המומחה הרפואי של המאמר
פרסומים חדשים
תרופות
בנזודיאזפינים
סקירה אחרונה: 04.07.2025
כל תוכן iLive נבדק מבחינה רפואית או נבדק למעשה כדי להבטיח דיוק עובדתי רב ככל האפשר.
יש לנו קווים מנחים קפדניים המקור רק קישור לאתרים מדיה מכובד, מוסדות מחקר אקדמי, בכל עת אפשרי, עמיתים מבחינה רפואית מחקרים. שים לב שהמספרים בסוגריים ([1], [2] וכו ') הם קישורים הניתנים ללחיצה למחקרים אלה.
אם אתה סבור שתוכן כלשהו שלנו אינו מדויק, לא עדכני או מפוקפק אחרת, בחר אותו ולחץ על Ctrl + Enter.
המונח "בנזודיאזפינים" משקף את הקשר הכימי לתרופות בעלות מבנה 5-אריל-1,4-בנזודיאזפינים, אשר הופיעו כתוצאה משילוב טבעת בנזן לדיאזפין בעל שבעה חברים. בנזודיאזפינים שונים מצאו שימוש נרחב ברפואה. שלוש תרופות נחקרו היטב ונמצאות בשימוש נרחב ביותר לצורכי הרדמה בכל המדינות: מידזולם, דיאזפאם ולוראזפאם.
בנזודיאזפינים: מקומם בטיפול
בהרדמה קלינית ובטיפול נמרץ, בנזודיאזפינים משמשים למתן תרופות מקדימה, לשראת הרדמה, לתחזוקה, למטרת טשטוש במהלך התערבויות תחת הרדמה אזורית ומקומית, במהלך הליכים אבחנתיים שונים (לדוגמה, אנדוסקופיה, ניתוח אנדווסקולרי), וטשטוש ביחידות טיפול נמרץ.
כמרכיב של מתן תרופות מקדמות, בנזודיאזפינים החליפו למעשה ברביטורטים ונוירלפטיקה עקב פחות תופעות לוואי. למטרה זו, התרופה ניתנת דרך הפה או תוך שרירית. מידזולם מאופיין באפשרות מתן רקטלי (יתרון אצל ילדים); בנוסף, ניתן לתת דרך הפה לא רק את צורת הטבליות שלו, אלא גם תמיסת הזרקה. ההשפעות החרדתיות והמרגיעות בולטות ביותר ומתרחשות מהר יותר בעת שימוש במידזולם. עם לורזפאם, התפתחות ההשפעות מתרחשת לאט יותר. יש לקחת בחשבון ש-10 מ"ג של דיאזפאם שווה ערך ל-1-2 מ"ג של לורזפאם או 3-5 מ"ג של מידזולם.
בנזודיאזפינים נמצאים בשימוש נרחב למתן טשטוש מודע במהלך הרדמה אזורית ומקומית. תכונות רצויות במיוחד כוללות חרדה, אמנזיה ועלייה בסף ההתקפים עבור חומרי הרדמה מקומיים. יש להתאים את רמת הבנזודיאזפינים כדי להשיג טשטוש או דיסארטריה מספקים. זה מושג על ידי מתן מינון טעינה ולאחר מכן זריקות בולוס חוזרות או עירוי רציף. לא תמיד יש התאמה בין רמת הטשטוש לאמנזיה (הופעת ערות וחוסר זיכרון שלה) הנגרמת על ידי כל הבנזודיאזפינים. אבל משך האמנזיה הוא בלתי צפוי במיוחד עם לורזפאם.
בסך הכל, בין תרופות הרגעה-היפנוטיות אחרות, בנזודיאזפינים מספקים את דרגת ההרגעה והאמנזיה הטובה ביותר.
ביחידה לטיפול נמרץ, בנזודיאזפינים משמשים להשגת הרגעה מודעת וטשטוש עמוק כדי לסנכרן את נשימת המטופל עם מכשיר ההנשמה ביחידה לטיפול נמרץ. בנזודיאזפינים משמשים גם למניעה וטיפול בהתקפים ודליריום.
התחלה מהירה של השפעה והיעדר סיבוכים ורידיים הופכים את מידזולם לעדיף על פני בנזודיאזפינים אחרים לצורך אינדוקציה של הרדמה כללית. עם זאת, מבחינת מהירות תחילת השינה, מידזולם נחות בהשוואה לתרופות היפנוטיות מקבוצות אחרות, כגון נתרן תיופנטל ופרופופול. מהירות הפעולה של בנזודיאזפינים מושפעת מהמינון המשמש, מקצב המתן, מאיכות התרופה המקדימה, מגיל וממצב גופני כללי, וכן מהשילוב עם תרופות אחרות. בדרך כלל, מינון האינדוקציה מופחת ב-20% או יותר בחולים מעל גיל 55 ובחולים עם סיכון גבוה לסיבוכים (ASA (האגודה האמריקאית להרדמה) דרגה III ומעלה). שילוב רציונלי של שני חומרי הרדמה או יותר (קואינדוקציה) מפחית את כמות כל תרופה הניתנת. בהתערבויות קצרות טווח, מתן מנות אינדוקציה של בנזודיאזפינים אינו מוצדק לחלוטין, שכן הדבר מאריך את זמן ההתעוררות.
בנזודיאזפינים מסוגלים במקרים מסוימים להגן על המוח מפני היפוקסיה ומשמשים במצבים קריטיים. מידזולם מדגים את היעילות הגדולה ביותר במקרה זה, אם כי הוא נחות מזה של ברביטורטים.
פלומזניל, אנטגוניסט לקולטן בנזודיאזפינים, משמש בהרדמה למטרות טיפוליות - כדי לבטל את השפעות אגוניסטים לקולטן בנזודיאזפינים לאחר התערבויות כירורגיות והליכים אבחנתיים. במקרה זה, הוא מבטל שינה, הרגעה ודיכוי נשימתי בצורה פעילה יותר מאשר אמנזיה. יש לתת את התרופה דרך הווריד באמצעות טיטרציה עד להשגת האפקט הרצוי. חשוב לקחת בחשבון שבנזודיאזפינים חזקים יותר ידרשו מינונים גדולים יותר. בנוסף, בשל הסבירות להרגעה חוזרת, בנזודיאזפינים ארוכי טווח עשויים לדרוש מינונים חוזרים או עירוי של פלומזניל. השימוש בפלומזניל לנטרול השפעות BD אינו מהווה עילה לאפשר לחולים לנהוג ברכב.
