בינוקריט

בינוקריט מבחינת תכונותיו האימונולוגיות והביולוגיות דומה לאריתרופויאטין אנושי טבעי (הורמון המגרה את התפתחות תהליכי האריתרופויאזיס - ייצור תאי דם אדומים). במצב בריאותי תקין, אריתרופויאטין מסונתז על ידי הכליות (90%) והכבד (10%). התרופה מסייעת בייצוב רמות ההמטוקריט וההמוגלובין, ומפחיתה או מבטלת תסמינים המופיעים כתוצאה מאנמיה.

המרכיב הפעיל של התרופה הוא α-אפואטין.

[ 1 ], [ 2 ]

אינדיקציות בינוקריט

הוא משמש במצבים הבאים:

• אנמיה הקשורה ל-CRF (וגם אנמיה הנגרמת על ידי CRF אצל אנשים שעוברים דיאליזה (ילדים ומבוגרים) או דיאליזה פריטונאלית (מבוגרים));
• אנמיה חמורה של אטיולוגיה כלייתית, שבה מתפתחים סימנים קליניים (אצל מבוגרים עם אי ספיקת כליות שאינם עוברים דיאליזה);
• אנמיה, כאשר יש צורך להפחית את הצורך בעירויי דם במבוגרים העוברים כימותרפיה ללימפומה ממאירה, מיאלומה נפוצה או גידולים מוצקים. בנוסף, באנשים עם סיכון מוגבר לסיבוכים במהלך עירוי דם הקשורים למצב כללי חמור;
• להגברת היעילות הטיפולית של עירוי דם במהלך איסוף דם טרום-הפקדה לפני ניתוח אצל אנשים עם ערכי המטוקריט של 33-39% (לפישוט איסוף הדם ולהפחתת הסיכון הכרוך בשימוש בעירויי דם אלוגניים כאשר הצורך בדם גדול מהנפח שניתן לאסוף באיסוף עצמי ללא מתן נוסף של α-אפואטין);
• אנמיה בינונית (עם ערכי Hb השווים ל-100-130 גרם/ליטר), גם ללא מחסור בברזל, כאשר צפוי אובדן דם, ובנוסף לכך, במהלך ניתוחים הדורשים כמויות משמעותיות של עירויי דם;
• כדי להפחית את הסבירות לסיבוכים במהלך עירוי דם אלוגני במבוגרים ללא חסר ברזל, לפני ביצוע הליך אורתופדי אלקטיבי (עם סבירות גבוהה לסיבוכים במהלך העירוי);
• אנמיה אצל אנשים עם HIV הנוטלים זידובודין (עם רמות אריתרופויאטין טבעיות מתחת ל-500 יחב"ל/מ"ל).

[ 3 ]

טופס שחרור

התרופה משוחררת בצורת נוזל להזרקה, בתוך מזרק (בנפחים של 2000, 4000 או 20000 יחב"ל).

[ 4 ], [ 5 ]

פרמקודינמיקה

אריתרופויאטין הוא גליקופרוטאין הדרוש לעידוד תהליכים של אריתרופויאזה, ובמקביל מפעיל תהליכי מיטוזה ויצירת אריתרוציטים מתאי כדוריות דם אדומות. המשקל המולקולרי של EPO הוא כ-32-40 אלף דלטון. נפח השבר המורכב מחלבונים הוא כ-58% מהמשקל המולקולרי; הוא מורכב מ-165 חומצות אמינו. סינתזת חלבונים של 4 שרשראות פחמימנים מתבצעת באמצעות תרכובת של 3 N-גליקוזידים ו-1 O-גליקוזיד. α-אפואטין המתקבל באמצעות תהליכי הנדסה גנטית הוא גליקופרוטאין מטוהר. הרכב הפחמימות וחומצות האמינו של החומר דומה לאריתרופויאטין טבעי המופרש משתן של אנשים עם אנמיה.

