פתוגנזה של שחפת

התפתחות של דלקת שחפת תלויה התגובה של הגוף ואת מצב כוחות המגן שלה, את ארסיות של שחפת mycobacteria ואת משך ההתמדה שלהם הריאות. פעולה של גורמים שונים של תהליך זיהומיות יכול להסביר מגוון רחב של תגובות רקמות ותאים של מחלקת הנשימה, שבו שינויים ספציפיים משולבים עם שינויים לא ספציפיים המשפיעים איכשהו על הביטוי והתוצאה של התהליך העיקרי.

כל שלב הוא סידור מחדש מבני מורכב של מערכות גוף שונות ואיברים של נשימה, מלווה שינויים עמוקים בתהליכים מטבוליים, עוצמת תגובות מטבוליות מח' נשימה, משתקפת על מדינת morphofunctional האלמנטים הסלולר בלתי תאיים שלה. חשוב ללמוד את המנגנונים המוקדמים ביותר של התפתחות דלקת שחפת הוקמה בשנים האחרונות.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

הפרעות של microcircululation ומצב של מחסום דם באוויר

כבר יום אחד אחרי הזרקה תוך ורידית של שחפת Mycobacterium בריאותיו של עכברים קיימים שינויים אופייניים microvasculature: פרופילים רחבים ניתן לצפות לויקוציטים polymorphonuclear המיקום הקודקודית אריתרוציטים sladzhirovanie רשת נימי דם. אלקטרונים-מיקרוסקופי ניתוח של רירית האנדותל של נימי הריאות נצפו הפעלה פני תא lyuminarnoy, סימפטומים בצקים תאיים של שלפוחית micropinocytic חוסר ארגון ומיזוגן לתוך וקואולות גדול. הציטופלסמה אנדותל הבצקה, נאור הארץ מציבה בליטות parusoobraznye יצרו המשתנות ממדינת הכמות והגודל של microvessels. במקרים מסוימים, קילוף המקומי של תהליכים cytoplasmic שלהם מן הבסיס הבסיסי שכבת הוא ציין, התרופפות ועיבוי של האחרון.

לא משנה את המסלול של ממשל של שחפת Mycobacterium בכל ניסויי מודל גידול 3-5 הימים הראשונים שנצפו בחדירות מחסום דם, כפי שמעיד הצטברות הנוזלים בחלל interstitium, פיתוח בצק תאיים לא רק אנדותל אלא גם alveolocytes סוג 1 (A1). שינויים ישפיעו התהליכים ציטופלסמית שלהם שבו יש חלקים של הציטופלסמה הנאור, הבצקים מסוגלים בולט בחלל intraalveolar.

בתחום של שחפת Mycobacterium והכללה של היווצרות מוקדי דלקת ריאות של אגרגטים ראשוניים לויקוציטים polymorphonuclear mononuclear granulomatous A1 נקבע עם מעובה מאוד, לפעמים נהרס תהליכים ציטופלסמית, A חלקים חשופים של קרום הבסיס. ב alveolocytes רבים מסוג 2 (A2) נפיחות של microvilli apical מתרחשת. התפשטות אחידה של פרופילים המיטוכונדריה הרשת cytoplasmic. אתרי האפיתל המכתשית Hyperhydration מלווים בשחרור של נוזל, חלבוני פלזמת אלמנטים הסלולר במרחב vnutrial-veolyarnoe הדלקתית.

מחקרים מודרניים של microcirculation אפשרו להקים את התפקיד המוביל של מערכת כלי הדם בפיתוח שלבים ראשוניים של דלקת. מגורה על ידי ציטוקינים, האנדותל מפריש חומרים פעילים ביולוגית - מולקולות דבק (selectin integrins). מתווכים שונים (מטבוליטים החומצה הארכידונית), ואת גורמי גדילה, רדיקלים, תחמוצות חנקן, וכו ', כדי להבטיח אינטראקציה בין לויקוציטים האנדותל ואת polymorphonuclear וכן בין אלמנטים הסלולר אחרים של דלקת. זה כבר נקבע כי L- לבחור מתווכת מה שנקרא "נויטרופיל מתגלגל" אפקט. הוא השלב הראשוני של הדבקה של תאים אלה האנדותל. מינים אחרים של סלקטין הוא P-selectin - לאחר חשיפה לתאי האנדותל, מטבוליטים היסטמין או חמצן הוא translocated על פני השטח שלהם, להקל על הידבקות של נויטרופילים. E-selectin מזוהה גם על פני השטח של תאים אנדותל מופעל ציטוקינים; הוא מעורב בתהליך של אינטראקציה האנדותל של venules postcapillary עם לימפוציטים T.

