפעולה שלהן (למשל מעכבי MAO או SSRI) או המבנה הכימי שלהן (למשל TCA או תרופות נוגדות דיכאון הטרוציקליות). ההשפעה של רוב התרופות נוגדות הדיכאון קשורה להשפעה על המערכות הנוראדרנרגיות, הסרוטונרגיות או הדופמינרגיות. תרופות נוגדות דיכאון נבדלות בעוצמת העיכוב של קליטה חוזרת של מונואמינים שונים.

היחס בין השפעות תרופות נוגדות דיכאון על ספיגה חוזרת של סרוטונין (5-HT) ונוראפינפרין (NA), מבוטא בצורה לוגריתמית (על פי נתונים שהתקבלו במבחנה). ככל שהפס ארוך יותר, כך התרופה משפיעה באופן סלקטיבי יותר על ספיגת הסרוטונין; ככל שהפס קצר יותר, כך התרופה משפיעה באופן סלקטיבי יותר על ספיגה חוזרת של נוראפינפרין.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות

במהלך שלושים השנים האחרונות, יעילותן של תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות אושרה שוב ושוב בניסויים מבוקרי פלצבו. לפני הופעתן של תרופות נוגדות דיכאון מהדור החדש, תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות היו התרופות המועדפות, ותרופות כמו אימיפרמין או אמיטריפטילין עדיין נחשבות ל"סטנדרט הזהב" של טיפול במחקרים רבים. ההנחה היא שמנגנון הפעולה העיקרי של תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות הוא עיכוב הספיגה החוזרת של נוראדרנלין על ידי קצוות פרה-סינפטיים במוח, אם כי תרופות בקבוצה זו מעכבות גם את הספיגה החוזרת של סרוטונין. יוצא מן הכלל הוא קלומיפרמין (אנפרניל), שהוא מעכב חזק וסלקטיבי יותר של ספיגה חוזרת של סרוטונין מאשר תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות אחרות. קלומיפרמין משמש בארה"ב בעיקר לטיפול בהפרעה טורדנית-כפייתית, אך במדינות אירופה הוא משמש גם במשך שנים רבות כתרופה נוגדת דיכאון. תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות, שהן אמינים משניים, מעכבות ספיגה חוזרת של נוראדרנלין בצורה סלקטיבית יותר מאשר קודמיהם השלישוניים. הוצע כי עיכוב ספיגה חוזרת של נוראדרנלין הוא הגורם להפעלה התנהגותית ויתר לחץ דם עורקי אצל חלק מהחולים הנוטלים תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות.

תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות הן הסוג היחיד של תרופות נוגדות דיכאון המציג קשר בין רמות התרופה בסרום לפעילות נוגדת דיכאון. ריכוז הפלזמה הטיפולי של אימיפראמין גדול מ-200 ננוגרם/מ"ל (כולל אימיפראמין ודסיפראמין). לעומת זאת, לנורטריפטילין יש חלון טיפולי של 50-150 ננוגרם/מ"ל; מעל או מתחת לרמות אלו, השפעתו נוגדת הדיכאון מופחתת.

תופעות הלוואי של תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות עשויות להגביל את השימוש בהן אצל חלק מהמטופלים. ניתן להקל על חלק מהתופעות הללו על ידי התחלת הטיפול במינון נמוך והעלאתו בהדרגה. ההשפעה המרדימה חולפת בדרך כלל עם שימוש ארוך טווח, בעוד שתת לחץ דם אורתוסטטי בדרך כלל אינו משתפר עם הזמן. יש להימנע מהפסקה פתאומית של תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות עקב הסיכון לאפקט ריבאונד הנגרם כתוצאה מהפסקת הפעולה האנטיכולינרגית, המתבטאת בנדודי שינה ושלשולים. בעיה חמורה יותר היא שבהשוואה לתרופות נוגדות דיכאון רבות מהדור החדש יותר, לתרופות נוגדות דיכאון טריציקליות יש אינדקס טיפולי נמוך והשפעות שליליות על הלב. מנת יתר של מנה אחת של התרופה למשך 7 עד 10 ימים עלולה להיות קטלנית. רעילות קרדיומטית במנת יתר נובעת מחסימת תעלות נתרן מהירות, האופיינית לתרופות אנטי-אריתמיות מסוג 1a.

הטיפול מתחיל בדרך כלל במינון של 25-50 מ"ג/יום של אמיטריפטילין, דסיפרמין או אימיפרמין או 10-25 מ"ג/יום של נורטריפטילין. בנוכחות הפרעת פאניקה נלווית, יש לפעול לפי הקצה התחתון של טווח המינון המצוין, מכיוון שחולים כאלה רגישים מאוד לתופעות לוואי. המינון עולה בהדרגה במשך 7-14 ימים למינון הטיפולי הנמוך יותר. לאחר 2-3 שבועות, ניתן להעלות את המינון עוד יותר. אצל ילדים ואנשים מעל גיל 40, יש לבצע אק"ג לפני מתן מרשם לתרופות נוגדות דיכאון טריציקליות. עם זאת, רופאים רבים מבצעים אק"ג בכל החולים שעבורם שוקלים מתן תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות.