לבינוקריט יש את שיעורי הטיהור הגבוהים ביותר, בהתאם ליכולות הטכנולוגיות הנוכחיות. לדוגמה, במהלך בדיקה כמותית של הרכיב הפעיל של התרופה, בלתי אפשרי לקבוע אפילו מספר זעיר של שורות תאים שדרכן התרופה מיוצרת.

הפעילות הביולוגית של α-אפואטין אושרה על ידי בדיקות in vivo (בוצעו עם חולדות (בריאות ואנמיות), וגם עם עכברים עם פוליציטמיה). לאחר השימוש ב-α-אפואטין, נפחי הרטיקולוציטים עם אריתרוציטים, כמו גם רמות ההמוגלובין, יחד עם קצב ספיגת Fe 59, עולים.

בדיקות חוץ גופיות (in vitro) במהלך דגירה עם רכיב α-אפואטין גילו הגברת שילוב רכיב 3H-תימידין בתוך תאי טחול בעכברים (בעלי גרעין של אריתרואיד). בדיקות בתרבית של תאי מח עצם אנושיים גילו כי α-אפואטין מקדם גירוי ספציפי של אריתרופויאזה מבלי להשפיע על תהליכי לוקופואיזה. לא נרשמה פעילות ציטוטוקסית של אריתרופויאטין ביחס לתאי מח עצם אנושיים.

אריתרופויאטין פועל כגורם גדילה, בעיקר מגרה את היווצרותן של תאי דם אדומים. קצוות הקשורים לאריתרופויאטין ניתן למצוא על פני השטח של תאי גידול שונים.

השימוש ב-α-אפואטין מוביל לעלייה ברמות ההמטוקריט יחד עם המוגלובין ו-Fe בסרום, ובנוסף מסייע בשיפור אספקת הדם לרקמות ותפקוד הלב. α-אפואטין יעיל ביותר במקרה של אנמיה הקשורה לאי ספיקת כליות כרונית, ובמקביל באנמיה המופיעה אצל אנשים עם מספר פתולוגיות מערכתיות וגידולים ממאירים.

[ 6 ]

פרמקוקינטיקה

זריקות תוך ורידיות.

זמן מחצית החיים של α-אפואטין לאחר מתן חוזר הוא כ-4 שעות אצל מתנדבים וכ-5 שעות אצל אנשים עם CRF. זמן מחצית החיים של α-אפואטין אצל ילד הוא כ-6 שעות.

זריקות תת עוריות.

לאחר מתן תת עורי, רמות α-אפואטין בפלזמה נמוכות בהרבה מאלה לאחר הזרקה תוך ורידית.

לוקח 12-18 שעות לקבלת ערכי TСmax של α-אפואטין בפלזמת הדם. ערכי Cmax של הרכיב לאחר הזרקה תת עורית הם רק 1/20 מהערכים שנצפו לאחר הזרקה תוך ורידית.

התרופה אינה מסוגלת להצטבר - רמת ה-α-אפואטין בפלזמה לאחר 24 שעות מרגע ההזרקה הראשונה דומה לערכים שנצפו לאחר 24 שעות מרגע ההזרקה האחרונה.

לאחר הזרקה תת עורית, זמן מחצית החיים של α-אפואטין אינו קל לקביעה, אך הוא כ-24 שעות. הזמינות הביולוגית של α-אפואטין לאחר הזרקה תת עורית נמוכה בהרבה מאשר לאחר הזרקה תוך ורידית ועומדת על כ-20%.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

מינון וניהול

יש לתת את התרופה באופן תת עורי או תוך ורידי.

הטיפול מתבצע תחת פיקוחו של מומחה רפואי בעל הניסיון והכישורים הנדרשים לטיפול באנשים הנוטלים מרשם לחומרים המגרים תהליכים של אריתרופויזה.

גדלי מנות.

סוג סימפטומטי של אנמיה במקרה של CRF: יש לתת את התרופה דרך הווריד. בשל העובדה שהסימנים הקליניים של אנמיה עם ביטוייה השיוריים יכולים להשתנות במידה רבה בהתאם למין ולגיל המטופל, ויחד עם זאת, לחומרה הכללית של הפתולוגיה, מצבו של כל אדם מוערך באופן אינדיבידואלי.