ציטוקינים. מונה והקצה polynuclears לגרום לארגון מחדש של שלד התא של תאי אנדותל, וכתוצאה מכך ההפחתה שלהם ולהגדיל חדירות נימים. בתורו, polymorph-החלוף noyadernyh לויקוציטים דרך דופן כלי הדם הוא יכול להיות מלווה ניזק וגדילת חדירות אל החלבונים הנוזלים פלזמת השינויים בהרכב או הפעילות של תוצאות מולקולות דבקות בהגירה משופרת של מונוציטים ו לימפוציטים, מתן להתפתחות נוספת של התגובה הדלקתית. המתעוררים איברי הנשימה בתגובה להכנסת שחפת mycobacterium, זה משפיע על כל המבנים של מחלקת הנשימה.

במהלך היווצרות והתבגרות של גרגרי tubercle, כלומר בשלב השני של התפתחות תהליך מסוים, הפרעות במבנה של septa intervalveolar לגדול. בצקת, התפשטות תאים fibrillogenesis ב interstitium לשנות באופן משמעותי את מצב morphofunctional של האפיתל הנשימה, במיוחד ליד מוקדי התגובה הדלקתית. הפרות של תנאי microenvironment ותפקודים חיוניים של alveolocytes להשפיע לרעה על המצב התפקודי של המכשול האווירי ואת חילופי הגז של הריאות.

יחד עם השינויים שצוינו כבר בספטה interalveolar באזור בצקת, תשומת הלב נמשכת לשינויים ההרסניים בולטת האפיתל של הקשת, אשר ניתן לייחס במידה ניכרת. הם משפיעים על שני סוגי alveolocytes ויש להם כיווניות אחת - נפיחות של האברונים תאיים, אשר מוביל שיבוש של תפקוד, ולאחר מכן למוות התא. שברי אלבונוציטים שנחרבו. כולל A2, ניתן לזהות תוכן intra-alvolar. מקרופאג אלמנטים, leukocytes polyorphonuclear, כמו גם מספר משמעותי של אריתרוציטים ו eosinophils, המשקף את חדירות גבוהה של הרשת נימיות נמצאים כאן. בין התאים ההרוסים לקבוע את החוטים של פיברין קונגלומרטים שלהם.

ב alveoli, שימור אוויר, אתה יכול גם לראות סימנים של התנפחות של מחיצות מבני רקמות התאים mezhalveolyarnyh. יתר על כן, על פני השטח של האפיתל המכתשית להתרחש תהליכי puzyreobrazovaniya המשקפים בשלבים הראשוניים של מחסום דם שפלה "צפה" של alveoli. בשלב הסופי של דלקת שהחוף נצפה עלייה הדרגתית שינויים ניווניים והרסניים הרכיבים המבניים של חלקי הטרמינל של הריאות, במיוחד בתחומים של parenchyma ריאות הגובלים מוקדי נימקי caseous או מוקדים של דלקת ריאות ושחפת. הפרעות של ערוץ microcirculatory נפוצים.

מעבר Transcapillary של חלבונים דם פלזמה תורם לכניסה interstitium של אור במחזור מתחמי החיסון (CIC), אשר להקל על התפתחות של תגובות אימונופתולוגיות הן החיסונית משני. תפקידו האחרון של הפתוגנזה של שחפת הוכח, וזה בשל בתצהיר intrapulmonary של ועדת הבחירות המרכזית. פגם במערכת phagocyte, חוסר איזון בייצור ציטוקינים. ויסות אינטראקציות בין תאיים.