מידע רב הצטבר בנוגע לגישות למינון TCA בטיפול תחזוקתי ויעילותם בדיכאון חוזר. בניגוד לנוהג של שימוש במינונים גבוהים יחסית בשלב האקוטי של הטיפול ומינונים נמוכים יותר בשלב התחזוקה, מחקרים עם TCA מראים כי יש לשמור לאחר מכן על המינון שהוכח כיעיל בשלב האקוטי בטיפול מתמשך ותחזוקתי. טיפול ארוך טווח עם TCA הוכח כיעיל בדיכאון חוזר. במחקר אחד נבחרו חולים עם מספר ממוצע של 4.2 אפיזודות דיכאון מג'ורי, כאשר שני אפיזודות התרחשו ב-4 השנים האחרונות. כל הנבדקים קיבלו מינונים טיפוליים של אימיפרמין. חולים עם תגובה טובה לטיפול חולקו באקראי. שמונים אחוז מהחולים שהמשיכו ליטול אימיפרמין במינון הטיפולי ההתחלתי לאחר האקראיות לא חוו התקפים חוזרים במשך 3 שנים. באותה קבוצה שבה חולים נטלו פלצבו לאחר האקראיות, 90% מהם פיתחו התקפים חוזרים או אפיזודות דיכאון חדשות.

למרות שאמוקספין ומפרוטילין הן תרופות נוגדות דיכאון טטרציקליות, הן דומות ל-TCAs במובנים רבים. מפרוטילין הוא מעכב ספיגה חוזרת של נוראדרנלין. אמוקספין עובר מטבוליזם ליצירת הנוירולפטי לוקספין, כך שהוא יכול להשפיע בו זמנית על הפרעות רגשיות ופסיכוטיות. עם זאת, מכיוון שמדובר בשילוב של תרופה נוגדת דיכאון ותרופה אנטי-פסיכוטית עם יחס פעילות קבוע ביניהם, בדרך כלל היא אינה התרופה המועדפת, מכיוון שלא ניתן להתאים באופן אינדיבידואלי את מינון המטבוליט עם פעילות אנטי-פסיכוטית. בנוסף, בטיפול ארוך טווח באמוקספין, קיים סיכון לפתח דיסקינזיה מאוחרת.

קלומיפרמין הוא תרופה נוגדת דיכאון טריציקלית בעלת פעולה פרמקולוגית ייחודית. שלא כמו תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות אחרות, קלומיפרמין הוא מעכב סלקטיבי יותר של קליטה חוזרת של סרוטונין (עוצמתי פי 5 בערך מנוראפינפרין). רבים רואים בו "מעכב קליטה חוזרת מעורב" שיש לו יתרונות מסוימים בטיפול במקרים הקשים ביותר של דיכאון. עם זאת, לא כולם שותפים לדעה זו. קבוצת המחקר נוגדות דיכאון באוניברסיטת דנמרק השוותה את יעילותו של קלומיפרמין לזו של פארוקסטין או ציטלופרם בשני מחקרים שונים. על פי תוצאות המחקרים הללו, קלומיפרמין, מעכב קליטה חוזרת מעורב, היה עדיף על שני ה-SSRI. במחקר אחר, שהשווה את יעילותם של אימיפרמין ופארוקסטין, לא נמצאו הבדלים משמעותיים, אם כי ייתכן שהמינון הממוצע של אימיפרמין (150 מ"ג/יום) היה נמוך מדי. השוואה שנעשתה בבית חולים בין יעילותם של פלואוקסטין ואימיפרמין לא גילתה הבדלים.

לתרופות נוגדות דיכאון טריציקליות יש כמה יתרונות על פני תרופות נוגדות דיכאון מהדור החדש, כולל יעילות מוכחת היטב, יותר מ-35 שנות שימוש, עלות נמוכה יותר לכדור ויכולת ליטול את התרופה פעם ביום. עם זאת, הן נחותות משמעותית עקב תופעות לוואי ובטיחות נמוכה יחסית. תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות עדיין ממלאות תפקיד חשוב בטיפול בדיכאון מז'ורי, למרות שהן כבר אינן תרופות קו ראשון.

מעכבי מונואמין אוקסידאז

בארצות הברית, משתמשים כיום בעיקר במעכבי MAO בלתי הפיכים שאינם סלקטיביים, החוסמים גם MAO-A וגם MAO-B. במדינות אחרות, משתמשים בתרופות הפיכות וסלקטיביות יותר כמו מוקלובמיד. מכיוון שתרופות אלו פועלות באופן סלקטיבי רק על איזופורם אחד של האנזים, השימוש בהן אינו דורש הגבלות תזונתיות, שהיו נחוצות בעת שימוש בתרופות קודמות בקבוצה זו. מעכבי MAO מיוצגים כיום בשוק התרופות האמריקאי על ידי שלוש תרופות: פנלזין (נרדיל), טרנילציפרומין (פרנאט) ואיזוקרבוקסאזיד (מרפלן). כולם מעכבים את MAO-A, אשר מפריך נוראפינפרין, סרוטונין ואפינפרין, ואת MAO-B, אשר מפריך פנילאתילאמין, פנילאתנולמין, טירמין ובנזילאמין. דופמין הוא סובסטרט לשני האיזופורמים של האנזים, אך במערכת העצבים המרכזית הוא עובר מטבוליזם בעיקר על ידי MAO-B.

