טיפול באוסטיאוארתריטיס: תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAID)

ה- NSAID הראשון הידוע היה חומצה סליצילית, שסונתזה לראשונה בשנת 1874; עד מהרה היא נמצאה יעילה בקדחת השיגרון. בשנת 1875, סליצילט נתרן שימש לטיפול קדחת שגרונית בפעם הראשונה. באמצע שנות השמונים של המאה XIX. וסליצילט נתרן נעשה שימוש נרחב כתרופה לטיפול חום ממוצא שונים (כגון מלריה, טיפוס הבטן), קדחת השיגרון, דלקת פרקים שגרונית גאוט. כימאי צעיר, פליקס הופמן, שעבד בחברת "באייר" בגרמניה, הוסיף קבוצת אצטיל לחומצה סליצילית כדי לשפר את תכונותיה האורגולפטיות. לכן, לפני יותר מ 100 שנים, חברת «באייר» שוחרר הראשון בשוק התרופות התרופה אספירין כדי חומצה אצטילסליצילית היום נשאר אחד התרופות הנמכרות ביותר בעולם (יותר מ 45 thous. טון בשנה).

Indomethacin שהופיע בשוק התרופות בשנת 1963 היה תוצר של שנים רבות של חיפוש חדש אנטי דלקתיים סוכנים. זמן קצר לאחר indomethacin, תרופות כגון איבופרופן, naproxen, ואחרים נוצרו.

אחרי יותר ממאה שנה לאחר סינתזה של חומצה אצטילסליצילית ו 40 שנים מאז כניסתה של קבוצת אינדומטצין בשוק התרופות של NSAIDs נשאר נושא ריבית מחלוקת רבה, בעיקר בגין פעולות ותופעות הלוואי של מנגנונים.

הפרסום הראשון שציין השפעה שלילית של חומצה אצטילסליצילית על הקרום הרירי של מערכת העיכול, הופיע בשנת 1938. במבט גסטרוסקופיה בחולי נוטלי אספירין נמצאו שחיקה ו כיב פפטי כרוני .. מעט מאוחר יותר, תופעות לוואי אחרות של תרופה זו תוארו. השימוש המוצלח של אספירין בחולים עם דלקת מפרקים תרם התרמה, לא נח הביצועים שלה, אבל יותר בטוח, במיוחד ביחס במערכת העיכול. תרופות כגון phenylbutazone, indomethacin, ו phenamates פותחו. עם זאת, כל אחד מהם בעל אותן חומצה אצטילסליצילית, אנטי-pyretic, משכך כאבים ופעילות אנטי-דלקתית, הנגרמת תופעות לוואי המאפיינות אותו. כאשר קבוצות כימיות שונות של סמים יש את אותן תכונות טיפוליות מאופיינות באותו הטווח של תופעות לוואי, נראה כי הפעילות שלהם קשורה אחד ואת מסלול ביוכימי אותו.

במשך כמה עשורים, רוקחים ביוכימאים כבר מחפשים מנגנון הפעולה של NSAIDs. פתרון הבעיה התעוררה במהלך המחקר פרוסטגלנדין - קבוצה של תרכובות ביולוגיות אקטיביות שוחרר מכל הרקמות מלבד אריתרוציטים ויצרו תחת הפעולה של cyclooxygenase אנזים (COX) לגייס מן החומצה הארכידונית קרום התא. JR ויין ועמיתיו College of Surgeons המלכותי הבחינו כי שחרורו של פרוסטגלנדינים מתאי ריאות קַביָה רגיש נמנע בשל חומצה אצטילסליצילית. שימוש supernatant של homogenate של הריאות קַביָה תאים פגומים כמקור COX, JR ויין ואח '(1971) מצאו עיכוב תלויה במינון של היווצרות פרוסטגלנדין תחת הפעולה של סליצילית וחומצה אצטילסליצילית ו אינדומטצין.

במחקרים נוספים באמצעות NSAIDs שונים נמצא כי הם לא רק לעכב COX, אבל הפעילות שלהם נגד COX קשורה עם פעילות אנטי דלקתית. הדיכוי של COX, ובכך, דיכוי היווצרות של prostaglandins החלה להיחשב כמנגנון אחיד לפעולה של NSAIDs.

לכן, הפעולה משכך כאבים ואנטי דלקתי של NSAIDs הוא בשל עיכוב של פעילות COX - אנזים מפתח במטבוליזם של החומצה הארכידונית. הצעד הראשון מפל דלקתיות הוא שחרורו של חומצות שומן רב בלתי רוויות (כולל החומצה הארכידונית) המחוברים באמצעות אג"ח אסתר עם פוספוליפידים גליצרול של קרום התא, על ידי פעולה של פוספוליפאז ₂ או החומצה הארכידונית חינם ג הוא המצע עבור מורכבים synthetase PHN המורכב של מרכזים פעילים COX פרוקסידאז. COX ממירה החומצה הארכידונית לתוך NRG ₂, אשר בתורו מומר PHN ₂ תחת הפעולה של peroxidase. לפיכך, NSAIDs לעכב את ההמרה של חומצה arachidonic ל PGS ₂. יתר על כן, חומצה הארכידונית הוא המצע עבור 5 ו 12-lipooxigenases המזרזת והפיכתה חומצת leikotrieny ו gidroksieikozatetraenoikovye הפעילה הביולוגי. PG בעלי תכונות פרו-דלקתיים, הם מגבירים את החדירות של דפנות כלי ואת שחרורו של ברדיקינין.

הצטברות של PG בקורלציה עם העוצמה של דלקת hyperalgesia. זה ידוע כי כל כאב היקפי קשורה לעלייה ברגישות של נוירונים מיוחדים - nociceptors, יצירת אות מוכר ככאב. משרן חזק של רגישות לכאב הוא PG. כשלעצמם, הם אינם מנהלים של כאב, הם יכולים רק להגביר את הרגישות של no-absorbers לגירויים שונים. GHGs נראה להחליף את nociceptors נורמלי ("שקט") למצב שבו הם מתרגשים בקלות על ידי כל גורם.

עניין מיוחד הוא גילוי של שני איזופורמים, COX-COX-1 ו- COX-2, אשר לשחק תפקיד שונה בתקנה של סינתזה PG. על האפשרות של הקיום של שתי צורות של COX היו ראשונים לדבר לאחר הפרסום Masferrer JL ואח (1990) את התוצאות של מחקרים של השפעת גזי חממת סינתזת פוליסכריד חיידקים ידי מונוציטים אנושיים במבחנה. החוקרים הראו כי dexamethasone חסם עלייה בסינתזה של PG תחת פעולה של פוליסכריד, אך לא השפיע על רמת הבסיס שלה. בנוסף, ייצור dexamethasone depressant של PG היה מלווה סינתזה של COX חדש. שני איזופורמים של COX התגלו על ידי ביולוגים מולקולריים שחקרו את השינוי הניאופלסטי של תאים עובריים אפרוחים. הם מצאו כי המבנה של הצורה הבלתי מעורערת של COX שונה מהצורה המכוננת ומקודד על ידי גנים אחרים.

פעילות פונקציונלית של COX-1 ו- COX-2

פונקציה	COX 1	COX-2
הומיאוסטטי / פיזיולוגי	ציטופרוטקציה הפעלת טסיות תפקוד הכליות דיפרנציאציה של מקרופאגים	רפרודוקציה של תפקוד הכליות שיפוץ של רקמת העצם תפקוד הלבלב צליל וסקולרי פיצוי של רקמות
פתולוגי	דלקת	דלקת כאב קדחת הפרת התפשטות

COX-1 הוא אנזים מכונן כי הוא נוכח תמיד בתאי האיברים השונים מסדיר את הסינתזה של PG, אשר להבטיח פעילות תפקודית נורמלית של התאים. רמת הפעילות של COX-1 נשארת קבועה יחסית, בעוד הביטוי של COX-2 גדל ל -80 פעמים עם דלקת. עם זאת, ישנן עדויות לכך ש- COX-1 עשוי גם לשחק תפקיד בדלקת, ו- COX-2 משחק תפקיד מורכב יותר בוויסות תהליכים פיזיולוגיים ופתולוגיים בגוף האדם. בשנים האחרונות, את התפקיד של COX-2 בפיתוח לא רק דלקת, אלא גם תהליכים פתופיזיולוגיים אחרים, בעיקר שינוי ממאיר של תאים, נחקרה.