שימוש נוסף בפלומזניל הוא אבחוני. הוא מנוהל לאבחון מבדל של הרעלת בנזודיאזפינים אפשרית. במקרה זה, אם דרגת ההרדמה אינה יורדת, סביר להניח שגורמים אחרים לדיכוי מערכת העצבים המרכזית הם גורמים אחרים.
בעת ביצוע טשטוש ממושך עם בנזודיאזפינים, ניתן להשתמש בפלומזניל ליצירת "חלון אבחון".
מנגנון פעולה והשפעות פרמקולוגיות
לבנזודיאזפינים יש תכונות רבות הרצויות עבור מרדים. ברמת מערכת העצבים המרכזית, יש להם השפעות פרמקולוגיות שונות, שהחשובות ביותר הן הרגעה, חרדה (הפחתת חרדה), היפנוזה, נוגדת פרכוסים, מרפה שרירים ואמנזיה (אמנזיה אנטרוגרדית).
בנזודיאזפינים מפעילים את כל השפעותיהם הפרמקולוגיות על ידי הקלת פעולתו של GABA, הנוירוטרנסמיטר המעכב העיקרי במערכת העצבים המרכזית, אשר מאזנת את השפעת הפעלת נוירוטרנסמיטרים. גילוי קולטן הבנזודיאזפינים בשנות ה-70 הסביר במידה רבה את מנגנון הפעולה של בנזודיאזפינים על מערכת העצבים המרכזית. אחד משני קולטני GABA, הקומפלקס הפנטמטרי של קולטן GABA, הוא מקרומולקולה גדולה ומכיל תת-חלוקות חלבוניות (אלפא, בטא וגמא) הכוללות אתרי קישור ליגנד שונים עבור GABA, בנזודיאזפינים, ברביטורטים ואלכוהול. התגלו מספר תת-יחידות שונות מאותו סוג (שש α שונות, ארבע בטא ושלוש גמא) עם יכולות שונות ליצור תעלת כלוריד. מבנה הקולטנים בחלקים שונים של מערכת העצבים המרכזית עשוי להיות שונה (למשל, אלפא1, בטא וגמא2 או אלפא3, בטא1 וגמא2), מה שקובע תכונות פרמקולוגיות שונות. לצורך זיקה ל-BD, לקולטן חייבת להיות תת-יחידה γ2. ישנה התאמה מבנית מסוימת בין קולטן GABAA לקולטן אצטילכולין ניקוטיני.
על ידי קשירה לאתרים ספציפיים של קומפלקס קולטני GABAA הממוקמים על הממברנה הסאב-סינפטית של נוירון האפקטור, בנזודיאזפינים מחזקים את הקשר של הקולטן עם GABA, מה שמגביר את פתיחת התעלות עבור יוני כלוריד. חדירה מוגברת של יוני כלוריד לתא מובילה להיפרפולריזציה של הממברנה הפוסט-סינפטית ולהתנגדות של נוירונים לעירור. בניגוד לברביטורטים, אשר מגדילים את משך פתיחת תעלות היונים, בנזודיאזפינים מגבירים את תדירות פתיחתם.
השפעת הבנזודיאזפינים תלויה במידה רבה במינון התרופה הנצרכת. סדר הופעת ההשפעות המרכזיות הוא כדלקמן: השפעה נוגדת פרכוסים, השפעה חרדתית, הרגעה קלה, ירידה בריכוז, עיכוב אינטלקטואלי, אמנזיה, הרגעה עמוקה, רגיעה, שינה. ההנחה היא שקשירה של קולטן הבנזודיאזפינים ב-20% מספקת חרדה, לכידת 30-50% מהקולטן מלווה בהרגעה, וגירוי של > 60% מהקולטן נדרש כדי להפסיק את ההכרה. ייתכן שההבדל בהשפעות הבנזודיאזפינים על מערכת העצבים המרכזית קשור להשפעה על תת-סוגים שונים של קולטנים ו/או על מספר שונה של קולטנים תפוסים.
ייתכן גם שההשפעות נוגדות החרדה, נוגדות הפרכוסים ומרפות השרירים מתממשות דרך קולטן GABAA, וההשפעה ההיפנוטית מתווכת על ידי שינוי זרימת יוני הסידן דרך ערוצים תלויי פוטנציאל. שינה קרובה לשינה פיזיולוגית עם שלבי EEG אופייניים לה.
הצפיפות הגבוהה ביותר של קולטני בנזודיאזפינים נמצאת בקליפת המוח, בהיפותלמוס, במוח הקטן, בהיפוקמפוס, בפקעת הריח, בחומר השחור ובקוליקולוס התחתון; צפיפות נמוכה יותר נמצאת בסטריאטום, בחלק התחתון של גזע המוח ובחוט השדרה. מידת הוויסות של קולטני GABA מוגבלת (מה שמכונה "ההשפעה השולית" של בנזודיאזפינים ביחס לדיכוי מערכת העצבים המרכזית), מה שקובע את הבטיחות הגבוהה למדי של שימוש בבנזודיאזפינים. המיקום השולט של קולטני GABA במערכת העצבים המרכזית קובע את ההשפעות המינימליות של תרופות מחוצה לה (השפעות מינימליות על מחזור הדם).
ישנם שלושה סוגים של ליגנדים הפועלים על קולטן הבנזודיאזפינים: אגוניסטים, אנטגוניסטים ואגוניסטים הפוכים. פעולתם של אגוניסטים (למשל, דיאזפאם) תוארה לעיל. אגוניסטים ואנטגוניסטים נקשרים לאותם אתרים (או חופפים) על הקולטן, ויוצרים איתו קשרים הפיכים שונים. אנטגוניסטים (למשל, פלומאזניל) תופסים את הקולטן אך אין להם פעילות משלהם ולכן חוסמים את פעולתם של אגוניסטים ושל אגוניסטים הפוכים כאחד. אגוניסטים הפוכים (למשל, בטא-קרבולינים) מפחיתים את ההשפעה המעכבת של GABA, מה שמוביל לחרדה ולהתקפים. ישנם גם אגוניסטים אנדוגניים בעלי תכונות דמויות בנזודיאזפינים.