רמות המוגלובין היעד הן 10-12 גרם/ד"ל למבוגר ו-9.5-11 גרם/ד"ל לילד.

אסור להעלות את רמת ההמוגלובין לרמות מעל 12 גרם/ד"ל למשך זמן ממושך. אם רמת ההמוגלובין עולה על 2 גרם/ד"ל בחודש או אם רמת ההמוגלובין חורגת מהרמה של 12 גרם/ד"ל למשך זמן ממושך, יש להפחית את מינון הבינוקריט ב-25%. אם רמת ההמוגלובין עולה על 13 גרם/ד"ל, יש להפסיק את הטיפול עד שההמוגלובין יורד ל-12 גרם/ד"ל. לאחר מכן, יש לחדש את הטיפול תוך הפחתת המינון ההתחלתי ב-25%.

עקב שונות אישית, רמות ההמוגלובין עשויות להיות נמוכות או גבוהות מרמת היעד הנדרשת.

הטיפול מתבצע באופן כזה שהשימוש במינונים מינימליים יעילים של תרופות מאפשר את השליטה הנדרשת ברמות המוגלובין, כמו גם סימנים קליניים של פתולוגיה.

לפני תחילת הטיפול או כבר במהלכו, יש צורך לנטר את ערכי הברזל בפלזמה ולרשום תרופות ברזל נוספות (במידת הצורך).

מבוגרים הזקוקים להמודיאליזה.

יש לבצע את הטיפול בשני שלבים.

שלב התיקון. מתן תוך ורידי של 50 יחידות בינלאומיות לק"ג של התרופה 3 פעמים במשך 7 ימים. במידת הצורך, ניתן לבצע התאמות מינון הדרגתיות במשך חודש.

ניתן להגדיל או להפחית את המינון ב-25 יחידות בינלאומיות לק"ג לכל היותר, 3 פעמים על פני תקופה של 7 ימים.

שלב תחזוקה. התאמות מינון מתבצעות כדי לשמור על רמות ההמוגלובין הנדרשות - בטווח של 10-12 גרם/ד"ל.

המינון השבועי הכולל המומלץ של התרופה הוא כ-75-300 יחידות בינלאומיות לק"ג; המינון ניתן דרך הווריד - 25-100 יחידות בינלאומיות לק"ג, 3 פעמים במשך 7 ימים.

אנשים עם אנמיה חמורה (המוגלובין <6 גרם/ד"ל) יזדקקו ככל הנראה למינוני תחזוקה גבוהים יותר (בהשוואה לאלו עם המוגלובין גבוה יותר <8 גרם/ד"ל).

לשימוש בילדים הזקוקים להמודיאליזה.

הטיפול מתבצע ב-2 שלבים.

שלב התיקון. שימוש תוך ורידי של התרופה - 50 יחידות בינלאומיות לק"ג 3 פעמים ביום למשך 7 ימים. אם יש צורך להתאים את המינון, יש לבצע זאת בהדרגה במשך 4 שבועות. יש להפחית או להגדיל את המינון עד 25 יחידות בינלאומיות לק"ג 3 פעמים בשבוע.

שלב תחזוקה. יש צורך להתאים את המינון כדי לשמור על ערכי ההמוגלובין הנדרשים - בטווח של 9.5-11 גרם/ד"ל.

ילדים במשקל של פחות מ-30 ק"ג זקוקים בדרך כלל למינונים גדולים יותר של תחזוקה (בהשוואה למבוגרים וילדים כבדים יותר).

נתונים קליניים זמינים מצביעים על כך שבמהלך תקופת הטיפול בת ששת החודשים, יש לתת את המינונים הבאים של התרופה 3 פעמים במשך 7 ימים (תוך התחשבות במשקל המטופל):

• <10 ק"ג: מינון ממוצע - 100 יחב"ל/ק"ג, מינון תחזוקה - 75-150 יחב"ל/ק"ג;
• בטווח של 10-30 ק"ג: 75 או 60-150 יחב"ל/ק"ג;
• >30 ק"ג: 33 או 30-100 יחב"ל/ק"ג.