למרות שני האיזופורים של COX הם בעלי משקל מולקולרי זהה (71 kD), רק 60% מחומצות האמינו שלהם הם הומולוגיים. יש להם גם מיקומים שונים בתא: COX-1 הוא בעיקר בציטופלסמה או reticulum endoplasmic, בעוד COX-2 ממוקם perinuclear ב reticulum endoplasmic.

COX-2 גורם סינתזה של PG, אשר גורם דלקת, מיטוגנזה, התפשטות תאים, והרס. Inducer עוצמה של COX-2 הם IL-1, TNF, אפידרמיס גורמי גדילה טרום-botsitarny ואחרים, כי הוא. E. אלה גורמים פעילים ביולוגית, אשר מעורבים דלקת.

לאחרונה, נתונים על תפקיד משמעותי של COX-2 בפיתוח hyperalgesia הופיע. על פי נתונים מוכללים, COR-2 mRNA הוא יכול להיות המושרה בעמוד השדרה לאחר התפתחות של דלקת היקפי. על פי המכון Rheumatology RAMS, עם דלקת היקפי של הנוזל השדרתי, את רמת PG רגיש מאוד לדיכאון COX-2 עולה. מחקרים שנעשו לאחרונה הראו כי COX-2 הוא אנזים טבעי (מכונן) המבטא את עצמו בחוט השדרה, ולכן COX-2 גורם לכל התחומים של העברת כאב - מקומית, עמוד השדרה ומרכז.

לפיכך, תוצאות המחקרים האחרונים "מוחקים" את ההבחנה הברורה בין COX-1 ל- COX-2 כאנזימים מכוננים ובלתי אפשריים, כמו גם אנזימים פיזיולוגיים ופתולוגיים. ברור, שני האיזופורים ברקמות מסוימות יכולים לגרום לדלקת, בעוד שבמקרים אחרים היא יכולה לשמור על תפקודם התקין של התאים.

על פי הנתונים העדכניים ביותר, ייתכן שיהיה עוד איזופורם - COX-3. בדוק את ההשפעה של מעכבי COX בחולדות מעבדה בפליאוריטיס הניסיון בתוך 48 שעות לאחר הזרקת המטרד, הממציאים גילו כי מעכבי COX-2 סלקטיביים מעכבי COX הלא סלקטיבי (לדוגמא, אינדומטצין) תערוכת פעילות אנטי-דלקתית בתגובה הדלקתית מוקדם זה עולה בקנה אחד עם הביטוי של COX-2 חלבון. עם זאת, לאחר 6 שעות מעכבים בררניים של COX-2 הופסקו לפעול, בעוד nonselective המשיך אפקט. בשלב זה, ביטוי COX-2 חלבון לא נצפתה. רוב המפתיע היה העובדה שאחרי 48 שעות כאשר התהליך הדלקתי כמעט נפתר לחלוטין, ביטוי COX-2 הופיע שוב. חלבון COX-2 זה לא הניע את הסינתזה של פרו-דלקתיות PGE- ₂ בשום ניסוי לשעבר vivo כדי החומצה הארכידונית אקסוגניים, ולא in vivo. לעומת זאת, באותה תקופה המוצרים נצפו in vivo נגד PG (CHR ₂ ו CHR ₂ ) ונציג המשפחה של cyclopentenone (ShsohuD ¹²¹⁴ PP ₂ ).

העיכוב של COX החדשים איזופורם-סלקטיבי מעכבים הלא סלקטיבי של COX-2 בהפסקה בין 24 שעות ו 48 שעות לאחר הממשל של הגירוי הביא דלקת כי החליט לא (כמו אצל בעלי חיים לא מטופל), ולהתמיד. לדברי התובע ווילובי ואח (2000) תיאר את התופעה איזופורם השלישי COX - COX-3, אשר, בניגוד היווצרות שני הגורמים הראשונים של prostanoids דלקתיות.

זה הוכח כי NSAIDs לעכב את הפעילות של שני האיזופורים של COX, אבל פעילות אנטי דלקתית שלהם קשורה דיכאון COX-2.

אחרי שבחנה את המבנה התלת-ממדי של האנזים COX-1 ו- COX-2 התברר כי isoforms נבדלים זה מזה בעיקר המצע אזור מבנה מחייב - החומצה הארכידונית. אזור פעילות COX-2 גדול יותר COX-1 ויש לו בכיס הפנימי משנית כי ממלא תפקיד חשוב, שכן על ידי מתן מרכיב תרופתי "זנב", משלים בכיס יכול לקבל את התרופה, אשר גדלים הם גדולים מדי עבור הליבה COX-1, אבל הצורה תואמת את הליבה COX-2.

רוב NSAIDs ידוע לעכב פעילות COX-1 בעיקר, מה שמסביר את התרחשותם של סיבוכים כגון gastropathy, תפקוד כלייתי, צימות טסיות דם, אנצפלופתיה, gepatotoksichnostidr.

NSAID המושרה תופעות לוואי שעלולות להתרחש בכל מקום המיוצר על ידי NG, ויותר מכל - במערכת העיכול, בכליות, בכבד ובמערכת הדם. אצל קשישים, שינוי כלשהו (ירידה בייצור חומצה הידרוכלורית את תנועתיות הקיבה של קיר הקיבה והמעי, ואת זרימת הדם בתאים הרירית המשקל שלה, על שפיעה פלזמה כליות, סינון גלומרולרי, פונקציה צינורי; הקטנת הנפח הכולל של המים בגוף, הפחתת רמות אלבומין פלסמה בדם, הפחתת תפוקת הלב) תורמים לסיכון מוגבר לפתח תופעות לוואי של NSAIDs. קבוצות הממשל סימולטני של מספר תרופות (במיוחד בסטרואידים), בנוכחות מחלות נלוות ( מחלות של מערכת הלב וכלי הדם, בכליות, בכבד, אסטמה) גם מגבירים את הסיכון לרעילות של NSAIDs.

תוצאות המחקרים מצביעים על הופעת סימפטומים מצד מערכת העיכול ב -30% מהאנשים הנוטלים NSAIDs. בקרב מטופלים קשישים נטילת NSAIDs, את השכיחות של אשפוז בשל התפתחות כיב פפטי הוא 4 פעמים גבוה יותר מזה אצל אנשים בני אותו גיל שלא לוקחים NSAIDs. לדברי דלקת פרקים, שיגרון, והזדקנות מידע רפואי מערכת (אראמיס), y 733 1000 חולים עם דלקת מפרקים ניוונית NSAIDs לקיחת בתוך 1 שנה, בסימן סיבוכים רציניים מתוך מערכת העיכול. ארה"ב בקרב חולים עם דלקת מפרקים שגרונית דלקת מפרקים ניוונית לרשום 16.5 אלף. מקרי המוות שנגרמו על ידי NSAID, התמותה מאיידס דומה וגבוה משמעותית בתמותה לימפומה ע"ש הודג'קין, סרטן צוואר הרחם, מיאלומה נפוצה, או אסטמה. מתויק מטה-אנליזה של 16 מחקרים מבוקרים נמצא כי הסיכון היחסי של התרחשות של תופעות לוואי קשות (אלה שמובילים אשפוז או מוות) מצד מערכת העיכול בחולים הנוטלים NSAIDs, היה Z-לקפל גבוה יותר מאשר ברחוב, לא לוקח NSAIDs. על פי התוצאות של מטה-אנליזה זו, גורמי הסיכון של תופעות לוואי חמורות היו גיל מבוגר 60 שנים, המחלה של מערכת העיכול (קיבה, כיב פפטי) בהיסטוריה, טיפול בסטרואידים; הסיכון הגבוה ביותר לתגובות שליליות במערכת העיכול צוין בשלושת החודשים הראשונים של הטיפול.