בנזודיאזפינים משתנים בעוצמתם עבור כל פעולה פרמקולוגית, בהתאם לזיקה, לסטריאוספציפיות ולעצמת הקישור לקולטן. עוצמת הליגנד נקבעת על ידי הזיקה שלו לקולטן הבנזודיאזפינים, ומשך ההשפעה נקבע על ידי קצב סילוק התרופה מהקולטן. סדר עוצמת הפעולה ההיפנוטית של בנזודיאזפינים הוא לורזפאם > מידזולם > פלוניטראזפאם > דיאזפאם.
לרוב הבנזודיאזפינים, בניגוד לכל שאר חומרי ההרגעה-היפנוזה, יש אנטגוניסט קולטן ספציפי - פלומאזניל. הוא שייך לקבוצת האימידובנזודיאזפינים. עם דמיון מבני לבנזודיאזפינים העיקריים, קבוצת הפניל בפלומזניל מוחלפת בקבוצת קרבוניל.
כאנטגוניסט תחרותי, פלומאזניל אינו דוחק את האגוניסט מהקולטן, אלא תופס את הקולטן ברגע היפרדות האגוניסט ממנו. מכיוון שתקופת הקישור בין הליגנד לקולטן נמשכת עד מספר שניות, מתרחש חידוש דינמי של קישור הקולטן לאגוניסט או האנטגוניסט. הקולטן תפוס על ידי הליגנד בעל זיקה גבוהה יותר לקולטן וריכוזו גבוה יותר. הזיקה של פלומאזניל לקולטן הבנזודיאזפינים גבוהה ביותר ועולה על זו של אגוניסטים, במיוחד דיאזפאם. ריכוז התרופה באזור הקולטן נקבע על ידי המינון בו נעשה שימוש וקצב סילוקה.
השפעה על זרימת הדם במוח
מידת הירידה ב-MC, PMOa מטבולי והפחתת הלחץ התוך-גולגולתי תלויות במינון הבנזודיאזפינים ונמוכות מזו של ברביטורטים. למרות עלייה קלה ב-PaCO2, בנזודיאזפינים במינוני אינדוקציה גורמים לירידה ב-MC, אך היחס בין MC ל-PMO2 אינו משתנה.
[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]
תמונה אלקטרואנצפלוגרפית
דפוס האלקטרואנצפלוגרפיה במהלך הרדמה באמצעות בנזודיאזפינים מאופיין בהופעת פעילות בטא קצבית. לא נצפית סבילות להשפעות הבנזודיאזפינים על ה-EEG. בניגוד לברביטורטים ופרופופול, מידזולם אינו גורם ל-EEG איזואלקטרי.
כאשר ניתנת BD, משרעת ה-SSEPs קורטיקליים פוחתת, זמן ההשהיה של הפוטנציאל המוקדם מתקצר, וזמן ההשהיה של השיא מתארך. מידזולם גם מקטין את משרעת שיאי ה-SEPs באמצע זמן ההשהיה של המוח. קריטריונים נוספים לעומק הרדמה באמצעות בנזודיאזפינים יכולים להיות רישום BIS ומדד AAI™ ARX (גרסה משופרת של עיבוד SEP).
בנזודיאזפינים גורמים לעיתים רחוקות לבחילות והקאות. ההשפעה נוגדת ההקאה המיוחסת להם על ידי חלק מהמחברים היא קטנה וסביר יותר שהיא נובעת מההשפעה המרדימה.
[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]
השפעה על מערכת הלב וכלי הדם
כאשר משתמשים לבנזודיאזפינים לבדם, יש להם השפעה מתונה על מערכת הלב וכלי הדם. הן בנבדקים בריאים והן בחולים עם מחלות לב, השינוי ההמודינמי העיקרי הוא ירידה קלה בלחץ הדם עקב ירידה בהתנגדות הכללית של כלי הדם ההיקפיים. קצב הלב, תפוקת הלב ולחץ המילוי בחדרים משתנים במידה פחותה.
בנוסף, לאחר שהתרופה מגיעה לשיווי משקל בפלזמה, אין ירידה נוספת בלחץ הדם. ההנחה היא שהשפעה כה קלה יחסית על ההמודינמיקה קשורה לשימור מנגנוני רפלקס מגנים, אם כי הברורפלקס משתנה. ההשפעה על לחץ הדם תלויה במינון התרופה והיא בולטת ביותר עם מידזולם. עם זאת, אפילו במינונים גבוהים ובחולים שעברו ניתוח לב, תת לחץ דם אינו מוגזם. על ידי הפחתת עומס לפני ואחרי בחולים עם אי ספיקת לב, בנזודיאזפינים יכולים אף להגביר את תפוקת הלב.
המצב משתנה כאשר בנזודיאזפינים משולבים עם אופיואידים. במקרה זה, הירידה בלחץ הדם משמעותית יותר מאשר עבור כל תרופה, עקב האפקט האדיטיבי הבולט. ייתכן שסינרגיה כזו נובעת מירידה בטונוס מערכת העצבים הסימפתטית. דיכאון המודינמי משמעותי יותר נצפה בחולים עם היפוולמיה.
לבנזודיאזפינים יש תכונות משככות כאבים קלות והם אינם מונעים את התגובה למניפולציות טראומטיות, ובפרט לאינטובציה של קנה הנשימה. השימוש הנוסף באופיואידים מוצדק ביותר בשלבים כאלה.
השפעה על מערכת הנשימה
לבנזודיאזפינים יש השפעה מרכזית על הנשימה, וכמו רוב חומרי ההרדמה הניתנים תוך ורידיים, הם מעלים את רמת הסף של פחמן דו-חמצני לגירוי מרכז הנשימה. התוצאה היא ירידה בנפח הגאות והשפל (TV) ובנפח הנשימה הדקה (MV). קצב התפתחות דיכאון נשימתי ומידת חומרתו גבוהים יותר עם מידזולם. בנוסף, מתן מהיר יותר של התרופה מוביל להתפתחות מהירה יותר של דיכאון נשימתי. דיכאון נשימתי בולט יותר ונמשך זמן רב יותר בחולים עם COPD. לורזפאם מדכא את הנשימה במידה פחותה ממידזולם ודיאזפאם, אך בשילוב עם אופיואידים, לכל הבנזודיאזפינים יש השפעה דיכאונית סינרגטית על מערכת הנשימה. בנזודיאזפינים מדכאים את רפלקס הבליעה ואת פעילות הרפלקס של דרכי הנשימה העליונות. כמו תרופות היפנוטיות אחרות, בנזודיאזפינים עלולים לגרום לדום נשימה. הסבירות לדום נשימה תלויה במינון הבנזודיאזפינים המשמש ובשילוב עם תרופות אחרות (אופיואידים). בנוסף, תדירות וחומרת דיכאון הנשימה עולות במחלות מתישות ובחולים קשישים. ישנן עדויות להשפעה סינרגיסטית קלה על הנשימה של מידזולם וחומרי הרדמה מקומיים הניתנים באופן תת-עכבישי.