שטחו של אוויר parenchyma ריאות מצטמצם לאזור 30% חתוכים, חלופי חלקים שלה עם אזורי הביע בצקת intraalveolar, תמט הריאות ואת distelektaza, הרחבת emphysematous של alveoli. למרות הפרוגרסיביות של דלקת שחוף מטופל, ישנם תהליכים מפצים משובים במושבים חינם של parenchyma הריאות. על פי המחקר שלנו, על דלקת perifocal הפעילות התפקודית של אזור A2 מיועד בעיקר בשמירה על שלמות האפיתל המכתשית, שיקום אוכלוסיות A1, הרגיש ביותר לפעולת גורמי תהליך שהחוף. העובדה כי A2 משתתף בתהליכים של התחדשות כמקור הסלולר של האפיתל הנשימה מקובלת כעת אוניברסלית. על פעילות שגשוג A2 עלייה בולטת באזורים אלה חושפים 6-10 מציין alveolocytes צעיר הסמוך - "צמיחה כליות" בעל אותו מבנה הליבה מפותחת, תוכן רב בציטופלסמה ואת המיטוכונדריה polyribosomes מספר קטן של גרגרי הפרשה. לפעמים בתאים אלה אתה יכול לראות את הנתונים של מיטוזה. באותו הזמן, alveolocytes ביניים סוג, המשקף את הטרנספורמציה של A2 ל A1, הם נדירים ביותר. שמירה על תפקוד איבר חילוף גזים מתרחשת בשל היפרטרופיה של צמיחת טרנספורמציה היווצרות מכתשי A2 נקודות A1 באזורים מרוחקים של parenchyma הריאות. הנה, את הסימנים ultrastructural של פונקציה הפרשה פעילה של A2 נצפים.

נתונים אלה מתואמים עם תוצאות של בדיקה מיקרוסקופית אלקטרונית של אפיתל אלכוהולי בחומר ההפעלה. בחולים עם ריפוי של מוקדים של זיהום שחפת, מבנים adenomatous נוצרים, אשר דומה קורסים alveolar. התאים רירית אותם יש תשתית של A2, אשר לשמר גרגירים בודדים יחיד. אופייני, אין שינוי של A2 ל A1 (לא alvolocytes של סוג ביניים מזוהים), אשר עושה את זה בלתי אפשרי להתייחס מבנים אלה אלבוולי החדש, כפי שציינו כמה מחברים.

תהליכי שחזור של האפיתל בדרכי הנשימה, מעבר alveolocytes ההיווצרות נצפה רק parenchyma הריאות הרחוק יותר, אשר מגדיר alveolocytes גידולים קשרי המתאים "צמיחת כליות." כאן, הפונקציה העיקרית חילופי הגז של הריאות הוא הבין, התאים של מחסום דם-אוויר יש אולטרה מפותח עם מספר גדול של שלפוחיות micropinocytosis.

המחקר של מודלים שונים של דלקת שחוף הראה הפיתוח כי לאור דלקת ספציפית קשור לא רק שינויים הרסניים מסוימים של מחלקת הנשימה ישירות למרכז זיהום, אבל זה משפיע על כל parenchyma ריאתי, שבו ישנם סימנים של הפרעות בזרימת הדם. הגדלת חדירות של כלי הדם של septa interalveolar. עם התקדמות התהליך הדלקתי, בצקת תופעות להגדיל, אשר משפיע על מצב של alveolocytes, במיוחד A1. לומן של alveoli רבים מלאים חלקית או מלאה עם אלמנטים נוזל הסלולר של דלקת. היפוקסיה ושינויים פיברוטית חילוף גזי מחיצת interalveolar משתקף להוביל פונקצית דם מחסום לכישלון ומות נשימה של חיות ניסוי.

[7], [8], [9], [10]