השפעות שליליות של NSAIDs

תופעות לוואי של ההפרעה התפקודית עיכול בדרכים כוללות, ושט, stricture ושט, קיבה, שחיקת רירית קיבה, כיב, ניקוב, דימום במערכת עיכול ומוות. בנוסף על ההשפעות הידועות של NSAIDs על הקרום הרירי של הבטן והתריסריון, יש ראיות הולך וגובר של התפתחות תופעות לוואי נגד רירית המעי הגס והמעי הגס. NSAID- המושרה entopathies תוארו, אשר היו מלווה על ידי היווצרות של מגבלות של המעיים קטנים וגדולים, כיבים, ניקוב, ניוון של vei של הממברנה הרירית. SE Gabriel et al. (1991) תיאר חדירות לקויה בחולי מעיים בחולים הנוטלים NSAIDs.

על פי מחקרים אנדוסקופיים, NSAIDs עלול לגרום לשחיקה ודימום בשכבת הסובוקוזלית בכל חלק של מערכת העיכול, אך לרוב בבטן במחלקה הפריפלורית ואנטרום. ברוב המקרים, סיבוכים ארוסיביים וכיבתיים של טיפול ב- NSAIDs הם אסימפטומטיים.

לאחרונה, במספר מחקרים זה כבר נקבע כי רק עיכוב של COX-1 לא יכול להסביר את המנגנון של היווצרות של כיבים המושרה NSAID. השפעות מזיקות ישירות חשובות של NSAIDs על תאי רירית קיבה עם ניזק מיטוכונדריה זרחון חמצוני לקויים, אשר בתורו מפר את תהליכי האנרגיה בתא. יתכן כי היווצרות של כיבים דורש נוכחות של שני גורמים - דיכוי של COX-1 ואת הפרעה של זרחון חמצוני. לכן, כנראה, flurbiprofen ו nabumetone - תרופות שאינן מפרות זרחון חמצוני, הם נסבלים טוב יותר בהשוואה NSAIDs אחרים nonselective.

עם המשך השימוש ב- NSAIDs, התפתחות תופעות הלוואי תלויה במינון ובמשך הטיפול. הודאה של NSAIDs במשך 3 חודשים גורם לתופעות לוואי על החלק של מערכת העיכול ב 1-2% מהחולים, במהלך השנה - ב 2-5%.

נכון לעכשיו, את התפקיד האפשרי של Helicobacter pylori בפיתוח של תופעות לוואי NSAID- המושרה ממערכת העיכול הוא דנו . זה ידוע כי 95% מהחולים עם כיב התריסריון פפטי נגוע הליקובקטר פילורי, בעוד שברוב המקרים, תופעות לוואי המושרה NSAID להתפתח רירית הקיבה, שבו זיהום הוא 60-80%. בנוסף, מנגנון הנזק לרירית של מערכת העיכול Helicobacter pylori אינו קשור לסינתזה של PG. עם זאת, יש ראיות כי יש NSAIDs תפקיד ישנות כיבים, ולכן חולים עם היסטורית כיב פפטי נמצאים בסיכון של תופעות לוואי עם טיפול ב- NSAID. לא ידוע אם חיסול הליקובקטר / אורי / אורי מפחית את הסיכון לתופעות לוואי של מערכת העיכול בחולים המקבלים NSAIDs.

NSAIDS עלול לגרום תופעות לוואי בכליות כולל אי ספיקת כליות חריפה / prerenal azotemia, כיווץ כלי דם כליות, דלקת הכליות ביניים אלרגית, תסמונת נפרוטית, gipoaldosteronizm giporeninemichesky / hyperkalemic, נתרן ושימור מים, והתנגדות לטיפול משתן, היפונתרמיה. עם זאת, נתוני מחקרים אפידמיולוגיים מצביעים על סיכון נמוך עבור פגיעה כלייתית על ידי פעולה של NSAIDs.

גורמי סיכון להתפתחות תופעות לוואי מהכליות בחולים הנוטלים NSAIDs.

• נוכחות של פתולוגיה בכליות
• סוכרת
• לחץ דם עורקי
• אי ספיקת לב
• שחמת הכבד
• הפחתת נפח הדם המחזור (משתנים, מזיעים)

Nephrotoxicity של NSAIDs מתממש על ידי שני מנגנונים - דיכוי של סינתזה של PG ו אידיוסינקרסי כדי NSAIDs. בתנאים של זלוף נורמלי, הכליות אינן מייצרות גזי חממה, ולכן אין תופעות לוואי בעת שימוש ב- NSAID. הפחתה של זלוף כליות (עם CRF ו CHF, התייבשות, מחלת כבד, בגיל מבוגר) מלווה הייצור של PGE ₂ ו PP ₂. אלה PGs לעורר vasodilation המקומי כדי לשמור על זרימת הדם glomerular נורמלי, וגם לעורר dioresis, נתרן נארזה ושחרור של רנין. אם חולה כזה לוקח NSAIDs, הוא ירד זרימת הדם הכלית ואת סינון גלומרולרי, הפרשת מוגברת של הורמון antidiuretic, נתרן כלורי ושמירה על מים, שחרור רנין מדוכא. יש מצב של היפואלדוסטטרוניזם giporeninemic, אולי התפתחות של אי ספיקת כליות חריפה. עיכוב של NSAIDs COX יכול גם להוביל hyperkalemia, במיוחד בחולים עם מחלות במקביל, בעיקר סוכרת, וכן כדי פילוס את ההשפעות של משתן ו antihypertensive טיפול.

נפריטיס אינטרסטיציאלית האלרגי הוא ביטוי של מאידיוסינקרטיות כדי NSAIDs מלווה בחום, פריחת אאוזינופיליה מתרחשת לאחר 1-2 שבועות לאחר NSAIDs nachalaterapii ועוברת התפתחות הפוכה על הביטול שלהם. ביטויים אחרים של אידיוסינקראסי ל NSAIDs כוללים ליפואידים נפרוזיס נמק papillary.

למרות העובדה כי hepatotoxicity הוא ביטוי נדיר של חוסר סובלנות NSAID, השכיחות של תופעת לוואי זו משתנה עם שימוש בסמים שונים של קבוצה זו. לפיכך, פגיעה בכבד בעת קבלת חומצת אצטילסליצילית תלויה במינון של תרופה ומחלות - ב זאבת אדמנתית מערכתית כבדית מפרקים שגרונית של גיל ילדות מתפתחת לעתים קרובות יותר מאשר מחלות אחרות. הפטופתיה הנגרמת על ידי שימוש בחומצה אצטילסליצילית, מתרחשת לעיתים קרובות ללא תסמינים, לעיתים רחוקות מובילה להתפתחות של אי ספיקת כבד כרונית ולעתים רחוקות - לתוצאה קטלנית.

[1], [2], [3], [4]

סוגים של נזק לכבד ב- NSAID

Hepatocular	Cholestatic	מעורב
חומצה אצטילסליצילית דיקלופנק איבופרופן	Benoxaprofen נבוקו	Sulindak Pyroxycam Naproxen

בנוסף, היו נתונים על נזק לכבד עם nimesulide.