השפעה על מערכת העיכול
לבנזודיאזפינים אין השפעה שלילית על מערכת העיכול, כולל כאשר הם נלקחים דרך הפה וכאשר הם ניתנים דרך הפחת (מידזולם). הם אינם גורמים להשראת אנזימי כבד.
ישנן עדויות לירידה בהפרשה לילית של מיץ קיבה ותנועתיות מעיים איטית יותר בעת נטילת דיאזפאם ומידזולם, אך ביטויים אלה צפויים בשימוש ממושך בתרופה. במקרים נדירים, בחילות, הקאות, שיהוקים ויובש בפה עלולים להופיע בעת נטילת בנזודיאזפינים דרך הפה.
[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]
השפעה על התגובה האנדוקרינית
ישנן עדויות לכך שבנזודיאזפינים מפחיתים את רמות הקטכולאמין (קורטיזול). תכונה זו אינה זהה עבור כל הבנזודיאזפינים. ההנחה היא שיכולתו המוגברת של אלפרזולם לדכא הפרשת הורמון אדרנוקורטיקוטרופי (ACTH) וקורטיזול תורמת ליעילותו הבולטת בטיפול בתסמונות דיכאון.
[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]
השפעה על העברה עצבית-שרירית
לבנזודיאזפינים אין השפעה ישירה על ההולכה העצבית-שרירית. השפעתם מרפה השרירים מתרחשת ברמת הנוירונים הפנימיים של חוט השדרה, ולא בפריפריה. עם זאת, חומרת הרפיית השרירים הנגרמת על ידי בנזודיאזפינים אינה מספיקה לביצוע התערבויות כירורגיות. בנזודיאזפינים אינם קובעים את אופן מתן המרפים, אם כי הם יכולים להגביר את השפעתם במידה מסוימת. בניסויים בבעלי חיים, מינונים גבוהים של בנזודיאזפינים דיכאו את הולכת הדחפים לאורך הצומת העצבית-שרירית.
[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]
השפעות אחרות
בנזודיאזפינים מעלים את סף ההתקף הראשוני (חשוב בעת שימוש בהרדמה מקומית) ומסוגלים במידה מסוימת להגן על המוח מפני היפוקסיה.
סוֹבלָנוּת
מתן ארוך טווח של בנזודיאזפינים גורם לירידה ביעילותם. מנגנון התפתחות הסבילות אינו מובן במלואו, אך הוצע שחשיפה ממושכת לבנזודיאזפינים גורמת לירידה בקישור לקולטן GABAA. זה מסביר את הצורך להשתמש במינונים גבוהים יותר של בנזודיאזפינים להרדמה בחולים הנוטלים אותם זמן רב.
סבילות ניכרת לבנזודיאזפינים אופיינית למכורים לסמים. ניתן לצפות שהיא תופיע אצל חולי כוויות שעוברים החלפות תחבושות תכופות תחת הרדמה. באופן כללי, סבילות לבנזודיאזפינים פחות סבירה מאשר לברביטורטים.
פרמקוקינטיקה
לפי משך הסילוק מהגוף, בנזודיאזפינים מחולקים ל-3 קבוצות. תרופות בעלות T1/2 ארוך (> 24 שעות) כוללות כלורדיאזפוקסיד, דיאזפאם, מדאזפאם, ניטרזפאם, פנזפאם, פלוראזפאם, אלפרזולם. לאוקסאזפאם, לוראזפאם, פלוניטרזפאם יש משך סילוק ממוצע (T1/2 (3 בין 5 ל-24 שעות). למידאזולם, טריאזולם וטמזפאם יש את ה-T1/2 הקצר ביותר (< 5 שעות).
בנזודיאזפינים ניתנים דרך הפה, דרך הפה, תוך שרירית או תוך ורידית.
כל הבנזודיאזפינים הם תרכובות מסיסות בשומן. כאשר נלקחים דרך הפה בצורת טבליות, הם נספגים היטב ומלאים, בעיקר בתריסריון. הזמינות הביולוגית שלהם היא 70-90%. מידזולם בצורת תמיסת הזרקה נספג היטב ממערכת העיכול כאשר נלקח דרך הפה, דבר חשוב בפרקטיקה ילדים. מידזולם נספג במהירות כאשר הוא מתן רקטלי ומגיע לריכוז מקסימלי בפלזמה תוך 30 דקות. הזמינות הביולוגית שלו בדרך מתן זו מתקרבת ל-50%.
למעט לוראזפאם ומידזולם, ספיגת בנזודיאזפינים מרקמת השריר אינה שלמה ולא אחידה, ובשל הצורך להשתמש בממס, קשורה להתפתחות תגובות מקומיות כאשר ניתנת תוך שרירית.
בפרקטיקה של הרדמה וטיפול נמרץ, עדיף להשתמש בנזודיאזפינים דרך הווריד. דיאזפאם ולוראזפאם אינם מסיסים במים. פרופילן גליקול משמש כממס, האחראי לתגובות מקומיות בעת מתן התרופה. טבעת האימידאזול של מידאזולם מעניקה לו יציבות בתמיסה, חילוף חומרים מהיר, מסיסות שומנים גבוהה ביותר ומסיסות במים ב-pH נמוך. מידאזולם מוכן במיוחד בבופר חומצי עם pH של 3.5, מכיוון שפתיחת טבעת האימידאזול תלויה ב-pH: ב-pH < 4, הטבעת פתוחה והתרופה מסיסה במים, ב-pH > 4 (ערכים פיזיולוגיים), הטבעת נסגרת והתרופה הופכת למסיסה בשומנים. מסיסות המים של מידאזולם אינה דורשת שימוש בממס אורגני, הגורם לכאב בעת מתן תוך ורידי ומונע ספיגה בעת מתן תוך שרירי. במחזור הדם הסיסטמי, בנזודיאזפינים, למעט פלומאזניל, קשורים חזק לחלבוני פלזמה (80-99%). מולקולות בנזודיאזפין הן קטנות יחסית ומסיסות מאוד בשומנים ב-pH פיזיולוגי. זה מסביר את נפח ההפצה הגבוה יחסית שלהן ואת השפעתן המהירה על מערכת העצבים המרכזית. ריכוזי התרופה המקסימליים (Cmax) במחזור הדם הסיסטמי מושגים לאחר 1-2 שעות. בשל מסיסותם הגבוהה יותר בשומנים, למידזולם ודיאזפאם יש תחילת פעולה מהירה יותר מאשר לוראזפאם כאשר ניתנים דרך הווריד. עם זאת, קצב קביעת ריכוז שיווי המשקל של מידזולם באזור האפקטור של המוח נמוך משמעותית מזה של נתרן תיופנטל ופרופופול. תחילת ומשך הפעולה של מנת בולוס בודדת של בנזודיאזפין תלויים במסיסותם בשומנים.