תפקיד המקרופאגים של הריאות

ריאה המקרופאגים הם מרכיב יחיד עבור כל פגוציטים mononuclear מערכות הגוף שמקורם בתאי גזע פלוריפוטנטיים מח עצם. כאשר מחלקים תא גזע, מבשרי מונוציטים, monoblasts ו promonocytes, מיוצרים. מונוציטים מסתובבים בדם ויוצאים חלקית לרקמה הבין-תאית של הריאות, שם הם עלולים להיות לא פעילים במשך זמן מה. בנוכחות המעוררת של בידול הם מופעלים, לנוע על פני השטח של האפיתל נשימת סימפונות, אשר עוברים דרך מספר שלבים של בשלה, הופך, בהתאמה, ב מקרופאגים המכתשית ו סימפונות. הפונקציה העיקרית של תאים אלה היא פונקציית הקליטה, אשר קשורה ליכולת שלהם phagocytosis חומר זר. בהיותם אחד הגורמים להתנגדות הטבעית של הגוף, הם להגן על אזורים אלה הריאה כי הראשון לבוא במגע עם חיידקים סוכני abiogenic, כלומר. לשמור על סטריליות של רירית אפיתל של הריאות לאורך כל אורכו. רוב החומר החוץ, כמו גם שברי רכיבי התא נהרס באופן משמעותי מתעכל לחלוטין לאחר וקואולות מקרופאג נטיה fagosomnoy (necrophagia, hemosiderophages) עם lysosomes המכיל אנזימים מפרקי חלבונים. עבור מקרופאגים ריאות מתאפיינים תכולה גבוהה של חומצה phosphatase, שאינו ספציפי אסטראז, cathepsin, פוספוליפאז A2, ואנזימים מעגל קרבס, במיוחד succinate. במקביל, אנו יודעים כי מספר פתוגנים של מחלות זיהומיות, שחפתתי בעיקר, יכול ארוך להתמיד בציטופלסמה של מקרופאגים המכתשית, כי יש להם קירות תא עמידים מאוד, נגד הפעולה של אנזימים ליזוזומלית. בניסויי מודל, בחי מטופל, למרות ההפעלה הבולטת של פוספטאז חומצי hydrolases האחר בציטופלסמה של מקרופאגים המכתשית מצליח לצפות בפעולות שגשוג מסוימות של שחפת Mycobacterium ואשכולות הקטנים kolonievidnyh היווצרות הסוכן.

פעילות מיקרוביצידית נמוכה של מקרופאגים הריאה קשורה תכונות organospecific של phagocytes, שכן הם פועלים במדיום עם תכולת חמצן גבוהה. תהליכי האנרגיה בציטופלזמה שלהם נתמכים בעיקר על ידי זרחון חמצון של ליפופרוטאינים, catabolism אשר קשורה עם אחד הפונקציות הבסיסיות של תאים אלה נכנסים למערכת פעילי הריאות פעילי הריאה. הפקת אנרגיה, לוקליזציה של תהליכים חמצון משפיעים על המערכת המיטוכונדריאלית, התפתחות אשר מתואם עם מצב תפקודית של phagocyte. גם כאן נמצא סופר-סיסטם דיסטוטז, אנזים הגנה נוגד חמצון המזרז את הפיזור של חמצן סינגלט שנוצר כאשר האלקטרונים עוברים דרך שרשרת הנשימה. זה מבדיל באופן קיצוני מקרופאגים מן הריאות של leukocytes polymorphonuclear, אשר מקבלים חמצן bioenergy בעיקר בשל גליקוליזה. במקרה האחרון, את המחשוף של המצע מתרחשת ישירות cytosol, ואת החמצן המופעל ואת מי חמצן נוצר על ידי myeloperoxidase מהווים את פוטנציאל חיידקי העיקרי לפעולה על החיידקים.

מקרופאגים ריאות biocidal נמוכים ניתן לראות כסוג של תשלום עבור ההסתגלות לתפקוד בתנאים אירוביים. ברור, אם כן, mycobacteria שחפת במאבק מבוצעים יחד עם לויקוציטים polymorphonuclear ומונוציטים exudate (נקרא גם דלקת מקרופאג). Pathogenetically חשוב כי לא כל מקרופאגים ריאות, שחפת Mycobacterium שנתפסו, מוסרים פעילי שטח ריאתי סחף של הפרשות הסימפונות - חלקם פיתחו אל הסדקים, כי היא נקודת המוצא ליצירת צבירי תאים אופייניים - גרנולומות.

נכנסים interstitium, עשיר בכלי הדם, מקרופאגים של הריאות עם פגוקיטוזיס שלם מתחילים לייצר ציטוקינים דלקתיים. הפעלת האנדותל הסמוך. על הקרומים של האחרון, הביטוי של immunoglobulins עולה, שבאמצעותו הידבקות סלקטיבית של מונוציטים מתבצעת. ביציאה ממיטת כלי הדם, תאים אלה הופכים למקרופאגים של אקסודציה, המייצרים מתווכים דליקים, אשר מושכים לא רק מונו-אלא גם פולינו-גרעינים למוקד.