רוב החולים לוקחים את זה סוג של תרופות הן בקרב קשישים הזקוקים למניעת מתמדת של אירועים קרדיווסקולריים חריפים. בהתבסס על ניתוח 181,441 היסטוריות WA ריי ואח (2002) הגיעו למסקנה כי למרות בשילוב חסימת COX-1 ו- COX-2, NSAIDs לא סלקטיבי לא להפעיל פעולה על הלב (בניגוד אספירין במינון נמוך), כך הם יכולים להיות prescribed יחד עם חומצה אצטילסליצילית. אז, בלוקים איבופרופן ההשפעה המעכבת של חומצה אצטילסליצילית במינון נמוך על שחרורו של thromboxane ו צימות טסיות דם, וכן דיקלופנק הפועל באטיות עיכב ולכן תופעות דומות בשילוב עם חומצה אצטילסליצילית טוב יותר. במקביל, היא מצאה כי coxibs ו פרצטמול לא להתחרות עם חומצה אצטילסליצילית במינונים נמוכים נגד פונקציה חלוקה. עם זאת, חומצה אצטילסליצילית יכולה להחריף את הסבילות של NSAIDs, כפי שהוכח במחקר CLASS. לפיכך, בעת בחירת חומצה אצטילסליצילית מקבל חולה NSAIDs במינונים נמוכים, יש צורך לשקול את אופי האינטראקציה שלהם.

NSAIDs גורם לתופעות לוואי של הכבד

לעתים רחוקות מאוד	איבופרופן
	Indometacin
	Naproxen
	אוקספרוזין
	Pyroxycam
לעתים נדירות	דיקלופנק
	Fenilbutazon
	Sulindak

בשנים האחרונות, זה הפך להיות דחוף באינטראקציה של NSAIDs ותרופות להורדת לחץ דם, כמו גם השימוש ב- NSAIDs בחולים עם יתר לחץ דם עורקים. זה ידוע כי בקשר עם דיכוי של COX-1 נדרש לקיים תפקודים פיזיולוגיים רבים, כולל זרימת דם כלייתית, NSAIDs יכול לנטרל את ההשפעה של סוכנים רבים נגד יתר לחץ דם, במיוחד עם מעכבי ACE וחוסמי-אדרנרגיים בטא. יתר על כן, את ההשפעה של מעכבים ספציפיים של COX-2 במערכת הלב וכלי הדם הם הבינו היטב. במחקר השוואתי אקראי, שימוש celecoxib (200 מ"ג / יום) ו- rofecoxib (25 מ"ג / יום) בלמעלה מ 800 חולים עם דלקת מפרקים ניוונית קבלת טיפול נגד יתר לחץ דם עבור יתר לחץ דם חיוני, א Welton ואח (2001) מצא כי לחץ דם הסיסטולי זה גדל ב 17% מהחולים שטופלו rofecoxib ו- celecoxib לוקח 11%, ואת לחץ הדם הדיאסטולי - ב 2.3 ו 1.5%, בהתאמה. לאחר 6 שבועות של טיפול בחולים שטופלו rofecoxib, לחץ דם סיסטולי מוגבר בשיעור ממוצע של 2.5 מ"מ כספית. אמנות. לעומת ההתחלה, ובקבוצת מהחולים שנטלו celecoxib אפילו ירד ב 0.5 מ"מ כספית. אמנות. המחברים הגיעו למסקנה לגבי התאימות של coxibs ותרופות להורדת לחץ דם, אבל וסבילות celecoxib הייתה טובה יותר - פחות תסמונת בצקת מפותחות והתערערות לחץ דם. קרוב למחצית מהחולים בשתי קבוצות של תרופות הכין מספר תרופות משתנות hypotensive, מעכבי ACE, היריבים סידן, חוסמי-ביתא adrenoceptor ב יחידני, החולים הנותרים בכל קבוצה (48.5 ו 44.9%, בהתאמה - celecoxib ו rofecoxib) ו טיפול משולב יותר משליש (37.9 ו 37.1%) בכל קבוצה - חומצה אצטילסליצילית במינונים נמוכים. לפיכך, תוצאות המחקר מצביעות על תאימות של rofecoxib מעכבי COX-2 ספציפיים celecoxib עם תרופות שונות להורדת לחץ דם, או צירופם של אלה, כמו גם שילוב עם חומצה אצטילסליצילית, בנוכחות הסיכון של פקקת.

בנוסף מתווך PG, NSAIDs יש גם השפעות אחרות שאינן קשורות PG ו COX. ביניהם - השפעה ישירה על תהליכים שונים בתאים ו ממברנות התא. לפיכך, NSAIDs לעכב את ההפעלה chemotaxis של גרנולוציטים נויטרופילי, להפחית את הייצור של רדיקלים חופשיים חופשיים בהם. כמו חומרים lipophilic, NSAIDs מוטמעים bilayer השומנים של ממברנות התא, ובכך למנוע אינטראקציה בין חלבונים, לעכב שידור האות. כמה NSAIDs במבחנה לדכא את הכניסה של phagocytes לתוך אזור דלקת.

יחד עם עיכוב של סינתזת PG, יש ראיות של מנגנונים אחרים של פעילות משככת כאבים של NSAIDs. הם כוללים: פעולה המרכזי opioidnopodobnoe antinociceptive: מצור של (חומצת kinureninovoy סינתזה מוגברת) NMDA-petseptorov, משנה קונפורמציה למקטע G-חלבון, עיכוב של אותות כאב הביא (neurokinins, חומצה גלוטמית), רמות גבוהות של 5-hydroxytryptamine. קיומה של המנגנון PG-העצמאי של עדויות עקיפות של נתוני ניתוק בין אנטי-דלקתי (COX-תלוי) ו משככים כאבים (antinociceptive) השפעות של NSAIDs.

סיווג של NSAIDs

מספר NSAIDs משפיעים על סינתזה של proteoglycans ידי chondrocytes במבחנה. JT Dinger ו- M. Parker (1997) הציעו את הסיווג של NSAIDs בהתבסס על השפעתם במבחנה על סינתזה של מרכיבי מטריקס של סחוס ב osteoarthritis:

מעכב:

• indomethacin,
• naproxen,
• ibuprofen,
• nimesulide,

וצר you

• pyroxycycline,
• גושים,

מעורר

• tenidap,
• aceclofenac.

עם זאת, אקסטרפולציה של תוצאות של מחקרים כאלה לגוף האדם מוטלת בספק. GJ קרול ומחברי מחקר (1992) ביצעו שאיפה חודשית של נוזל מפרקי ממפרקי הברך ב -20 חולים עם osteoarthrosis שנטלו piroxicam ומצאו ירידה קלה בריכוז של גופרית keratan. למרות שהתוצאות שהתקבלו עשויות להצביע על ירידה בקטבוליזם של פרוטוגליקנים, כפי שהמחברים מדגישים, ניתן למצוא פרשנויות אחרות.

Salicylates לעכב את הפעילות של phospholipase C מקרופאגים. NSAIDs חלק במבחנה לעכב את הייצור של גורמים שגרוניים, לעכב את ההידבקות של נויטרופילים לתאי אנדותל ולהפחית ביטוי L-selectin, וכך מונע הגירה של גרנולוציטים באזור הדלקת.

עוד השפעה חשובה לא- GHG הקשורים ביולוגי של NSAIDs היא ההשפעה על חילוף החומרים של תחמוצת החנקן. לפיכך, NSAIDs לעכב NF-kV תלוי תמלול, מה שמוביל לחסימה של NO-synthase inucible. אחרון המושרה על ידי ציטוקינים מעודדים דלקת, מייצר כמויות גדולות של NO, שמובילות סימנים מוגברים של דלקת -. Hyperemia, גדל חדירות כלי דם, וכו 'חומצה אצטילסליצילית במינונים טיפוליים מעכב את בעת אי-synthase מושרה והייצור הבא של NO.

לפיכך, בהתאם לאופי של חסימה של COX, NSAIDs מחולקים מעכבי COX סלקטיבית ולא סלקטיבית. מעכבים סלקטיביים של COX-2 יש ספקטרום קטן יותר של תופעות לוואי וסבילות טובה יותר. NSAIDs סלקטיביות יחסית לכל איזומר מוגדר כיחס בין-2 COX / COX-1 ו 1C מחושב המחוון ₅₀ של התרופה הוא isoforms המבטאת את ריכוז התרופה מעכב סינתזת PG ידי 50%. מקדם הסלקטיביות מתחת 1 מציין סלקטיביות יחסית ל- COX-2, כאשר המקדם מעל 1 הוא סלקטיביות יחסית ל- COX-1.