ילדים עם אנמיה חמורה (המוגלובין <6.8 גרם/ד"ל) צריכים לקבל מינונים גבוהים יותר של טיפול תחזוקה (בהשוואה לילדים עם ערכי המוגלובין גבוהים יותר >6.8 גרם/ד"ל).

מבוגרים שעוברים דיאליזה פריטונאלית.

המחזור הטיפולי מורכב משני שלבים נפרדים.

שלב התיקון. זריקות תוך-ורידיות של בינוקריט במינון התחלתי של 50 יחידות בינלאומיות לק"ג, פעמיים במשך 7 ימים.

שלב תחזוקה. שינוי המינון לשמירה על ערכי ההמוגלובין הנדרשים (10-12 גרם/דציליטר). גודל המנה הוא 25-50 יחידות בינלאומיות/ק"ג, פעמיים במשך 7 ימים, 2 זריקות בנפח שווה.

מבוגרים עם אי ספיקת כליות שלא עברו דיאליזה.

מחזור הטיפול כולל 2 שלבים.

שלב מתקן. ראשית, ניתנת זריקה תוך ורידית של 50 יחידות בינלאומיות לק"ג 3 פעמים במשך 7 ימים; לאחר מכן, במידת הצורך, ניתן להגדיל את המינון ב-25 יחידות בינלאומיות לק"ג (3 פעמים במשך 7 ימים) עד להגעה לרמת היעד (העלייה מתרחשת בהדרגה, במשך תקופה של חודש לפחות).

שלב תחזוקה. יש לשנות את המינון כדי לשמור על ערכי Hb יציבים בטווח של 10-12 גרם/דציליטר. יש צורך לתת 17-33 יחב"ל/ק"ג של התרופה דרך הווריד 3 פעמים במשך 7 ימים.

המינון השבועי הכולל המרבי (שימוש בתרופה 3 פעמים ביום) הוא 200 יחידות בינלאומיות לק"ג.

לטיפול באנמיה אצל אנשים שעברו כימותרפיה.

יש לתת את בינוקריט באופן תת עורי (עם ערכי Hb <10 גרם/דציליטר). גודל המנה נבחר באופן אישי על ידי הרופא, תוך התחשבות במין ובגיל, כמו גם בחומרת האנמיה ובמצבו הכללי של המטופל.

כמו כן, יש צורך לקחת בחשבון תנודות ברמות ההמוגלובין, ולשנות את המנה הניתנת בהתאם לרמת ההמוגלובין התקינה: 10 גרם/ד"ל - 12 גרם/ד"ל. אסור לחרוג מרמת ההמוגלובין מעל 12 גרם/ד"ל.

הטיפול נבחר כך שהכנסת המינון המינימלי היעיל של α-אפואטין תספק את השליטה הנדרשת בסימני האנמיה.

מומלץ להמשיך את הטיפול בתרופה המצוינת למשך חודש נוסף מסיום הליכי הכימותרפיה.

המינון ההתחלתי של התרופה הוא 150 יחידות בינלאומיות לק"ג; יש לתת אותה תת עורית, 3 פעמים במשך 7 ימים. ניתן להשתמש במשטר חלופי - תת עורית, 450 יחידות בינלאומיות לק"ג, פעם אחת במשך 7 ימים.

אם ערכי ההמוגלובין עולים בלפחות 1 גרם/ד"ל או שספירת הרטיקולוציטים עולה ב-≥40,000 תאים/μL יחסית לרמה הבסיסית לאחר 4 שבועות של טיפול, מינון התרופה שווה ל-150 יחב"ל/ק"ג (3 פעמים על פני תקופה של 7 ימים) או 450 יחב"ל/ק"ג (פעם אחת על פני תקופה של 7 ימים), ואינו משתנה לאחר מכן.