בדומה לתחילת הפעולה, גם משך ההשפעה קשור למסיסות השומנים ולריכוז התרופה בפלזמה. קישור בנזודיאזפינים לחלבוני פלזמה מקביל למסיסות השומנים שלהם, כלומר מסיסות שומנים גבוהה מגבירה את הקישור לחלבונים. קישור גבוה לחלבונים מגביל את יעילות המודיאליזה במנת יתר של דיאזפאם.
זמן ה-T1/2 הארוך בשלב האלימינציה של דיאזפאם מוסבר על ידי נפח הפיזור הגדול שלו והחילוץ האיטי שלו בכבד. זמן ה-T1/2 בטא הקצר יותר של לוראזפאם בהשוואה לדיאזפאם מוסבר על ידי מסיסות שומנים נמוכה יותר שלו ונפח הפיזור הקטן יותר. למרות מסיסות השומנים הגבוהה שלו ונפח הפיזור הגדול שלו, למידזולם יש את זמן ה-T1/2 בטא הקצר ביותר מכיוון שהוא מופק על ידי הכבד בקצב גבוה יותר מאשר בנזודיאזפינים אחרים.
T1/2 של בנזודיאזפין בילדים (למעט תינוקות) קצר במקצת. בחולים קשישים ובחולים עם תפקוד כבד לקוי (כולל אופי גודש), T1/2 עשוי לעלות באופן משמעותי. העלייה ב-T1/2 משמעותית במיוחד (עד פי 6 אפילו עבור מידזולם) בריכוזי שיווי משקל גבוהים של בנזודיאזפין הנוצרים במהלך עירוי רציף להרגעה. נפח ההפצה גדל בחולים שמנים.
בתחילת הליך ה-IR, ריכוז הבנזודיאזפין בפלזמה יורד, ולאחר סיומו הוא עולה. שינויים כאלה קשורים לפיזור מחדש של הרכב הנוזלים מהמנגנון לרקמות, שינוי בשיעור חלק התרופה שאינו קשור לחלבון. כתוצאה מכך, T1/2 של בנזודיאזפין לאחר הליך ה-IR מוארך.
סילוק בנזודיאזפינים תלוי במידה רבה בקצב הביו-טרנספורמציה המתרחשת בכבד. בנזודיאזפינים עוברים מטבוליזם בשני מסלולים עיקריים: חמצון מיקרוזומלי (N-דה-אלקילציה, או הידרוקסילציה אליפטית) או קוניוגציה ליצירת גלוקורונידים מסיסים יותר במים. הדומיננטיות של אחד ממסלולי הביו-טרנספורמציה חשובה קלינית, מכיוון שתהליכי חמצון יכולים להשתנות על ידי גורמים חיצוניים (למשל, גיל, מחלת כבד, פעולת תרופות אחרות), בעוד שהקוניוגציה פחות תלויה בגורמים אלה.
בשל נוכחות טבעת האימידאזול, מידאזולם מתחמצן מהר יותר מאחרים ויש לו פינוי כבדי גדול יותר בהשוואה לדיאזפאם. הגיל יורד, ועישון מגביר את הסילוק הכבדי של דיאזפאם. עבור מידאזולם, גורמים אלה אינם משמעותיים, אך הסילוק שלו עולה עם שימוש לרעה באלכוהול. עיכוב תפקודם של אנזימים חמצוניים (לדוגמה, צימטידין) מפחית את הסילוק של דיאזפאם, אך אינו משפיע על ההמרה של לוראזפאם. הסילוק הכבדי של מידאזולם גבוה פי 5 מלוראזפאם, ופי 10 מדיאזפאם. הסילוק הכבדי של מידאזולם מעוכב על ידי פנטניל, מכיוון שהמטבוליזם שלו קשור גם להשתתפות של איזואנזימים של ציטוכרום P450. יש לזכור כי גורמים רבים משפיעים על פעילות האנזימים, כולל היפוקסיה, מתווכים דלקתיים, ולכן סילוק מידאזולם בחולים ביחידה לטיפול נמרץ הופך להיות בלתי צפוי. ישנן גם עדויות למאפיינים גזעיים גנטיים של מטבוליזם של בנזודיאזפינים, בפרט, ירידה בסילוק הכבדי של דיאזפאם אצל אסייתים.
למטבוליטים של בנזודיאזפינים יש פעילויות פרמקולוגיות שונות ויכולים לגרום להשפעה ממושכת בשימוש ארוך טווח. לוראזפאם יוצר חמישה מטבוליטים, שרק העיקרי שבהם נקשר לגלוקורוניד, אינו פעיל מבחינה מטבולית ומופרש במהירות בשתן. לדיאזפאם שלושה מטבוליטים פעילים: דסמתילדיאזפאם, אוקסאזפאם וטמזפאם. דסמתילדיאזפאם מתפרק באופן משמעותי יותר מאוקסאזפאם וטמזפאם והוא נמוך רק במעט בעוצמתו מדיאזפאם. זמן הפעולה הכולל שלו הוא 80-100 שעות, ולכן הוא קובע את משך הפעולה הכולל של דיאזפאם. כאשר נלקח דרך הפה, עד 90% מדיאזפאם מופרש על ידי הכליות כגלוקורונידים, עד 10% - עם צואה ורק כ-2% מופרשים בשתן ללא שינוי. פלוניטרזפאם מתחמצן לשלושה מטבוליטים פעילים, העיקרי שבהם הוא דמתילפלוניטרזפאם. המטבוליט העיקרי של מידזולם, אלפא-הידרוקסימתילמידזולם (alpha-hydroxymidazolam), בעל פעילות של 20-30% מהחומר המבשר שלו. הוא מצומד במהירות ו-60-80% ממנו מופרש בשתן תוך 24 שעות. שני המטבוליטים האחרים נמצאים בכמויות קטנות. בחולים עם תפקוד כלייתי וכבדי תקין, המשמעות של מטבוליטים של מידזולם נמוכה.