ההשפעה הטיפולית של מעכבי MAO היא פרופורציונלית ליכולתם לעכב את פעילות ה-MAO בטסיות הדם. המינון הטיפולי של פנלזין הוא בדרך כלל 45-90 מ"ג/יום, טרנילציפרומין - 10-30 מ"ג/יום, איזוקרבוקסאזיד - 30-50 מ"ג/יום. הטיפול בפנלזין מתחיל לרוב במינון של 15 מ"ג/יום למשך 2-4 ימים, לאחר מכן עולה ל-30 מ"ג/יום, ולאחר מכן מוסיפים 15 מ"ג בכל שבוע. הטיפול בטרנילציפרומין מתחיל בדרך כלל במינון של 10 מ"ג/יום למשך 2-4 ימים, לאחר מכן עולה ל-20 מ"ג/יום, ולאחר 7 ימים ניתן להעלות את המינון עוד יותר. המינון ההתחלתי של איזוקרבוקסאזיד הוא בדרך כלל 10 מ"ג/יום, ולאחר מכן עולה ל-30-50 מ"ג/יום.

תופעות הלוואי של מעכבי MAO כוללות תת לחץ דם אורתוסטטי, נמנום, נדודי שינה, בצקת, טכיקרדיה, דפיקות לב, תפקוד מיני לקוי ועלייה במשקל. עלייה במשקל ובצקת בולטות יותר עם פנלזין, מעכב MAO מקבוצת ההידרזין, מאשר עם טרנילציפרומין. כדי לתקן תת לחץ דם אורתוסטטי, מומלץ להגביר את צריכת המים והמלח, ללבוש גרביים אלסטיות ולרשום פלודרוהידרוקורטיזון (פלורינפ) או מינונים קטנים של קפאין.

בשל הפוטנציאל לאינטראקציות שליליות עם מזונות המכילים טירמין וכמה תרופות להצטננות, מעכבי MAO אינם התרופות המועדפות לדיכאון. בעת נטילת מעכבי MAO, יש להימנע ממזונות עשירים בטירמין. לכן, מזונות המיושנים ומותססים למשך תקופות ארוכות (למשל, גבינות רבות, מזונות מעושנים, חמוצים, שמרים, ויינות ובירות רבים), רוב תרופות ההצטננות, דקסטרומתורפן, מפרידין ואפינפרין, המשמשים לעתים קרובות עם חומרי הרדמה מקומיים, אינם מתאימים לשימוש. חלק מהמטופלים יכולים להפר את התזונה שלהם ללא השלכות חמורות, אך יש להזכיר להם שתכולת הטירמין אפילו בחתיכת גבינה אחת יכולה להשתנות במידה רבה, ושההשלכות האפשריות כוללות סיכון מוגבר לשבץ מוחי ואוטם שריר הלב. רופאים רבים רושמים למטופלים מראש ניפדיפין (10 מ"ג) או כלורפרומזין (100 מ"ג), אותם על המטופל ליטול כאשר מופיע כאב ראש חמור, ולאחר מכן לפנות לטיפול רפואי מיידי.

מעכבי MAO הם תרופות נוגדות דיכאון יעילות. יעילותן הוכחה בדיכאון מז'ורי, דיכאון עם תסמינים לא טיפוסיים, דיכאון בהפרעה דו קוטבית, ושתי הפרעות חרדה - הפרעת פאניקה ופוביה חברתית.

טרזודון. טרזודון הוא טריאזולופירידין והוא שונה מתרופות נוגדות דיכאון אחרות בתכונותיו הכימיות ובמנגנון הפעולה שלו. בניגוד ל-TCAs, לטרזודון כמעט ואין תכונות אנטיכולינרגיות או אנטי-אריתמיות, מה שהופך אותו לאטרקטיבי לטיפול בדיכאון. מינונים של 400-600 מ"ג/יום נדרשים בדרך כלל לטיפול בדיכאון, אך בעת נטילת מינון זה, חולים רבים חווים לחץ דם אורתוסטטי חמור וסדציה, מה שמגביל את השימוש בתרופה. הטיפול מתחיל בדרך כלל במינון של 50-150 מ"ג/יום, לאחר מכן הוא עולה ל-400-600 מ"ג/יום (המינון היומי מחולק למספר מנות).

תופעת לוואי נדירה אך חמורה היא פריאפיזם, המופיעה בממוצע באחד מכל 6,000 גברים. כל ביטוי של הפרעות זיקפה, כגון זקפה שנמשכת זמן רב מדי או המתרחשת במצב לא מתאים, יש לבדוק בהקדם. כיום, בהתחשב בתכונותיו המרדימות, טרזודון משמש לעתים קרובות בשילוב עם תרופות SSRI לטיפול בנדודי שינה מתמשכים. למטרה זו, בדרך כלל נרשמים 25-100 מ"ג של טרזודון 30-60 דקות לפני השינה.

בופרופיון. בופרופיון הוא תרכובת מקבוצת האמינוקטון, הוא מעכב חלש של קליטה חוזרת של דופמין ונוראדרנלין, אך אינו משפיע על קליטה חוזרת של סרוטונין. הוא נלקח בדרך כלל שלוש פעמים ביום, או פעמיים ביום בעת שימוש בצורת השחרור האיטי שהוכנסה לאחרונה. שלא כמו תרופות נוגדות דיכאון אחרות, ובפרט SSRI, בופרופיון אינו משפיע על התפקוד המיני, וזהו יתרונו הגדול. בנוסף, לבופרופיון אין השפעה אנטיכולינרגית, ועלייה במשקל היא נדירה מאוד בעת נטילתו. ישנן עדויות לכך שבופרופיון פחות נוטה לעורר מעבר מדיכאון למאניה בחולים עם הפרעה דו קוטבית.