סיווג של NSAIDs בהתאם ליכולת שלהם באופן סלקטיבי לחסום את הפעילות של COX-1 או COX-2

מעכבים סלקטיביים של COX-1	מעכבי COX-1 ו- COX-2	מעכבים סלקטיביים של COX-2	מעכבי COX-2 סלקטיביים ביותר
חומצה אצטית-סליצילית במינונים נמוכים	רוב NSAIDs	מלוקסיקם נבוקו אטו-דולק נימולידי	סלקוקסיב Rofokoksik פלוסולידי

כדי לקבוע את הסלקטיביות של COX של NSAIDs, נעשה שימוש במודלים ניסיוניים שונים. יצוין כי סלקטיביות NSAIDs מחקרי השוואה ישירה שהושגה מעבדות שונות אינה אפשרית, שכן 1C האינדיקטורים ₅₀ ואת היחס של COX-2 / COX-1 הוא מאוד מגוון גם כאשר משתמשים באותה מתודולוגיה. השתנות זו עשויה להיות תלויה בסוג התאים המשמשים כמודל, כגון הכנת האנזים, בזמן הדגירה עם שיטת NSAIDs של גרימת תכולת החלבון COX-2 במדיום תרבות ועוד. כך, למשל, Nabumetone מפגין תכונות COX-2 סלקטיביים במודל באמצעות ממברנות microsomal אנזים בעכברים, אך COX-2-סלקטיביות אינו מספיק כדי להראות את זה על האנזים האנושי דגמים סלולריים או ממברנות microsomal או תאי דם אדם לשעבר vivo (Patrignani פ etal., 1994).

לכן, כדי להעריך נכונה יותר את הסלקטיביות של NSAIDs, יש צורך כי התוצאות אישרו במספר מודלים. החושפים ביותר היו מחקרים באמצעות תאי דם אנושיים. למרות הערך המוחלט עשוי להשתנות, סדר היחס COX-2 / COX-1 הוא בדרך כלל אותו הדבר כאשר נבדקים תרכובות במספר דרכים.

מעכבי COX לא-סלקטיביים לא איבדו את הרלוונטיות שלהם בשל פעילותם האנטי-דלקתית הגבוהה, אפקט משכך כאבים מובהק, אך השימוש בהם קשור בהסתברות גדולה יותר לפתח תופעות לוואי.

ישנם כמה עשרות של NSAIDs, דומה כימיים, תכונות פרמקולוגיות מנגנון הפעולה.

עד כה, אין עדות ברורה לעליונות של NSAID אחד על פני אחרים באפקטיביות. גם אם, על פי המחקר המרוכז, היתרונות של התרופה בקבוצה זו נחשפים, זה לעתים קרובות לא אישר בפועל קליני שגרתית. עם זאת, זה מציאותי להעריך ולהשוות את הסבילות של NSAIDs. בטיחות היא התכונה העיקרית שבה התרופות של קבוצה זו שונות.

במחקר רב-מרכזי, מחקר ה- LINK, הוכח כי עם שימוש ממושך באינדומאטאצין, אובדן הסחוס המפרקי גדל פי 2 בהשוואה לפלסבו. הפטוטוקסיות נצפית לעיתים קרובות יותר עם טיפול דיקלופנק. דלקת קרום המוח אספטי היא תגובה נדירה אך חמורה בצד לקחת איבופרופן ו sulindac. דלקת שלפוחית השתן היא סיבוך כי הוא ציין עם חומצה tiaprofenic; Alveolitis יכול להיות המושרה על ידי naproxen, indomethacin גורם נמנום. שינויים בנוסחת הדם, כמו גם פריחות שונות העור יכול להתרחש מדי פעם כאשר כל NSAIDs נלקחים. על פי N. Bateman (1994), בקרב NSAIDs לא סלקטיביים, איבופרופן ודיקלופנק הם הבטוחים, והרעילים ביותר הם piroxicam ו- azaprope. עם זאת, ד הנרי ושותפי משנה (1996) קבע כי הסבילות של איבופרופן במינונים גבוהים לא היה שונה מזה של naproxen ו indomethacin. במקביל, את היעילות והבטיחות של נגזרות של חומצה propionic היוו את הבסיס לשחרורו של פורמולציות OTC תרופות אלה (איבופרופן, ketoprofen ו נפרוקסן), אשר נמצאים בשימוש נרחב עבור הקלה של כאבים וממקור שונים.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

סיווג של NSAIDs לפי מבנה כימי

I. נגזרות של חומצות
חומצות אריאלקרבוקסיליות
חומצות סליציליות (סליצילטים)	ב נגזרות של חומצה אנתראילית (fenamates)
חומצה אצטילסליצילית	חומצה פלופנמית
דיפרנציאלי	חומצה מפנמית
Trisalicylate	חומצה מקלופנית
Benorilat	חומצה ניפלומית
סליצילט נתרן	חומצה רעילה
חומצות אריאלקאנואיות
נגזרות של חומצה ארילאסטית	נגזרות של חומצה heteroarylacetic
דיקלופנק	Tolmetin
פנקלופנק	זומפיראק
אלקלופנק	קלופראק
Fentianzac	קטורולאק
B. אינדול / נגזרות חומצה indoleacetic	ד. נגזרים של חומצה ארילפרופיונית
Indometacin	איבופרופן
Sulindak	Flurbiprofen
אטו-דולק	קטופרופן
Acemetacin	Naproxen
	Fenoprofen
	Fenbufen
	Suprofen
	Indoprofen
	חומצה tiaprofenic
	Pirprofen
חומצות אנוליק
A. Pyrazolone נגזרות של pyrazolidinediones)	ב אוקסיקמי
Fenilbutazon	Pyroxycam
שעון אוקספורד /	סודוקסיאם
Azapropazone	מלוקסיקם
Feprazone	Feprazone
II. נגזרים לא חומציים
פלורפרובזון	פרוקבאזון
פלומיזולה	טטרמיד
Tinoridin	Bufexamac
Kolhitsin	אפיריזול
נבוקו	נימולידי
III. תכשירים משולבים
דיקלופנק + מיסופרוסטול
Phenylbutazone + dexamethasone ואחרים.

בשל תופעות לוואי החמורות של מערכת העיכול הנגרמת על ידי NSAIDs תלוי במינון של התרופה, לקבוע חולה NSAIDs COX-סלקטיבי עם אוסטיאוארתריטיס להקלה על כאב צריך להיות נמוך, כלומר. א "משככי כאבים" מנה, אשר ניתן להגדיל ל "אנטי-דלקו ", אם הראשון התברר להיות יעיל. חולים בסיכון של COSA-NSAIDs nonselective, אפילו במינונים נמוכים, צריך להיות prescribed בשילוב עם gastroprotectors.

רירית מחקר קליני מבוקר פלצבו 6 חודשים (Misoprostol כיב סיבוכים תוצאות הבטיחות הערכה) הוספת misoprostol GHG אנלוגי סינתטי (800 UG / יום) כדי NSAID הביא שכיחות נמוכה של תופעות לוואי רציניות ממערכת העיכול אל 40% לעומת פלצבו. במקביל, למרות מספר רב של מטופלים שנבדקו (כ -9000 אלף.), הפחתת הסיכון עם misoprostol של תופעות לוואי כמעט הגיע מובהקות סטטיסטית (p = 0.049). יתר על כן, השימוש ב- Misoprostol היה קשור לתופעות לוואי אחרות הקשורות למינון, במיוחד בשלשולים. Misoprostol במינון של 400 מ"ג / יום הוא פחות תופעות לוואי מאשר 800 מק"ג / יום, אבל על פי fibrogastroskopii גורמת פחות השפעה על מערכת העיכול.