מאחר שהשינוי בריכוז הבנזודיאזפינים בדם אינו תואם את הקינטיקה מסדר ראשון, יש להשתמש ב-T1/2 תלוי ההקשר כמדריך בעת מתן התרופות בעירוי. מהאיור עולה בבירור כי הצטברות הדיאזפאם היא כזו שלאחר עירוי קצר T1/2 עולה פי כמה. ניתן לחזות בקירוב את זמן סיום ההשפעה רק עם עירוי מידזולם.
לאחרונה נחקרו אפשרויות היישום הקליני של שני אגוניסטים של קולטני בנזודיאזפינים - RO 48-6791 ו-RO 48-8684, בעלי נפח תפוצה וסילוק גדולים יותר בהשוואה למידזולם. לכן, ההחלמה מהר יותר מהר יותר (פי 2 בערך). הופעתן של תרופות כאלה תקרב את הבנזודיאזפינים לפרופופול במהירות ההתפתחות ובסוף פעולתם. בעתיד הרחוק יותר - יצירתם של בנזודיאזפינים שעוברים מטבוליזם מהיר על ידי אסטראזות בדם.
פלומזניל, אנטגוניסט ספציפי לקולטן בנזודיאזפינים, מסיס הן בשומנים והן במים, מה שמאפשר לו להשתחרר כתמיסה מימית. ייתכן שהקישור הנמוך יחסית לחלבוני פלזמה תורם לתחילת הפעולה המהירה של פלומזניל. לפלומזניל יש את זמן הפעולה הקצר ביותר (T1/2) ואת הסילוק הגבוה ביותר. מאפיין פרמקוקינטי זה מסביר את האפשרות של הרגעה חוזרת עם מינון גבוה יחסית של האגוניסט הניתן עם T1/2 ארוך - T1/2 משתנה יותר אצל ילדים מעל גיל שנה (בין 20 ל-75 דקות), אך בדרך כלל קצר יותר מאשר אצל מבוגרים.
פלומאזניל עובר מטבוליזם כמעט לחלוטין בכבד. פרטי המטבוליזם עדיין אינם מובנים במלואם. ההערכה היא כי המטבוליטים של פלומאזניל (N-desmethylflumazenil, N-desmethylflumazenil acid, and flumazenilic acid) יוצרים את הגלוקורונידים המתאימים, אשר מופרשים בשתן. ישנן גם עדויות למטבוליזם סופי של פלומאזניל לחומצה פחמתית ניטרלית מבחינה פרמקולוגית. הסילוק הכולל של פלומאזניל מתקרב לקצב זרימת הדם בכבד. מטבוליזם וסילוק שלו איטיים יותר בחולים עם תפקוד כבד לקוי. אגוניסטים ואנטגוניסטים של קולטני בנזודיאזפינים אינם משפיעים זה על הפרמקוקינטיקה של זה.
תלות בבנזודיאזפינים ותסמונת גמילה
בנזודיאזפינים, אפילו במינונים טיפוליים, עלולים לגרום לתלות, כפי שמעידים הופעת תסמינים פיזיים ופסיכולוגיים לאחר הפחתת מינון או גמילה מהתרופה. תסמיני תלות יכולים להתפתח לאחר 6 חודשי שימוש או יותר בבנזודיאזפינים חלשים הנפוצים. חומרת ביטויי התלות ותסמונת הגמילה נמוכים משמעותית מאלה של תרופות פסיכוטרופיות אחרות (לדוגמה, אופיואידים וברביטורטים).
תסמיני גמילה כוללים בדרך כלל עצבנות, נדודי שינה, רעד, אובדן תיאבון, הזעה ובלבול. עיתוי התפתחות תסמונת הגמילה תואם למשך ה-T1/2 של התרופה. תסמיני גמילה מופיעים בדרך כלל תוך 1-2 ימים עבור תרופות קצרות טווח ובתוך 2-5 ימים (לעיתים עד מספר שבועות) עבור תרופות ארוכות טווח. בחולים עם אפילפסיה, הפסקה פתאומית של בנזודיאזפינים עלולה להוביל להתקפים.
[ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ]
השפעות פרמקולוגיות של פלומאזניל
לפלומאזניל השפעות פרמקולוגיות חלשות על מערכת העצבים המרכזית. הוא אינו משפיע על ה-EEG ועל חילוף החומרים במוח. סדר סילוק השפעות הבנזודיאזפינים הוא הפוך מסדר הופעתן. ההשפעה ההיפנוטית והמרגיעה של בנזודיאזפינים לאחר מתן תוך ורידי מתבטלת במהירות (בתוך 1-2 דקות).
פלומאזניל אינו גורם לדיכוי נשימתי, אינו משפיע על זרימת הדם אפילו במינונים גבוהים ובחולים עם מחלת לב כלילית. חשוב ביותר שלא יגרום להיפרדינמיה (כמו נלוקסון) ולא יעלה את רמת הקטכולאמינים. השפעתו על קולטני בנזודיאזפינים היא סלקטיבית, ולכן אינו מבטל את משככי הכאבים והדיכוי הנשימתי הנגרמים על ידי אופיואידים, אינו משנה את ה-MAC של חומרי הרדמה נדיפים, אינו משפיע על השפעות הברביטורטים והאתנול.
התוויות נגד לשימוש בבנזודיאזפינים
התוויות נגד לשימוש בבנזודיאזפינים הן אי סבילות אישית או רגישות יתר למרכיבי צורת המינון, ובפרט לפרופילן גליקול. בהרדמה, רוב התוויות נגד הן יחסיות. הן מיאסטניה, אי ספיקת כבד וכליות חמורה, השליש הראשון של ההריון, הנקה וגלאוקומה סגורת זווית.
התווית נגד לשימוש באנטגוניסטים של קולטני בנזודיאזפינים היא רגישות יתר לפלומאזניל. למרות שאין ראיות משכנעות לתגובות גמילה בעת מתן התרופה, פלומזניל אינו מומלץ במצבים בהם בנזודיאזפינים משמשים במצבים שעלולים לסכן חיים (למשל, אפילפסיה, יתר לחץ דם תוך גולגולתי, פגיעה מוחית טראומטית). יש להשתמש בו בזהירות במקרים של מנת יתר של תרופות מעורבות, כאשר בנזודיאזפינים "מסתירים" את ההשפעות הרעילות של תרופות אחרות (למשל, תרופות נוגדות דיכאון מחזוריות).