בופרופיון הוצא משוק התרופות בארה"ב לאחר מספר מקרים של התקפים אפילפטיים אצל חולי בולימיה שנטלו את התרופה. כאשר נוטלים את הצורה הסטנדרטית של בופרופיון במינון שאינו עולה על 450 מ"ג/יום, ההסתברות לפתח התקפים היא 0.33-0.44% (לשם השוואה: כאשר נוטלים 100 מ"ג/יום של TCAs, היא 0.1%, וכאשר נוטלים 200 מ"ג/יום של TCAs - 0.6-0.9%). הטיפול בצורה הסטנדרטית של בופרופיון מתחיל במינון של 75-100 מ"ג/יום, ולאחר מכן הוא עולה ל-150-450 מ"ג/יום. כדי להפחית את הסיכון להתקפים בעת שימוש בצורה הסטנדרטית של בופרופיון, מומלץ ליטול יותר מ-150 מ"ג בכל פעם, כאשר המרווח בין המנות צריך להיות לפחות 4 שעות. הצורה בשחרור איטי נקבעת בדרך כלל במינון של 150 מ"ג פעמיים ביום. הסיכון להתקפים נמוך יותר בצורה זו, אולי בשל ריכוז שיא נמוך יותר של התרופה. בופרופיון אושר לאחרונה על ידי ה-FDA לטיפול בהתמכרות לניקוטין וכעת משווק תחת השם המסחרי זייבן.

מעכבי ספיגה חוזרת סלקטיביים

ישנן כיום חמש תרופות בקבוצת ה-SSRI הנמצאות בשימוש: פלואוקסטין, סרטרלין, פארוקסטין, פלובוקסמין וציטלופרם. כולן יעילות בטיפול בדיכאון מז'ורי. חלקן הוכחו כיעילות גם בדיסטימיה, אפיזודה דיכאונית מז'ורית של הפרעה דו-קוטבית, הפרעת דיספוריה בשלב לוטאלי מאוחר (תסמונת קדם-וסתית), הפרעת פאניקה, הפרעת דחק פוסט-טראומטית, הפרעה טורדנית-כפייתית ופוביה חברתית. כולן נחשבות כפועלות על ידי עיכוב הספיגה החוזרת של סרוטונין על ידי טרמינלים פרה-סינפטיים. למרות שלכל ה-SSRI יש יותר קווי דמיון מאשר הבדלים ונראה שיש להן את אותו מנגנון פעולה, הן נבדלות בתופעות הלוואי שלהן, באינטראקציות בין תרופתיות ובפרמקוקינטיקה שלהן. היעדר ההשפעה של תרופה נוגדת דיכאון אחת בקבוצה זו אינו שולל את יעילותה של אחרת. עם זאת, הנחיות רבות ממליצות לעבור לתרופה נוגדת דיכאון מקבוצה פרמקולוגית אחרת במקרה של כישלון.

פלואוקסטין. פלואוקסטין הוא אחד מתרופות האנטי-דיכאוניות הנפוצות ביותר כיום. הצגתו בשנת 1988 הובילה לשינויים משמעותיים בטיפול בדיכאון. פלואוקסטין מאושר כיום לשימוש בדיכאון מז'ורי, הפרעה טורדנית-כפייתית ובולימיה. בנוסף, על פי מחקרים מבוקרים, הוא יעיל במספר הפרעות רגשיות וחרדה אחרות, כולל הפרעת דיספוריה בשלב לוטאלי מאוחר (תסמונת קדם-וסתית) והפרעת פאניקה.

בניגוד ל-TCAs, בעלי עקומת מינון-אפקט תלולה למדי עבור דיכאון, לפלואוקסטין עקומת מינון-אפקט שטוחה בטווח של 5 עד 80 מ"ג/יום. קשיים מסוימים בפירוש קשר זה קשורים לתקופת חצי האלימינציה הארוכה של פלואוקסטין ולמטבוליט העיקרי שלו נורפלואוקסטין, המסוגל גם לעכב קליטה חוזרת של סרוטונין. עבור פלואוקסטין, מדובר ב-1-3 ימים (בתחילת הטיפול) ו-4-6 ימים (בשימוש ארוך טווח). תקופת חצי האלימינציה של נורפלואוקסטין, ללא קשר למשך השימוש, היא 4-16 ימים.