כחלופה למיסופרוסטול, מומלץ להשתמש ב- H _2- antagonists (לדוגמה, famotidine) או חוסמי משאבת פרוטון (למשל, אומפרזול). שתי קבוצות התרופות הראו יעילות בטיפול ומניעה של כיבים ב- NSAID במחקרים באמצעות fibrogastroscopy. עם זאת, במינונים טיפוליים רגילים H ₂ -antagonists היה פחות יעיל misoprostol, אומפרזול, ואילו זה לא היה ביצועים נחותים בטיפול בכיבים מושרה NSAID, להבדיל וסבילות טובה מאופיין בשיעור התקפים נמוך.

Meloxicam הוא מעכב סלקטיבי של COX-2. הבטיחות של meloxicam in vivo ואת האפקטיביות שלה חולים עם osteoarthritis צוין בפרסומים רבים.

המשימה העיקרית של רב מרכזי, פרוספקטיבי, כפולה-סמיות, אקראי meloxicam בקנה המידה גדולה הבינלאומית לחקר בטיחות ההערכה (מליסה) הייתה לחקור את והסבילות של meloxicam (באוקראינה רשומה ומשמשת את חברת הפקת התרופה Movalis «Boehringer Ingelheim») ב גדולות יחסית שאינן אקראיות לקבוצות של חולים עם ולהשלים את הנתונים שהתקבלו מחקרים אחרים בהגדרות מצומצמות יותר (Hawkey C. Et al. 1998). כפי דיקלופנק כן הפניה נבחרה - כנה עם רמה נמוכה יחסית של רעילות במערכת העיכול. על פי מחקרים דיסטל M. Et al (1996) ו ג'יי Hosie ואח (1996), את המינון של meloxicam הוא 7.5 מ"ג / יום הומלצה לשימוש קורס קצר במהלך החמרה בסימפטומים של דלקת מפרקים ניוונית. המחקר כלל 10,051 חולים עם דלקת מפרקים ניוונית אשר חולקו לשלוש קבוצות בהתאם בדבר הטיפול הרפואי שקיבל (meloxicam - 7.5 מ"ג / יום, בצורה המינון של דיקלופנק עם שחרורו שונה של חומר פעיל - 100 מ"ג / יום או פלצבו במשך 28 ימים) . בקבוצה שטופלה עם meloxicam, דיווח על תופעות לוואי פחותות משמעותי של מערכת העיכול בהשוואה לחולים שטופלו דיקלופנק (איור. 99). קבוצת meloxicam בבית 5, ובקבוצה של דיקלופנק ב 7 מטופלים היו תופעות לוואי חמורות (ניקוב כיב פעולת ulcerogenic, דימום במערכת עיכול) (p <0.05). אנדוסקופית ב 4 חולים שטופלו diclofenac, סיבוכי כיב מזוהים, בעוד אלה לא זיהו בקבוצת meloxicam. בקבוצה של משך הזמן הכולל meloxicam של אשפוז בשל תופעות לוואי היה 5 ימים, ואילו בקבוצת דיקלופנק - 121 ימים. בין לסרב לטיפול בקשר עם המטופלים 254 (5.48%) לקח meloxicam ו 373 חולים (7.96%) - דיקלופנק (p <0.001). תופעות לוואי של מערכת העיכול כבר סיבת הכישלון של חולים להמשך טיפול ב 3.02% ממקרים בקבוצת meloxicam ו 6.14% מקבוצת דיקלופנק (p <0.001). עם זאת, מספר גדול משמעותי של חולים שטופלו meloxicam, סרב להמשך טיפול בשל היעילות המספקת שלה (80 מתוך 4635 בקבוצה 49 של meloxicam לדיקלפונק ב 4688 קבוצה, p <0.01). בקבוצה של חולים שנטלו דיקלופנק, ציין גם שיפור ניכר על כאב VAS לעומת קבוצת meloxicam. לפיכך, התוצאות מדגימות כי באופן משמעותי meloxicam טוב וסבילות פרופיל לעומת NSAIDs אחרים, כולל diclofenac, אשר עלולה להיגרם על ידי סלקטיביות COX-2, כמו גם גורמים אחרים (לדוגמה, מנה).

מטה-אנאליזה של 10 מחקרים השוואתיים אקראי של יעילות ו / או סבילות של meloxicam במינונים של 7.5 מ"ג / יום ו 15 מ"ג / יום ו NSAIDs הפניה (פירוקסיקאם - 20 מ"ג / יום, דיקלופנק - 100 מ"ג / ד, נפרוקסן - 750 מ"ג / יום) זה הראה כי ראשון שנגרם פחות תופעות לוואי משמעותי לעומת NSAIDs הקשרים (היחס יחסית - OS - 0.64, 95% CI 0,59-0,69) (שנפלד פ, 1999). בפרט, חולים המקבלים meloxicam, מיעטה להזכיר פעולה ulcerogenic, ניקוב כיב במערכת העיכול דימום (OS = 0,52,95% CI 0,28-0,96), הם לעתים נדירות סירב טיפול נוסף בקשר עם פיתוח של תופעות לוואי (OS = 0.59, 95% CI 0,52-0,67), ולעיתים רחוקות יותר התלוננו על הפרעות בעיכול (OS = 0,73,95% CI 0,64-0,84).

Nimesulide הוא NSAID כי מבחינה כימית שונה מחברים אחרים של מחלקה זו בהעדר תכונות חומצי. Nimesulide הוא נציג של קבוצה חדשה יחסית של sulfonanilide נגזרים (בנט א, 1996). מעניין, בתחילה nimesulide התאפיין מעכב COX חלש, אשר נמצא שונים במבחנה מחקרים. ההנחה היתה כי עבור nimesulide, "הלא staglandin" מנגנון חשוב יותר. לדברי JR Vane ו- RM Boning (1996), הסלקטיביות של nimesulide, שנקבעה במבחנה באמצעות מערכת של תאים שלמים, היא 0.1.

פרמקוקינטיקה נובע לא רק סלקטיביות שלה עבור COX-2, אבל עם תכונה של המבנה הכימי שלה (להבדיל NSAIDs אחרים, יש nimesulide מאפיינים חומצי חלש) ואת זמן מחצית חיים (nimesulide y - 1.5-5 שעות פירוקסיקאם - כ 2 ימים).

חסימה של phosphodiesterase האנזים הרביעי גם גורם השפעות חיוביות אחרות של nimesulide:

• דיכוי הייצור של רדיקלים חופשיים חופשיים,
• חסימת metalloproteases (stromelysin (proteoglycanase) ו collagenase)
• אפקט אנטיהיסטמין.

התוצאות של מחקרים רבים מצביעים על יעילות גבוהה ובטיחות של nimesulide בחולים עם osteoarthritis. במחקר מבוקר פלסבו כפול סמיות פ Blardi ואח (1991) לומד את היעילות של nimesulide ב 40 חולים עם "מגוירות שונות אוסטיאוארתריטיס" nimesulide ומצא יתרון בהפחתת חומרת הכאב ונוקשות המפרקים בבוקר. במחקר אחר עם עיצוב דומה RL דרייזר ואח (1991) מצא יתרון משמעותי nimesulide בהשוואה לפלסבו בטיפול 60 חולים עם דלקת מפרקים ניוונית של הברך במשך 2 שבועות לפי API כאב VAS Lequesne, את השכיחות של תופעות לוואי בקבוצה חולה , שקיבלו את התרופה, לא עלה על זה בקבוצת הפלסבו.

בלוח. התוצאות של מחקרים מבוקרים המשווים את היעילות והבטיחות של nimesulide עם התייחסות NSAIDs מסוכמים. משך הטיפול במחקרים אלה נע בין 3 שבועות ל 6 חודשים, תרופות nimesulide ועיון במינונים הטיפוליים, למעט מחקר שנערך V. Fossaluzza ואח (1989), שבו את המינון היומי של נפרוקסן (500 מ"ג) לא יכול להספיק.

Celecoxib הוא הנציג הראשון של קבוצה של מעכבי coxibs ספציפיים של COX-2. התרופה עונה על כל הקריטריונים של NSAIDs הספציפי COX-2 - מעכב COX-2 במבחנה ו in vivo, מפגין אנטי-דלקתי ופעילות משכך כאבים אצל בני אדם, את המינון הנדרש כדי לעכב סינתזת PG בבטן צימות טסיות דם לקוית in vivo, הרבה פעמים גבוהות יותר טיפולית. עבור עיכוב של COX-1 צריך Celecoxib ריכוז 375 פעמים גבוהות יותר מזו של הדיכוי של COX-2.