במקביל, האות להתפתחות התגובה granulomatous מגיע לימפוציטים T רגיש, את ההשפעות של רגישות יתר של סוג מתעכב, בין לימפוציטים. אשר תאים אלה מתחילים לייצר, גורם מעכב את הגירה של מונוציטים, ו- IL-2, הוא בעל חשיבות רבה granulomeogenesis. הם להאיץ את זרם ולתקן את המונוציטים במוקד ההדבקה, לווסת את השינוי שלהם לתוך phagocytic, מפריש ואנטיגן הצגת מקרופאגים.

יש להדגיש זאת. להיות מנגנון הגנה הסלולר של מערכת הנשימה מפני חדירת פתוגן, התגובה granulomatous ב דלקת ריאות שחוף בסופו לכישלונן של פגוציטים mononuclear במאבק נגד שחפת Mycobacterium. לכן, מקרופאגים נאלצים להתרבות ללא הרף (להגדיל את מספר האוכלוסיות) ולהבדיל לתוך phagocytes גדולים יותר (להגדיל את איכות proteolysis). מה הם תאים ענקיים כמו גופים זרים. Phagosomes האחרון במיקרוסקופ אלקטרוני, אתה יכול לראות לא רק את השחפת Mycobacterium, אלא גם תאים אפופטוטיים גדול ושברי לויקוציטים polymorphonuclear נהרס. באותו הסימנים ultrastructural של פעילות פרוטאוליטים (מידת התפתחות הכלי ליזוזומלית) ב פגוציטים אלה ליחידת שטח של הציטופלסמה לא שונה באופן משמעותי מן בעל ליבה אחת. בהקשר זה, מקרופאגים הריאה נמשכים כל הזמן למוקד של leukocytes polymorphonuclear, אשר יש פעילות biocidal גדול יותר. הפעלה של האחרון מלווה שחרור לתוך הסביבה תאיים של כמות משמעותית של hydrolases וחמצון, אשר מוביל להתפוררות של רקמות. היווצרות של מסות קסומות במרכז המוקד.

ליקויים מטבולית שהבולט שנצפה בחולים עם צורות פרוגרסיבי בחריפות של שחפת ריאתית, המתרחשים עם דומיננטיות של תפליט ותגובה דלקתית alterative, עם מעל צורות פרוגרסיבית של שחפת ריאתית מאופיין, ככלל, הביע דיכוי חיסוני תא T. דיכוי חסינות תא T, עופרת lymphopenia חמורה כדי שיבוש של אינטראקציות בין תאים, העיכוב של תגובות granulomatous.

מחסור של מונוציטים מופעל לימפוציטים, בשילוב עם חוסר תפקוד מורפו שלהם, עשוי להיות תוצאה של אפופטוזיס מוגברת. חוסר האיזון של ציטוקינים המתרחשים במקרים כאלה יכול לשמש סמן של פגם במערכת החיסונית. לתהליך של אפופטוזיס יש תכונות מורפולוגיות אופייניות: עיבוי הכרומטין בקרום הגרעיני, ריקבון הנוקלאולוס, היווצרות שברי סלולר (גופים אפופטוטיים) ופגוציטוזיס על ידי מקרופאגים.

עם מקרופאגים התכונות של ריאות לתפקד קשורות לא רק יכולנו phagocytosis, אלא גם להתפתחות של מספר רב של ציטוקינים דרושים ההפעלה ופיקוח על תגובות רבות תאיים ותהליכים המתרחשים האח של דלקת שהחוף. בעזרתם מווסתים את הוויסות העצמי של ההתחדשות וההבחנה של מונונואלארים, האינטראקציות הבין-תאיות בנויות בתנאים של תהליך מסוים והתחדשות.

מתווך אוניברסלי של אינטראקציות בין תאיים הוא IL-1, היעד שעבורו לימפוציטים, leukocytes polymorphonuclear, fibroblasts. Endotheliocytes ואלמנטים סלולריים אחרים. במקרה זה, הפונקציה הפרשנית של מקרופאגים הריאות בנויה על עקרונות של רגולציה עצמית, כאשר אותו תא מאבטח לא רק הרגולטורים של תהליכים חוץ תאיים, אלא מעכבים כי לחסום את הפעולה שלהם. מקרופאגים מופרדים בארגון ultrastructural שלהם שונה משמעותית phagocytic. הם מכילים לעתים רחוקות vacuoles phagosome ו lysosomes משנית, אבל יש להם מנגנון שלפוחית מפותחת וסימנים אחרים ultrastructural של הפרשת. במיוחד טוב הם באים לידי ביטוי בתאי epithelioid, אשר שייכים מקרופאגים היפראקטיביים הפרשה.