ניסויים מבוקרי פלצבו ומחקרים השוואתיים עם תרופות נוגדות דיכאון אחרות, שכללו אלפי חולים עם דיכאון, הדגימו באופן עקבי את יתרונותיו של פלואוקסטין. פלואוקסטין אינו גורם לתופעות לוואי ממערכת הלב וכלי הדם, ולכן הוא בטוח יותר מ-TCAs. לפלואוקסטין אין השפעה קלינית משמעותית על קולטנים M-כולינרגיים, קולטני היסטמין H1, קולטני אלפא 1-אדרנרגיים, כמו גם קולטני סרוטונין 5-HT1 ו-5-HT2, מה שמסביר את הספקטרום החיובי יותר של תופעות לוואי בהשוואה ל-TCAs. תופעות הלוואי הנפוצות ביותר של פלואוקסטין כוללות כאב ראש, עצבנות, נדודי שינה, נמנום, חרדה ורעד. אקתזיה (תחושה של חוסר שקט פנימי שיורד עם פעילות מוטורית) ודיסטוניה, המתרחשות לעיתים קרובות בעת נטילת תרופות נוירולפטיות, הן נדירות. תופעות לוואי ממערכת העיכול שכיחות: בחילות, שלשולים, יובש בפה, אנורקסיה, בעיות בעיכול. לאחר שהתרופה נכנסה לשימוש, התברר שהיא אינה גורמת לבחילות בתדירות שצוינה במחקרי רישום. בנוסף, ניתן למזער בחילות אם התרופה נלקחת במהלך או אחרי הארוחות והמינון ההתחלתי מופחת אצל חולים הרגישים לה במיוחד. ככלל, בחילות הן חולפות.

להיפך, שכיחות הפרעות בתפקוד המיני במחקרי רישום הייתה נמוכה יותר ממה שהתברר בפועל. ייתכן שהדבר נובע מהעובדה שבמחקרים מוקדמים המטופלים לא נשאלו על הפרעות כאלה. תרופות מסוג SSRI יכולות לגרום לעיכוב באורגזמה או אנורגזמיה, ירידה בחשק המיני. הוצעו אמצעים שונים לתיקון תופעת לוואי זו: הפחתת מינון, הפסקות תרופות (עבור תרופות בעלות מחצית חיים קצרה יחסית), ומתן נוסף של בוספירון, יוהימבין, אמנטדין, ציפרוהפטדין או בופרופיון.

מינון ההתחלה המומלץ של פלואוקסטין הוא 20 מ"ג/יום, אם כי חולים הרגישים לתופעות הלוואי שלו עשויים להתחיל במינון נמוך יותר. אצל חולים רבים הסובלים מדיכאון או דיסתימיה, מינון של 20 מ"ג/יום משיב את האדימיה, אך חולים אחרים זקוקים למינונים גבוהים יותר. יש להגדיל את המינון באיטיות רבה, מכיוון שמצב יציב לאחר כל העלאת מינון נוצר לאחר 40-80 יום. אם ההשפעה נוגדת הדיכאון פוחתת במהלך טיפול ארוך טווח ב-SSRI, לעתים קרובות ניתן לשפרה על ידי הגדלה או הפחתה של המינון. מינונים גבוהים יותר של פלואוקסטין נדרשים לעיתים קרובות לטיפול בהפרעה טורדנית-כפייתית מאשר בדיכאון מג'ורי.

סרטרלין. היה ה-SSRI השני ששימש בארצות הברית לטיפול בדיכאון. הוא אושר גם לטיפול בהפרעה טורדנית-כפייתית ובהפרעת פאניקה. סרטרלין אינו עובר מטבוליזם ליצירת תרכובות פעילות בעלות השפעות טיפוליות.

סרטרלין הוכח כיעיל בדיכאון מז'ורי במספר ניסויים קליניים. מחקר קטן מצא שסרטרלין היה יעיל יותר מפלובוקסמין במניעת אפיזודות חוזרות של דיכאון. מחקר גדול יותר מצא שסרטרלין במינון ממוצע של 139.6 ± 58.5 מ"ג/יום היה שווה ערך לאימיפרמין במינון של 198.8 ± 91.2 מ"ג/יום בטיפול בדיסתימיה.

תופעות הלוואי הנפוצות ביותר של סרטרלין הן הפרעות במערכת העיכול כגון בחילות, שלשולים ובעיות עיכול. בנוסף, הסרטרלין גורם לעיתים קרובות לרעידות, סחרחורת, נדודי שינה, נמנום, הזעה, יובש בפה ותפקוד מיני לקוי.

מומלץ להתחיל את הטיפול במינון של 50 מ"ג/יום. עם זאת, חולים רבים סובלים טוב יותר משטר מינון התחלתי נמוך יותר: 25 מ"ג/יום למשך 4 ימים, לאחר מכן 50 מ"ג/יום למשך 5 ימים, ולאחר מכן 100 מ"ג/יום. במחקר מבוקר, סמוי, ובמינון גמיש בחולים עם דיכאון, המינון האפקטיבי הממוצע עלה על 100 מ"ג/יום, כאשר חולים רבים נזקקו למינון בטווח של 100 עד 200 מ"ג/יום.