גורם המגביל באופן משמעותי את השימוש בפלומזניל הוא עלותו הגבוהה. זמינות התרופה עשויה להגביר את תדירות השימוש בבנזודיאזפינים, אם כי הדבר לא ישפיע על בטיחותם.
סבילות ותופעות לוואי
באופן כללי, בנזודיאזפינים הם תרופות בטוחות יחסית, למשל, בהשוואה לברביטורטים. מידזולם הוא הנסבל ביותר.
ספקטרום וחומרת תופעות הלוואי של בנזודיאזפינים תלויים במטרה, במשך השימוש ובדרך מתן התרופות. בשימוש מתמשך, נמנום ועייפות אופייניים. כאשר בנזודיאזפינים משמשים להרגעה, השראה או תחזוקה של הרדמה, הם עלולים לגרום לדיכוי נשימתי, אמנזיה חמורה וממושכת לאחר הניתוח, וטשטוש. ניתן לבטל תופעות שיוריות אלו באמצעות פלומזניל. דיכוי נשימתי מבוטל על ידי תמיכה נשימתית ו/או מתן פלומזניל. דיכוי במחזור הדם לעיתים רחוקות דורש אמצעים ספציפיים.
תופעות לוואי משמעותיות של דיאזפאם ולוראזפאם כוללות גירוי ורידי ותרומבופלביטיס מאוחרת, הנובעות מהמסיסות הירודה במים של התרופה ומשימוש בממסים. מאותה סיבה, אין להזריק בנזודיאזפינים שאינם מסיסים במים לעורק. בהתאם לחומרת ההשפעה המגרה המקומית, בנזודיאזפינים מסודרים בסדר הבא:
דיאזפאם > לוראזפאם > פלוניטראזפאם > מידזולם. ניתן להפחית תופעת לוואי זו על ידי דילול מספיק של התרופה, מתן התרופה לוורידים גדולים או הפחתת קצב מתן התרופה. שילוב דיאזפאם בצורת המינון כממס לאמולסיית השומן מפחית גם הוא את השפעתו המגרה. הזרקה תוך-עורקית מקרית (בפרט, פלוניטראזפאם) עלולה להוביל לנמק.
יתרון חשוב של שימוש בבנזודיאזפינים (במיוחד מידזולם) הוא הסיכון הנמוך לתגובות אלרגיות.
במקרים נדירים, תגובות פרדוקסליות (התרגשות, פעילות מוגזמת, תוקפנות, נכונות לעוויתות, הזיות, נדודי שינה) אפשריות בעת שימוש בבנזודיאזפינים.
לבנזודיאזפינים אין השפעות עובריות, טרטוגניות או מוטגניות. כל שאר ההשפעות הרעילות קשורות למנת יתר.
בטיחותו של פלומזניל עולה על זו של אגוניסטים של LS. הוא נסבל היטב על ידי כל קבוצות הגיל של המטופלים, ואינו גורם להשפעה מגרה מקומית. במינונים הגבוהים פי 10 מאלה המומלצים לשימוש קליני, הוא אינו גורם להשפעה אגוניסטית. פלומזניל אינו גורם לתגובות רעילות בבעלי חיים, אם כי ההשפעה על העובר האנושי לא נקבעה.
אינטראקציה
בנזודיאזפינים מקיימים אינטראקציה עם קבוצות שונות של תרופות המשמשות הן לניתוח והן לטיפול במחלות הבסיסיות והנלוות.
שילובים נוחים
השימוש המשולב בבנזודיאזפינים ותרופות הרדמה אחרות מועיל במידה רבה, שכן הסינרגיה שלהם מאפשרת הפחתה בכמות של כל תרופה בנפרד, ולכן, הפחתה בתופעות הלוואי שלהן. בנוסף, ניתן לחסוך משמעותית בתרופות יקרות מבלי לפגוע באיכות ההרדמה.
לעיתים קרובות, השימוש בדיאזפאם כתרופה מקדימה אינו מספק את האפקט הרצוי. לכן, מומלץ לשלב אותו עם תרופות אחרות. איכות התרופה המקדימה קובעת במידה רבה את מספר חומרי ההשראה הניתנים, ולכן את הסבירות לתופעות לוואי.
בנזודיאזפינים מפחיתים את הצורך באופיואידים, ברביטורטים, פרופופול. הם מנטרלים את ההשפעות השליליות של קטמין (פסיכומימטי), חומצה גמא-הידרוקסיבוטירית (GHB) ואטומידט (מיוקלונוס). כל זה משמש בסיס לשימוש בשילובים רציונליים של תרופות אלו לצורך ביצוע הולכה. בשלב שמירת ההרדמה, שילובים כאלה מספקים יציבות רבה יותר של ההרדמה וגם מפחיתים את זמן ההתעוררות. מידזולם מפחית את ה-MAC של חומרי הרדמה נדיפים (בפרט, הלותן) ב-30%.
שילובים הדורשים תשומת לב מיוחדת
ההשפעה המרדימה-היפנוטית של בנזודיאזפינים מוגברת על ידי שימוש משולב בתרופות הגורמות לדיכוי של מערכת העצבים המרכזית (כדורי שינה אחרים, תרופות הרגעה, נוגדות פרכוסים, נוירלפטיקה, תרופות נוגדות דיכאון). בנוסף, משככי כאבים נרקוטיים ואלכוהול מגבירים את דיכוי הנשימה וזרימת הדם (ירידה בולטת יותר ב-OPSS ובלחץ הדם).
סילוק רוב הבנזודיאזפינים והמטבוליטים הפעילים שלהם מתארך על ידי מעכבי אנזימי כבד מסוימים (אריתרומיצין, צימטידין, אומפרזול, וראפמיל, דילטיאזם, איטרקונזול, קטוקונזול, פלוקונזול). צימטידין אינו משנה את חילוף החומרים של מידזולם, ותרופות אחרות מהקבוצות המצוינות (למשל, רניטידין, ניטרנדיפין) או ציקלוספורין אינן מעכבות את פעילותם של איזואנזימי ציטוכרום P450. נתרן ולפרואט דוחק את מידזולם מקישורתו לחלבוני פלזמה ובכך יכול להגביר את השפעותיו. תרופות אנלפטיות, פסיכוסטימולנטים וריפמפיצין יכולים להפחית את פעילות הדיאזפאם על ידי האצת חילוף החומרים שלו. סקופולמין משפר את ההרגעה ומעורר הזיות בשילוב עם לוראזפאם.