אחד המחקרים ההשוואתיים הראשון בקנה מידה גדול של האפקטיביות של celecoxib (אוקראינה רשום התרופה Celebrex, אשר מקודמת במשותף על ידי החברה «Pfizen» ו «קורפ Pharmacia») היה מחקר שנערך על ידי L. סיימון ואח '(1999), שבו 1149 חולים עם דלקת מפרקים ניוונית היו מופץ לכמה קבוצות: (חולים 240.235 ו 218, בהתאמה) celecoxib ב 100, 200 ו 400 פעמים מ"ג 2 ביום, נפרוקסן 500 מ"ג 2 פעמים ביום (225 חולים) או פלצבו (213 חולים). היעילות של שתי התרופות הייתה גבוהה משמעותית בהשוואה לפלצבו. תדירות זוהה על ידי אנדוסקופיה כיבים ברירית של ממברנות מערכת העיכול של קבוצת הפלצבו היה 4%, זה לא היה שונה מזה בחולים שקיבלו celecoxib (100 מ"ג, 2 פעמים ביום - 6%; 200 מ"ג 2 פעמים ביום - 4% , במינון של 400 מ"ג פעמיים ביום - 6%, p> 0.05 בכל המקרים). תדירות נגעים של מערכת העיכול בחולים שטופלו naproxen היה גבוה משמעותית - 26% (p <0.001 לעומת פלצבו וכל מינונים של celecoxib).

הכיתה ( של Celecoxib לטווח ארוך לחקר בטיחות מפרקים) - רב מרכזי (386 אתרים) מבוקר, כפול סמיות, מחקר אקראי של והסבילות של celecoxib ב 8059 חולים עם דלקת מפרקים ניוונית דלקת מפרקים שגרונית. תרופת המחקר מנוהל במינון של 400 מ"ג של 2 או 4 פעמים ביום, כלומר, במינון בזמנים 2 או 4 גבוה יותר מאשר ה- FDA מותר לחולים עם דלקת מפרקים שגרונית דלקת מפרקים ניוונית, ואילו תרופות הפניה במינונים הטיפוליים: .. איבופרופן מינון של 800 מ"ג 3 פעמים ביום ודיקלופנק במינון של 75 מ"ג 2 פעמים ביום. בנוסף, למניעת אירועים קרדיווסקולרים חריפים, הודאה בחומצה אצטילסליצילית במינון של פחות מ -325 מ"ג ליום. מן הממצאים עולים כי השכיחות של תופעות לוואי ממערכת העיכול העליון באמצעות celecoxib במינון 2-4 פעמים יותר מאשר טיפולי המרבי, עבור 6 חודשים פחות כאשר תרופות ההשוואה (איבופרופן דיקלופנק) ב מינון טיפולי סטנדרטי. חולים הנוטלים NSAIDs היו באופן משמעותי יותר סביר מאשר celecoxib בטיפול, ציין את התפתחות כיבים סימפטומטית של מערכת העיכול העליונה וסיבוכיה (ניקוב, היצרות, דימום) - בקבוצה celecoxib תדירות תופעות הלוואי הללו היה 2.08%, בקבוצה של תרופות השוואה - 3.54% (p = 0.02). בניתוח סטטיסטי מפורט יותר גילה כי אין הבדלים משמעותיים בשכיחות הסיבוכים של כיבי קיבה תריסריון בין קבוצות המחקר (0.76 ו 1.45%, בהתאמה, p = 0,09). לדברי המחברים, זה היה קשור בחלקו הקבלה של חולים (> 20%) חומצה אצטילסליצילית - בין שכיחות באוכלוסיית חולים זו של סיבוכים של כיב פפטי בקבוצות celecoxib וסמים קומפרטור היו בהתאמה 2.01 ו 2.12% (p = 0.92) , התדירות של כיבים סימפטומטיים והסיבוכים שלהם - בהתאמה 4.7 ו -6% (p = 0.49). במקביל בחולים לא אספירין נטילת זוהה הבדל מובהק סטטיסטית בין שכיחות סיבוכים pepticheskihyazv קבוצות celecoxib (0.44%) ו- NSAIDs (1.27%, p = 0.04), ואת התדירות של כיבים סימפטומאטית (1.4 ו -2.91%, בהתאמה, p = 0.02). עם זאת, ההיארעות של תופעות לוואי של מערכת הלב וכלי דם קבוצות celecoxib NSAID הייתה זהה ללא קשר החומצה אצטילסליצילית. לפיכך, על פי מחקרי כיתת celecoxib במינונים העולים על אחד הטיפולי, המאופיינת שכיחות נמוכה יותר של מערכת עיכול העליונה כיב סימפטומטית לעומת NSAIDs במינונים סטנדרטיים. טיפול Concomitant של חומצה אצטילסליצילית במינונים נמוכים הביא להרעה של סבילות celecoxib בחולים עם אוסטיאוארתריטיס דלקת מפרקים שגרונית.

Celecoxib בהתחשב בכך לא לעכב טסיות COX-1 ולכן, בניגוד NSAIDs לא סלקטיבי כל השפעה על הצטברות של טסיות דם, לאחרונה בהרחבה דן עלייה אפשרית התדירות של אירועים קרדיווסקולאריים, בשל hypercoagulation (infarktmiokarda, שבץ), שתואר לעיל חולי נוטלי מעכבים ספציפיים אחרים של COX-2 - rofecoxib. עם זאת, כאשר ניתוח הנתונים, שכלל יותר מ 13 000 חולים שטופלו celecoxib, והתוצאות ללימוד בכיתה בחולים עם OA ו RA עולים כי אין עלייה בשכיחות של סיבוכים אלה.

מטרת כפול סמיות אחר, מבוקר פלסבו, מחקר אקראי הייתה להשוות את היעילות והסבילות של celecoxib במינון של 200 מ"ג / יום ו דיקלופנק במינון של 150 מ"ג / יום ב 600 חולים עם OA של הברך. Dynamics של היעילות העיקרית (VAS ו WOMAC) במהלך טיפול עם celecoxib לדיקלפונק עבור 6 שבועות היה בולט יותר מאשר בקבוצת הפלצבו. עם זאת, לא היה הבדל מובהק סטטיסטית ביעילות בין אלו שקיבלו את ה- celebrex ו- diclofenac. בשנת 51% מהחולים עם תופעות לוואי שנצפו (קבוצת הפלצבו - 50%, בקבוצה של celecoxib - 50% בקבוצת דיקלופנק - ב 54% מהמקרים).

הופעת בצקת היקפית, גזים, כאבי שרירים ו היו שכיחה יותר בקבוצת celecoxib לדיקלפונק בהשוואה לקבוצת הפלצבו: תופעות לוואי אחרות שמופיעות בתדירות שווה אצל חולים שטופלו celecoxib ו פלצבו. בחולים שטופלו diclofenac, לעתים קרובות יותר מאשר בקבוצת הפלצבו celecoxib ו נרשם תופעות לוואי של מערכת העיכול (25, 19 ו 18%, בהתאמה), ביניהם - הפרעות בעיכול, שלשול, כאבי בטן, בחילות, ועצירות. בנוסף, בקבוצה של diclofenac, עלייה מובהקת סטטיסטית באנזימי כבד, קריאטינין בדם וירידה בריכוז ההמוגלובין לעומת פלצבו. בקבוצת סלקוקסיב לא זוהו תופעות כאלה. ניתן להסיק כי האפקטיבי של celecoxib 200 מ"ג / יום בהפחתת הסימפטומים של אוסטיאוארתריטיס של מפרק הברך הוא שווה ערך לזה של דיקלופנק במינון של 150 מ"ג / יום, אבל האחרון עדיף על בטיחות וסבילות celecoxib.