פארוקסטין. הוא משמש בארה"ב לטיפול בדיכאון מאז 1993. מאוחר יותר נרשמו אינדיקציות נוספות: הפרעות טורדניות-כפייתיות והפרעות פאניקה. יעילותו של פארוקסטין בדיכאון מז'ורי הוכחה באופן משכנע בסדרה של מחקרים כפולי סמיות מבוקרי פלצבו. השוואה בין יעילותם של מינונים שונים בדיכאון מז'ורי הראתה שלפארוקסטין יש עקומת מינון-אפקט שטוחה - בטווח המינון שבין 20 ל-50 מ"ג ליום. עם זאת, אצל חלק מהחולים, הגדלת המינון מובילה לעלייה בהשפעה. מחקרים השוואתיים בחולים אמבולטוריים הראו כי פארוקסטין אינו נחות ביעילותו באימיפרמין, קלומיפרמין, נפאזודון ופלואוקסטין. שני מחקרים השוואתיים שנערכו במסגרת בית חולים הראו כי פארוקסטין אינו נחות ביעילותו באימיפרמין ואמיטריפטילין. עם זאת, במחקר השוואתי אחר שנערך במסגרת בית חולים, פארוקסטין היה נחות ביעילותו מקלומיפרמין. בכל המחקרים ההשוואתיים, פארוקסטין גרם לפחות תופעות לוואי מאשר TCAs. במחקר שנמשך 12 חודשים, ההשפעה המתמשכת של פארוקסטין הייתה דומה לזו של אימיפראמין, אך בתרופות נוגדות דלקת קרדיווסקולריות (TCAs) היה מספר כפול של הפסקות טיפול עקב תופעות לוואי בלתי נסבלות בהשוואה לפארוקסטין.

תופעות הלוואי הנפוצות ביותר של פארוקסטין הן בחילות, יובש בפה, כאב ראש, אסתניה, עצירות, סחרחורת, נדודי שינה, שלשולים ותפקוד מיני לקוי. יש לציין כי כאב ראש היה שכיח מאוד גם בקרב חולים הנוטלים פלצבו. כמו בתרופות SSRI אחרות, בחילות במהלך טיפול בפרוקסטין ניתנות להפחתה על ידי נטילת התרופה במהלך או אחרי הארוחות. ברוב החולים, בחילות הן חולפות. המינון ההתחלתי המומלץ של פארוקסטין הוא 20 מ"ג/יום. בחולים הרגישים במיוחד לתופעות הלוואי שלה, עדיף להתחיל את הטיפול במינון נמוך יותר של 10 מ"ג/יום, ולאחר 4 ימים ניתן להעלותו ל-20 מ"ג/יום. ניסויים קליניים מבוקרים הראו כי המינון המינימלי היעיל הוא 20 מ"ג/יום. אם נדרש מינון גבוה יותר, הוא מוגבר במרווחים של שבוע.

פלובוקסמין. בארצות הברית, הוא משמש לטיפול בהפרעה טורדנית-כפייתית. אך כמו תרופות SSRI אחרות, פלובוקסמין יעיל גם בדיכאון מז'ורי. המינון הטיפולי נע בדרך כלל בין 100 ל-250 מ"ג ליום.

ונלפקסין. מעכב את הספיגה החוזרת של סרוטונין ונוראדרנלין. על פי נתונים מסוימים, תפקוד לקוי של המערכת הנוראדרנרגית והסרוטונרגית כאחד חשוב בפתוגנזה של דיכאון. ונלפקסין משפיע על שתי המערכות הללו, אך הוא נטול תופעות הלוואי האופייניות ל-TCA ואינו דורש הגבלות בנטילת תרופות אחרות ובתזונה, כמו מעכבי MAO. בהקשר זה, לוונלפקסין מספר תכונות ייחודיות המבדילות אותו מתרופות נוגדות דיכאון אחרות. בניגוד ל-SSRI, כאשר מטפלים בדיכאון באמצעות ונלפקסין, עקומת המינון-אפקט היא לינארית, כמו עם TCA.

ניסויים בטיפול אמבולטורי הראו שוונלפקסין יעיל כמו אימיפרמין וטרזודון. מחקר קליני שנערך באשפוז הראה שוונלפקסין (במינון ממוצע של 200 מ"ג/יום) יעיל יותר מפלואוקסטין (במינון ממוצע של 40 מ"ג/יום) לאחר 4 ו-6 שבועות של טיפול. מחקר אחד הראה שוונלפקסין עשוי להיות שימושי בדיכאון עמיד לטיפול. במחקר זה, דיכאון נחשב עמיד לטיפול אם:

1. שלושה תרופות נוגדות דיכאון שונות, אשר פעולתן הוגברה על ידי אדג'ובנטים, או
2. טיפול ב-ECT ושני תרופות נוגדות דיכאון שונות עם תרופות אדג'ובנטיות. בשבוע 12 של טיפול בוונלפקסין, כ-20% מהחולים הראו תגובה מלאה (ציון Hamilton Depression Rating Scale < 9) או תגובה חלקית (ירידה בציון Hamilton Depression Rating Scale של לפחות 50%).

ספקטרום תופעות הלוואי של ונלפקסין דומה לזה של תרופות SSRI, כאשר הנפוצות ביותר הן אסתניה, הזעה, בחילות, עצירות, אנורקסיה, הקאות, נמנום, יובש בפה, סחרחורת, עצבנות, חרדה, רעד, הפרעת אקומדציה, הפרעת שפיכה/אורגזמה וירידה בעוצמה אצל גברים. ניסיון קליני עם התרופה הראה כי תפקוד מיני לקוי עלול להופיע גם אצל נשים. רבות מתופעות הלוואי הללו, במיוחד בחילות, ניתנות למזעור על ידי התחלת טיפול במינון נמוך מהמומלץ בהוראות התרופה. חולים רבים סובלים את ונלפקסין היטב אם המינון ההתחלתי הוא 18.75 מ"ג (חצי טבליה של 37.5 מ"ג) פעמיים ביום. לאחר 6 ימים, המינון עולה ל-37.5 מ"ג פעמיים ביום. המינון האפקטיבי של ונלפקסין נע בין 75 ל-375 מ"ג/יום.