[ 62 ], [ 63 ], [ 64 ], [ 65 ]
שילובים לא רצויים
אין לערבב דיאזפאם במזרק עם תרופות אחרות (הוא יוצר משקע). מאותה סיבה, מידזולם אינו תואם לתמיסות אלקליות.
אזהרות
למרות שולי הבטיחות הרחבים של בנזודיאזפינים, יש לנקוט באמצעי זהירות מסוימים בנוגע לגורמים הבאים:
- גיל. הרגישות של חולים קשישים לבנזודיאזפינים, כמו לרוב התרופות האחרות, גבוהה יותר מזו של חולים צעירים. הדבר מוסבר על ידי הרגישות הגבוהה יותר של קולטני מערכת העצבים המרכזית, שינויים הקשורים לגיל בפרמקוקינטיקה של בנזודיאזפינים (שינויים בקישור לחלבונים, ירידה בזרימת הדם בכבד, מטבוליזם והפרשה). לכן, יש להפחית משמעותית את מינוני הבנזודיאזפינים למתן תרופות מקדמות ולהרדמה. לשינויים הקשורים לגיל יש פחות השפעה על גלוקורונידציה מאשר על מסלול החמצון של מטבוליזם הבנזודיאזפינים. לכן, אצל קשישים, עדיף להשתמש במידזולם ולורזפאם, שעוברים גלוקורונידציה בכבד, ולא בדיאזפאם, שעובר מטבוליזם על ידי חמצון. בעת מתן תרופות מקדמות, חשוב לקחת בחשבון שמידזולם אצל קשישים יכול לגרום במהירות לדיכאון נשימתי;
- משך ההתערבות. משך הפעולה השונה של בנזודיאזפינים מצביע על גישה מובחנת לבחירתם עבור התערבויות קצרות טווח (בחירה לטובת מידזולם, במיוחד עבור הליכים אבחנתיים) וניתוחים ארוכי טווח כמובן (כל בנזודיאזפינים), כולל עם הנשמה מלאכותית ממושכת צפויה של הריאות (ALV);
- מחלות נשימה נלוות. דיכוי נשימתי בעת מרשם בנזודיאזפינים לחולים עם COPD בולט יותר בדרגת השפעתם ובמשך הזמן, במיוחד כאשר משתמשים בהם בשילוב עם אופיואידים. נדרשת זהירות בעת מרשם בנזודיאזפינים כחלק מטיפול מקדים בחולים עם תסמונת דום נשימה בשינה;
- מחלות כבד נלוות. בשל העובדה שבנזודיאזפינים עוברים טרנספורמציה ביולוגית כמעט לחלוטין בכבד, פגיעה חמורה במערכות האנזימים המיקרוסומליות וירידה בזרימת הדם בכבד (למשל, בשחמת) מאטה את חילוף החומרים של התרופה (חמצון, אך לא גלוקורונידציה). בנוסף, שיעור השבר החופשי של בנזודיאזפינים בפלזמה ונפח ההפצה של התרופה עולים. T1/2 של דיאזפאם יכול לעלות פי 5. ההשפעה המרדימה של בנזודיאזפינים משופרת ומתמשכת בעיקר. יש לקחת בחשבון גם שאם מתן בולוס בודד של בנזודיאזפינים אינו מלווה בשינויים משמעותיים בפרמקוקינטיקה, אז עם מתן חוזר או עירוי ממושך, שינויים פרמקוקינטיים אלה עשויים להתבטא קלינית. בחולים המשתמשים לרעה באלכוהול ובסמים, עלולה להתפתח סבילות לבנזודיאזפינים ותגובות עירור פרדוקסליות. להיפך, אצל אנשים שיכורים, השפעת התרופה צפויה להיות משופרת;
- מחלות כליות המלוות בהיפרפרוטאינוריה מגבירות את השבר החופשי של בנזודיאזפינים ובכך עשויות להגביר את השפעתם. זהו הבסיס לטיטרציה של מינון התרופה עד להשפעה הרצויה. באי ספיקת כליות, שימוש ארוך טווח בבנזודיאזפינים מוביל בדרך כלל להצטברות של התרופה והמטבוליטים הפעילים שלהן. לכן, עם עלייה במשך ההרדמה, יש להפחית את המינון הכולל הניתן ולשנות את משטר המינון. אי ספיקת כליות אינה משפיעה על T1/2, נפח ההפצה והסילוק הכלייתי של מידזולם;
- הקלה בכאבים במהלך הלידה, השפעות על העובר. מידזולם ופלוניטרזפאם חוצים את השליה ונמצאים גם בכמויות קטנות בחלב אם. לכן, השימוש בהם בשליש הראשון של ההריון ושימוש במינונים גבוהים במהלך הלידה ובמהלך ההנקה אינם מומלצים;
- פתולוגיה תוך גולגולתית. דיכוי נשימתי תחת השפעת בנזודיאזפינים עם התפתחות היפרקפניה מוביל להרחבת כלי הדם המוחיים ולעלייה בלחץ הדם הפנימי (ICP), דבר שאינו מומלץ לחולים עם נגעים תופסי חלל תוך גולגולתי;
- הרדמה אמבולטורית.
בעת שימוש בבנזודיאזפינים להרדמה במסגרת אשפוז אמבולטורי, יש להעריך בקפידה את קריטריוני השחרור הבטוח ולהמליץ למטופלים להימנע מנהיגה.
תשומת הלב!
כדי לפשט את תפיסת המידע, הוראה זו לשימוש בתרופה "בנזודיאזפינים" מתורגמת ומוצגת בצורה מיוחדת על בסיס ההנחיות הרשמיות לשימוש רפואי של התרופה. לפני השימוש קרא את ההערה כי הגיע ישירות לתרופה.
תיאור מסופק למטרות מידע אינו מדריך לריפוי עצמי. הצורך בתרופה זו, מטרת הטיפול, השיטות והמנה של התרופה נקבעת אך ורק על ידי הרופא המטפל. תרופה עצמית מסוכנת לבריאות שלך.