מחקרים שנעשו לאחרונה על השתתפות COX-2 בהתפתחות הכליה הרגילה במהלך אמבריוגנזה ושמירה על איזון אלקטרוליטים דורשים מחקר מעמיק יותר של תופעות הלוואי הנפרולוגיות והלב וכלי הדם של סלקוקסיב. יתר על כן, הפחתת הנתונים של אפקט נגד יתר לחץ דם rofecoxib מעכב אחר הספציפי COX-2 של אנגיוטנסין אנגיוטנס (ACE) ולהגדיל תלוי-מינון לחץ דם ופיתוח של בצקת היקפית. לכן, הנתונים של A. Whelton ומחברי משנה (2000), אשר ניתחו את התוצאות של 50 ניסויים קליניים המעורבים ביותר מ -13,000 חולים, כ -5000 מהם לקחו celecoxib לפחות 2 שנים, הם עניין מיוחד.

תופעות הלוואי הנפוצות ביותר היו בצקת פריפריאלית (2.1%), יתר לחץ דם עורקי (0.8%), אך התפתחותן לא הייתה תלויה במינון ובמשך הטיפול. באופן כללי, התדירות של בצקת היקפית בחולים שקיבלו celecoxib לא הייתה שונה מזו של חולים שטופלו בפלסבו, ונמוכה יותר בהשוואה ל- NSAIDs לא סלקטיביים. התפתחות הבצקת לא הובילה לעלייה במשקל הגוף או לעלייה בלחץ הדם, הן בקבוצה כולה והן בחולים עם גורמי סיכון לסיבוך זה, כמו אלו שקיבלו טיפול משתן. לא היו אינטראקציות שליליות של סלקוקסיב עם חוסמי בטא אדרנרגיים, חוסמי תעלות סידן, מעכבי ACE ומשתנים. כל הנתונים הללו ממליצים בכל לב celecoxib לא יש רק בעלת פרופיל בטיחותי גבוה ביחס מערכת העיכול, אלא גם נסבל היטב על ידי מטופלים עם סיכון גבוה לניזק בכליה הנגרמת NSAID ומחלות של מערכת הלב וכלי הדם. לפיכך, לנפרולוג פיתוח תופעות לוואי קרדיווסקולריות אינו למחלקה מסוימת פירושו רכוש של מעכבי COX-2 ו, כנראה בשל מאידיוסינקרטיות כדי rofecoxib או מטבוליטים שלו.

ניתוח ראשוני הראה celecoxib יתרונות pharmacoeconomic לעומת NSAIDs הלא סלקטיביים בחולים בסיכון לפתח סיבוכים חמורים מושרה NSAID במערכת העיכול המבוסס על מניעת עלותם (שימוש misoprostol או אומפרזול). לדוגמה, בחולים עם RA ללא הסיכון לפתח גסטרופה של NSAID, ההיארעות של סיבוכים אלה היא 0.4%. בהנחה כי celecoxib מפחיתה את השכיחות של סיבוך זה ב -50%, סיבוך אחד ימנע רק 1 מתוך כל 500 חולים. יחד עם זאת, בחולים קשישים עם סיכון של 5% לסיבוכים המושרשים ב- NSAID, הטיפול ב- Celecoxib יכול למנוע את התפתחותם ב -1 מתוך 40 חולים. זה שימש בסיס להכללת מעכבי COX-2 (ובעיקר celecoxib) בתקן טיפול OA בארצות הברית (ACR, 2000).

מטרת המחקר הנוכחי הייתה לייעל את איכות הטיפול על הבסיס להכללת טיפול רפואי מורכב של OA של celecoxib מעכב COX-2 ולבחון את השפעתו על איכות מטופלי חיים.

נבדקו 15 חולים עם OA בגילאי 49-65 שנים, משך המחלה הממוצע היה 5.0 + 2.3 שנים. קריטריון חובה להכללה במחקר היה נוכחותם של מפרקי הברך. ב 10 חולים עם OA, II בשלב רדיוגרפי אובחן, ב 5 חולים - III. תקופת הכביסה של NSAIDs היתה לפחות 7 ימים לפני תחילת המחקר. חולים עם OA קיבלו celecoxib במינון של 200 מ"ג ליום למשך 3 חודשים.

כדי לקבוע את היעילות של הטיפול בחולים עם אוסטאוארתריטיס, מדד Lken, כאב ב- VAS, הוערכו ההצלחה של הטיפול בחולה וברופא. כל החולים עם דלקת מפרקים ניוונית לפני ואחרי קורס של טיפול בצעו מפרקי ברך אולטרסאונד על היחידה SONOLINE אומניה 7,5L70 חיישן הקו (Siemens) (תדר 7.5 MHz) «אורתו» המצב של מטוסים האורכים רוחביים. במהלך בדיקת אולטרה סאונד שבוצעה הערכה שכבתית של קפסולת המפרק הממברנה שלה סינוביאלי ומהווה הנוזל הסינוביאלי של סחוס hyaline, עצם epiphysis ורקמות periarticular.

איכות החיים הוערכה באמצעות שאלון SF-36.

בחולים עם OA על רקע הטיפול עם celecoxib, חומרת הכאב על ידי VAS ירד ב 54%, מדד Leken ב 51%. המטופלים העריכו את יעילות הטיפול ב- celecoxib כטובים מאוד וטובים (9 ו -6 אנשים בהתאמה).

על פי הניתוח של קשקשים SF-36, ההשפעה של המחלה על המצב הרגשי, תפקודים פיזיים ובריאות הנפש של חולים אינו משמעותי מאוד. התגלו מספר רב של תגובות חיוביות לטיפול.

הסבילות של הטיפול מוערכת כמו טובה וטוב מאוד על ידי הרופא והן את המטופלים. בחילה נצפתה בחולה אחד, 2 - כאבים באזור האפיגסטרי וברבע הימני העליון, בהפחתת חדות הראייה (לא היו שינויים אובייקטיביים בבדיקת רופא העיניים).

כל תופעות הלוואי נעלמו מעצמן ואינן דורשות ביטול או הקטנת מינון התרופה.

ב 85% מהחולים עם osteoarthritis, התוכנית המוצעת של טיפול מותר להפסיק לחלוטין את הכאב, ואת סינוביטיס ציין בעבר (על פי בדיקה קלינית, אולטרסאונד) לא נמצא אצל כל המטופלים.

בהשפעת הטיפול המורכב, רוב האינדיקטורים לאיכות החיים ובמיוחד הפעילות היומיומית והמצב הנפשי השתפרו משמעותית בחולים.

נציג נוסף של קבוצת קוקסיב הוא rofecoxib. האפקטיביות של rofecoxib בחולים עם אוסטיאוארתריטיס (במינון של 12.5 מ"ג / יום ו 25 מ"ג / יום), דלקת מפרקים שגרונית (25 מ"ג / יום) וכאב תסמונת בגב התחתון (25 מ"ג / יום) הותקן בסדרה של מחקרים קליניים. לדברי מבוקר פלסבו כפול סמיות מחקר השוואתי אקראי החלים celecoxib ב 200 מ"ג / יום (63 חולים עם דלקת מפרקים ניוונית של הברך) ו rofecoxib 25 מ"ג / יום (59 חולים עם דלקת מפרקים ניוונית של הברך), לאחר 6 שבועות של טיפול, לא נמצא הבדל מובהק סטטיסטית בדינמיקה החיובית של קריטריוני ביצועים מרכזיים בחולים שקבלו celecoxib ו rofecoxib נמצאו (p <0.55), בעוד שינויים במדדים היו גבוהים משמעותיים בהשוואה לקבוצת הפלצבו (p <0.05). המספר הכולל של תופעות לוואי של celecoxib הקבוצות rofecoxib היה זהה, אלא תוצאות פחות המסומנות הרבה הראשונה הלוואי במערכת העיכול, מה שמעיד על סבילות טובה לעומת rofecoxib celecoxib במינונים הנחקרים.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]