אם ערכי ההמוגלובין עולים בפחות מ-1 גרם/ד"ל וספירת הרטיקולוציטים בפחות מ-40,000 תאים/µL בהשוואה לערכי הבסיס, יש להגדיל את מינון הבינוקריט ל-300 יחב"ל/ק"ג עם מתן פי 3 בשבוע. אם ערכי ההמוגלובין עולים ל-≥1 גרם/ד"ל וספירת הרטיקולוציטים ל-≥40,000 תאים/µL לאחר חודש של מתן המינון הנ"ל, יש להמשיך את הטיפול. אם לא נצפה שיפור כזה גם לאחר מתן של 300 יחב"ל/ק"ג, יש לראות את הטיפול כלא יעיל ולכן להפסיק אותו.

התאמת מנות לשמירה על רמות המוגלובין בטווח של 10-12 גרם/ד"ל.

אם רמת ההמוגלובין עולה ב-2+ גרם/ד"ל לחודש, או אם מדד ההמוגלובין עולה על 12 גרם/ד"ל, יש להפחית את מינון התרופה ב-25-50%. אם רמת ההמוגלובין עולה על 13 גרם/ד"ל, יש להפסיק את הטיפול עד למדדים אלו לרדת ל-12 גרם/ד"ל. לאחר מכן, הטיפול חוזר, לאחר שהמינון ההתחלתי מופחת בעבר ב-25%.

מבוגרים הנכללים בתוכנית איסוף הדם טרום ניתוחית.

התרופה ניתנת דרך הווריד לאחר השלמת הליך איסוף הדם. אנשים עם אנמיה קלה (ערכי המטוקריט בין 33-39%) הזקוקים ל-4 יחידות דם נוספות נדרשים לתת 600 יחידות בינלאומיות לק"ג של היסוד, פעמיים במשך 7 ימים במהלך היום ה-21 שלפני הניתוח.

חולים המקבלים את התרופה חייבים ליטול בנוסף תוספי ברזל דרך הפה (0.2 גרם ליום) לאורך כל מחזור הטיפול.

יש להתחיל נטילת תוספת Fe לפני השימוש ב-Binocrit, ויש לעשות זאת מספר שבועות לפני איסוף הדם.

מבוגרים הזקוקים לניתוח אורתופדי אלקטיבי.

יש לתת את התרופה בצורה תת עורית.

מומלץ לתת 600 יחידות בינלאומיות לק"ג של החומר פעם אחת בתקופה של 7 ימים במשך 21 ימים לפני הניתוח (בימים ה-21, ה-14 וה-7), וגם ביום ההליך עצמו. אם המרווח לפני הניתוח הוא פחות מ-3 שבועות, התרופה ניתנת מדי יום בנפח של 300 יחידות בינלאומיות לק"ג (תקופה של 10 ימים), וגם ביום הניתוח וב-4 ימים נוספים לאחר מכן. אם ערכי ההמוגלובין בתקופה שלפני הניתוח שווים ל-15 גרם/ד"ל או יותר, יש להפסיק את השימוש בתרופה. לפני תחילת הטיפול, יש לוודא שלמטופל אין חוסר בברזל.

כל מטופל המקבל בינוקריט צריך לקבל ברזל דו-ערכי (לנטילה דרך הפה, 0.2 גרם ליום) לאורך כל מחזור הטיפול.

השתמש בינוקריט במהלך ההריון

ניתן לתת את התרופה במהלך הריון או הנקה, אך רק תחת פיקוח רפואי.

התוויות נגד

בין התוויות נגד:

• אי סבילות חמורה הקשורה ל-α-אפואטין;
• אפלזיה חלקית של תאי דם אדומים שהתפתחה כתוצאה משימוש באריתרופויאטין;
• חוסר יכולת להשתמש בטיפול שמטרתו למנוע פקקת;
• שבץ מוחי או אוטם שריר הלב שהתרחש במהלך החודש האחרון לפני תחילת הטיפול;
• תעוקת חזה לא יציבה;
• לחץ דם מוגבר, עם חוסר יכולת לשלוט בו;
• סיכון מוגבר לפתח DVT או פתולוגיה תרומבואמבולית בהיסטוריה הרפואית;
• הפרעה חמורה המשפיעה על העורקים ההיקפיים, הקרוטידים והכליליים, כמו גם על כלי הדם המוחיים (לדוגמה, במקרה של אירוע מוחי או אוטם שריר הלב לאחרונה).