כיום זמינה צורת שחרור מושהה של ונלפקסין (אפקסור XR) ככמוסות המכילות 37.5 מ"ג, 75 מ"ג ו-150 מ"ג של החומר הפעיל. הטיפול בתרופה זו מתחיל במינון של 37.5 מ"ג/יום, אשר עולה ל-75 מ"ג/יום לאחר שבוע. טווח המינון האפקטיבי במקרה זה כנראה זהה לזה של הצורה הרגילה של ונלפקסין, אם כי ונלפקסין XR נבדק בניסויים קליניים במינונים של עד 225 מ"ג/יום. צורת השחרור המושהה גורמת לפחות תופעות לוואי מהצורה הרגילה של ונלפקסין.

נפזודון (סרזון) הוא תרופה נוגדת דיכאון הדומה לטראזודון במבנה הכימי שלו. נפזודון הוא מעכב קליטה חוזרת חלש של סרוטונין ונוראדרנלין ואנטגוניסט לקולטן סרוטונין 5-HT2. בנוסף, נפזודון חוסם קולטנים אלפא 1-אדרנרגיים, ובכך גורם להיפוטנסיה אורתוסטטית. ככל הנראה, לנפאזודון אין השפעה קלינית משמעותית על קולטנים אלפא 1- ובטא-אדרנרגיים, קולטנים M-כולינרגיים, קולטני 5-HT1A, קולטני דופמין וקולטני GABA. נפזודון עובר מטבוליזם ליצירת מספר תרכובות פעילות, כולל הידרוקסינפזודון (הדומה בתכונותיו הפרמקולוגיות לתרכובת האם), מטאכלורופנילפיפרזין (mCPP), שהוא אגוניסט לקולטן 5-HT, β ו-5-HT1C ואנטגוניסט לקולטן 5-HT2 ו-5-HT3, ומטבוליט של טריאזודיון, שתכונותיו אינן מובנות היטב. ריכוזי נפאזודון בפלזמה מגיעים למצב יציב תוך 4-5 ימים, כאשר נפאזודון והידרוקסינפזודון מצטברים לריכוזים גבוהים פי 2-4 מאלה הנראים לאחר מנה בודדת של התרופה. נטילת נפאזודון עם אוכל מאטה את ספיגתו, וכתוצאה מכך ירידה של 20% בריכוזי השיא בפלזמה.

בארצות הברית, נפזודון קיבל אישור FDA כתרופה לטיפול בדיכאון מז'ורי. יעילותו בדיכאון מז'ורי הוכחה במחקרים מבוקרי פלצבו. המינון הטיפולי הממוצע לטיפול בדיכאון מז'ורי הוא 400-600 מ"ג/יום, המחולק לשתי מנות. מומלץ להתחיל טיפול אמבולטורי במינון של 50 מ"ג פעמיים ביום, ולאחר מכן להעלותו כל 4-7 ימים.

תופעות הלוואי הנפוצות ביותר של נפזודון כוללות: נמנום, יובש בפה, בחילה, סחרחורת, עצירות, אסתניה, בלבול והפרעת אקומדציה.

נפזודון מעכב את פעילות ציטוכרום P450 3A ועשוי לקיים אינטראקציה עם תרופות שהן סובסטרטים של אנזים זה. בנוסף, הוא מקיים אינטראקציה עם תרופות הנקשרות לחלבוני פלזמה. לכן, יצרנים אינם ממליצים לשלב נפזודון עם טרפנדין (סלדן), אסטמיזול (גיסמנל), ציסאפריד (פרופולסיד). כאשר נלקח בו זמנית עם דיגוקסין אצל גברים צעירים, נפזודון מגביר את הריכוז המקסימלי והמינימלי שלו ב-29% ו-27% בהתאמה, בעוד שהשטח מתחת לעקומת הריכוז-זמן (AUC) עולה ב-15%. יש לשלב טריאזול (הלסיון) ואלפרזולם (קסנקס) עם נפזודון בזהירות, מכיוון שהם מעכבים את חילוף החומרים של בנזודיאזפינים. לא ניתן לשלב מעכבי MAO עם נפזודון. בעת מעבר ממעכבי MAO לנפאזודון (או להיפך), נדרשת תקופת שטיפה ארוכה למדי. נפאזודון זמין בטבליות של 100 מ"ג, 150 מ"ג, 200 מ"ג ו-250 מ"ג.

מירטזאפין (רמרון) הוא תרופה נוגדת דיכאון טטרציקלית בעלת מבנה פיפרזין-אזפין. ההשפעה הטיפולית של מירטזאפין מוסברת על ידי הגברת ההעברה הנוראדרנרגית והסרוטונרגית במערכת העצבים המרכזית. בניסוי, הוכח כי מירטזאפין חוסם קולטנים אלפא 1-אדרנרגיים, מה שמוביל לעלייה בשחרור נוראפינפרין וסרוטונין מקצות העצבים. בנוסף, מירטזאפין הוא אנטגוניסט של קולטני 5-HT2 ו-5-HT3, אך אינו פועל על קולטני 5-HT1A ו-5-HT1B. חסימה של קולטני היסטמין H1 היא כנראה הגורם להשפעה המרדימה הבולטת המתרחשת בעת נטילת מינונים נמוכים יותר של התרופה. לחץ דם אורתוסטטי נצפה לעתים רחוקות יחסית וייתכן שהוא נובע מהשפעת חסימה מתונה של התרופה אלפא-אדרנרגית בפריפריה.