בשלבים מסוימים של הבחנה של מקרופאגים של הריאות ניתן לייחס בבירור תחת האור ובמיוחד מיקרוסקופ אלקטרונים בחומר של שטיפה ברונכואלוואלית. בהתאם לארגון המבני של הגרעין והציטופלסמה, מזוהים ביניהם מונונואלארים צעירים לא פעילים, ביו-סינתטיים, וכן מונוגלארים בוגרים של פאגוסיטים ומיקרופאגים. תאים צעירים לא מופעלים (15-18 מיקרון בקוטר) בדרך כלל לפצות על 1/5 של כל האלמנטים macrophage. יש להם גרעין מעוגל עם קווי מתאר חלקים: הציטופלסמה חלשה בזאופילית, אינה מכילה תכלילים. תחת מיקרוסקופ אלקטרונים בתאים אלה, פרופילים נדירים של הרשת cytoplasmic ו המיטוכונדריה, כמה lysosome כמו גרגירים קטנים, וריבוזומים חינם נראים.

הופעל, מקרופאגים biosynthesizing יש גדלים גדולים יותר (18-25 מיקרון בקוטר), הגרעין שונה במשתנים גליים נוקלאולוס מובהק. יש להם cytoplasm basophilic, אשר מכיל פיתחה tubules ארוך של רשת cytoplasmic גרעינית polysomes רבים. אלמנטים של מורכבים lamellar מזוהים בו זמנית שניים או שלושה אזורים, שבו הליזוזומים העיקריים מצטברים. ליזוזומים משניים מיוצגים על ידי תכלילים בודדים; Phagosomes מזוהים לעתים רחוקות, אשר משקף את הנכונות של התא לתפקוד phagocytic.

קוטר של אור מקרופאגים בוגרים משתנה על פני טווח רחב (30-55 מיקרון), בהתאם לפעילות ותאי התפקודי. הגדלים הגדולים אופייניים מקרופאגים עם תכונות מבניות מובהקות של phagocytosis. פני השטח של תאים כאלה יוצר מספר רב של גידולי מיקרו ו pseudopodia ארוך. הגרעין הסגלגל או המעוגל נמצא לרוב במרכז, עם קווי גלים. כמות משמעותית של הכרומטין מרוכז שוכנת ליד קרום הגרעין, קטן nucleolus (1-1.2 מיקרון). בציטופלסמה נקבעים על ידי שילוב tubules קצר ברשת ציטופלסמית פרטנית, מורכבים טנקים וקואולות צלחת, ריבוזומים בחינם. התאים מכילים כמות ניכרת של המיטוכונדריה, ראשוני (0.5-1 מיקרון) ומשני (1.2-2 מיקרון), lysosomes, ו הנבדלים וקואולות גודל ומספר fagosomnye. זה האחרון מכילים שברי אלמנטים התא נהרס ושחפת Mycobacterium ( "necrophages", "hemosiderophages"), טבע פוספוליפידים תכלילים שבשבת ( "fosfolipofagi") ו / או גרגרי שומן נייטרלי ( "lipofagi"), חלקיקי אבק, זפת טבק, קאולין ( "coniophage "," מעשנים מקרופאגים ").