מומלץ לנקוט משנה זהירות בשימוש במקרים הבאים:

• טרומבוציטוזיס;
• גידולים בעלי אופי ממאיר;
• תסמונת אפילפסיה (קיימת גם בהיסטוריה);
• אי ספיקת כבד או כליות בשלב הכרוני;
• היסטוריה של טרומבוז;
• אובדן דם בעל אופי חריף;
• אנמיה בעלת אופי המוליטי או אנמיה חרמשית;
• מחסור בוויטמינים B9 או B12, כמו גם ביסוד Fe.

[ 11 ], [ 12 ]

תופעות לוואי בינוקריט

תופעות לוואי עיקריות:

• הפרעות בתהליכי קרישת דם: פקקת המשפיעה על שאנטים אצל אנשים שעוברים דיאליזה;
• בעיות בתפקוד מערכת הלב וכלי הדם: החמרה של יתר לחץ דם או התפתחות צורתו הממאירה, כמו גם משבר יתר לחץ דם;
• הפרעות של דם: טרומבוציטוזה;
• נגעים בדרכי השתן: עלייה ברמות חומצת השתן בפלזמה, כמו גם אוריאה וקריאטינין; התפתחות היפרפוספטמיה או קלמיה;
• תסמיני אלרגיה: תגובות אנפילקטיות, פריחות אפידרמליות, בצקת קווינקה, אורטיקריה, תסמינים חיסוניים ואקזמה;
• הפרעות מקומיות: צריבה, אדמומיות או כאב באתר ההזרקה.

מנת יתר

לתרופה ספקטרום טיפולי רחב. במקרה של שכרות, עשויים להופיע סימנים המשקפים את הביטוי הגדול ביותר של השפעת ההורמון התרופתי (עלייה בערכי ההמטוקריט או ההמוגלובין).

אם רמות ההמטוקריט או ההמוגלובין מגיעות לערכים גבוהים מדי, ניתן לבצע פלבוטומיה. במידת הצורך, מבוצעים אמצעי טיפול סימפטומטיים.

[ 13 ], [ 14 ]

אינטראקציות עם תרופות אחרות

שימוש בתרופות המדכאות את ייצור האריתרופויאזה עלול להוביל להחלשת ההשפעה הטיפולית של α-אפואטין.

שילוב עם ציקלוספורין עלול לגרום לתגובות בין תרופתיות, מכיוון שציקלוספורין מסוגל לסנתז עם תאי דם אדומים. בעת שילוב התרופה עם ציקלוספורין, יש צורך לעקוב אחר ערכי הפלזמה של האחרון ולשנות את המינון שלו תוך התחשבות במידת העלייה בהמטוקריט.

בנשים עם סרטן שד המפתח גרורות, הזרקה תת עורית של α-אפואטין במינון של 40,000 יחב"ל יחד עם טרסטוזומאב במינון של 6 מ"ג/ק"ג אינה מובילה לשינויים בפרמקוקינטיקה של האחרון.

כדי למנוע חוסר תאימות או יעילות מופחתת, אסור לערבב את התרופה עם תמיסות ותרופות אחרות.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

תנאי אחסון

יש לאחסן את בינוקריט בטמפרטורות שבין 2-8 מעלות צלזיוס.

[ 18 ]

חיי מדף

ניתן להשתמש בבינוקריט למשך שנתיים מיום שחרור התרופה.

[ 19 ]

בקשה לילדים

ניתן לרשום α-אפואטין לטיפול באנמיה הנגרמת על ידי CRF בילדים מגיל חודש הנמצאים בדיאליזה. יעילותה ובטיחותה של התרופה לא נחקרו עבור תינוקות מתחת לגיל חודש.

אנלוגים

אנלוגים של התרופה הם אפוביוקרין וג'מקס.

[ 20 ], [ 21 ]