ריכוזי שיא של מירטזאפין בפלזמה מושגים 2-4 שעות לאחר מתן התרופה. זמן מחצית החיים הוא 20-40 שעות. מירטזאפין עובר מטבוליזם על ידי דה-מתילציה והידרוקסילציה ולאחר מכן צימוד גלוקורוניד. הידרוקסילציה מתווכת על ידי איזואנזימים 1A2 ו-2D6 של ציטוכרום P450, בעוד שאיזואנזים 3A מזרז את היווצרות המטבוליטים של N-דסמתיל ו-N-אוקסיד. קיים קשר ליניארי בין המינון לריכוז התרופה בפלזמה בטווח המינונים של 15 עד 80 מ"ג/יום. זמן מחצית החיים הממוצע של מירטזאפין ארוך יותר אצל נשים (37 שעות) מאשר אצל גברים (26 שעות), אם כי המשמעות הקלינית של הבדל זה לא נקבעה.

יעילות מירטזאפין בדיכאון מז'ורי הודגמה בארבעה מחקרים מבוקרי פלצבו בחולים אמבולטוריים מבוגרים. המינון האפקטיבי הממוצע במחקרים אלה נע בין 21 ל-32 מ"ג ליום. תופעות הלוואי הנפוצות ביותר של מירטזאפין כוללות נמנום, תיאבון מוגבר, עלייה במשקל וסחרחורת. חמישה עשר אחוז מהחולים הנוטלים מירטזאפין חוו עלייה של יותר מ-20% בכולסטרול לאחר הארוחות (בהשוואה לנורמה). במחקרי רישום, שניים מתוך 2,796 חולים פיתחו אגרנולוציטוזיס וחולה שלישי פיתח נויטרופניה. אין לשלב מירטזאפין עם מעכבי MAO, ונדרשת תקופת שטיפה ארוכה למדי בעת המעבר ממנו למעכבי MAO (או להיפך). אין נתונים על אינטראקציות משמעותיות קלינית של מירטזאפין עם מערכת ציטוכרום P450, ונושא זה לא נחקר מספיק.

מירטזאפין זמין בטבליות של 15 מ"ג ו-30 מ"ג. המינון ההתחלתי הוא בדרך כלל 15 מ"ג/יום, ולאחר מכן הוא עולה כל 7-14 ימים. אם נצפית נמנום במינון של 7.5-15 מ"ג/יום, הוא חולף לעיתים קרובות לאחר העלאת המינון ל-30-45 מ"ג/יום. אצל קשישים, כמו גם במקרים של מחלת כבד וכליות, יש להפחית את מינון המירטזאפין.

פרמקוקינטיקה ואינטראקציות בין תרופתיות

תרופות נוגדות דיכאון מהדור החדש נבדלות באופן משמעותי במשך תקופת חצי האלימינציה (היא משתנה בין מספר שעות למספר ימים) ובמידת הקישור לחלבוני פלזמה.

האפשרות של אינטראקציות בין תרופות נוגדות דיכאון מהדור החדש לבין תרופות אחרות מושכת תשומת לב גוברת. עם זאת, עדיין אין מידע מספיק על המשמעות הקלינית ותדירות האינטראקציות בין תרופות אלו. שני סוגים של אינטראקציות בין תרופות נוגדות דיכאון נפוצים במיוחד עם תרופות נוגדות דיכאון: עקירת תרופות אחרות מקישור לחלבונים בפלזמה ועיכוב ציטוכרום P450. אינדוקציה של אנזימי ציטוכרום P450 על ידי תרופות נוגדות דיכאון פחות שכיחה. בפלזמה, תרופות נקשרות באופן לא ספציפי בעיקר לאלבומין או אלפא 1-גליקופרוטאינים חומציים. כאשר חומר מודחק מקישור לחלבונים, ריכוז התרופה הפעילה עולה, מה שעשוי להוביל להשפעה מוגברת באותו מינון. ישנם נתונים נוספים אף יותר על אינטראקציות בין תרופות הנובעות מעיכוב אנזימי ציטוכרום P450.

יש לשקול אינטראקציות בין תרופתיות כאשר מתרחשות תופעות לוואי או תופעות לוואי במינון נמוך מהרגיל. חלק מהאינטראקציות בין תרופתיות אינן ניכרות קלינית ואינן מורגשות עד שהן גורמות לסיבוכים חמורים. בסופו של דבר, אינטראקציות פרמקוקינטיות מובילות לתוצאות פרמקודינמיות.

המשמעות הקלינית של עיכוב ציטוכרום P450 תלויה במספר גורמים. גורמי סיכון לאינטראקציות בין תרופתיות כוללים נטילת מספר רב של תרופות שונות, תפקוד כלייתי וכבד לקוי וגיל. גורמי סיכון כוללים גם נטילת מעכבי ציטוכרום P450 פעילים כגון כינידין וקטוקונזול. מודעות לאינטראקציות תרופתיות אפשריות וניטור קפדני שלהן היא הטקטיקה האופטימלית לשיפור תוצאות הטיפול ולהפחתת הסבירות לתופעות לוואי.