בנוכחות אובייקט קבוע של phagocytosis, מקרופאגים multinucleated (יותר מ 70 מיקרומטר בקוטר) מופיעים עם חמישה או יותר גרעינים. תאים אופייניים של גופים זרים - השלב הסופי של הבחנה של מקרופאג עם פונקציה phagocytic - נקבע ב גרנולומה ו רקמת גרגרי של שחפת foci. מקרופאגים של הריאות עם פעילות חשאית בולטת (25-40 מיקרון בקוטר) בדרך כלל אין pseudopodia טיפוסי. אופיו של פני השטח ניתן להשוות עם מחוספס תחרה מחוספס. שנוצרו על ידי רבים, קצר יחסית גידולי מיקרו. ליבה מעוגל או סגלגל מכיל כמות קטנה של הכרומטין מרוכז, נוקלאולוס גדול ברור (1.5-2 מיקרומטר). הציטופלזמה השקופה כמעט אינה מכילה תכלילים גדולים. קצר צינוריות פרטנית רשת ציטופלסמית מיוצגת על ידי פרופילים יחידים, בעוד המכשיר המפותח של אלמנטי צלחת - וקואולות רבים שלפוחית עם תוכן אלקטרון-שקוף או osmiophil. מבנים זהה מזוהים ectoplasm, שם הם מתמזגים ישירות עם plasmolemma. אפילו במעשנים עם ניסיון, שבו כל תאים phagocytic מכילים תכלילים אופייניים של זפת טבק. מקרופאגים מפרישים יש מספר קטן של lysosomes משנית ותצורות יחיד דמויי phagasm, כלומר. למעשה לא סופגים את החומר הזר. מקרופאגים עם סימנים ultrastructural של פעילות הפרשה תחת התנאים הרגילים הם לא יותר מ 4-8% בשטיפה ברונצ'ו אלברולרית. מאז הפונקציה של תאים אלה קשורה חילוף חומרים, סינתזה ולשחרר לתוך חומרים בינוניים תאי פעילים ביולוגיים להגדיר, כל מנגנוני פרה של עופרת הגנה ספציפית ולא ספציפית לעלייה במספרן, ההיווצרות של מקרופאגים עם יכולות הפרשה מוגברות - תאי epithelioid. הם יוצרים symplasts או כתוצאת חטיבת המיטוטי גמורה הופכים תא multinucleated מאפיין Pirogov-לנגהנס - בידול סופי לפעילות הפרשת מקרופאג.

בהתאם ההתנגדות של האורגניזם, אופי הפעולה, את התהליכים של קיבולת phagocytic במיקרו-סביבה תנאים טרנספורמציה, או פעילות-הפרשה אנטיגן יש מאפיינים משלהם. ממחקר עולה כי החישוב של התוכן האחוז ביחס מקרופאגים סוג morphofunctional שטיפה ברונכואלוואולרית (נוסחא הגדרת מקרופאג) עזרים באבחנה המבדלת של שחפת ריאתית granulomatosis האחר, מאפשר להעריך את יעילות טיפול etiotropic.

היחס בין מספר phagocytizing פעיל סינתזה מקרופאגים של הריאות לא רק משקף את אופי התגובה רקמה באזור הדלקת השחפת, אבל יכול לשמש אינדיקטור לפעילות של תהליך פתולוגי. הבעיה של השלמות של phagocytosis בשחפת גם נשאר רלוונטי. תוצאות מחקרינו על חומר ניסיוני וקליני מראים שתוצאת האינטראקציה בין פגוציטוזיס לבין הגורם הסיבתי תלויה במצב התפקודי של המאקרופאגים ובמאפיינים הביולוגיים של המיקרואורגניזם.

תנאי מערכת פעילי שטח

מקדמות כיוונים ניסוייים ותיאורטית במחקר של פעילי שטח ריאתי אפשר לנסח את ההבנה הנוכחית של פעילי שטח היא מערכת multicomponent כאלמנטי הסלולר בלתי תאיים, שלמות מבנית-תפקודית אשר מספקת ביומכניקה רגיל של נשימה.

נכון להיום, צבר כמות מסוימת של חומר עובדתי, שמעידה לא רק על ידי אפשרויות ההסתגלות המשמעותיות במערכת סורפקטנט בתוך מחדש מעמיק של אוורור ריאתי ופרמטרים המודינמיים, אלא גם הביע את הרגישות של מרכיביו לגורמים שליליים רבים של תהליך שהחפת, את האופי המיוחד של אשר נקבע על ידי משך ההתמדה של הפתוגן, כמובן גלי מהתהליך , הפרעות עמוקות של המיטה microcirculatory. ונצפה עם שינויים השפיע לא רק את אזור היווצרות המוקדים של זיהום, אבל גם מרחוק חלקי הפעלה פעילים של parenchyma הריאות. בהקשר זה, חשוב להעריך את התועלת של רכיבים מורפולוגית ופונקציונליים של מערכות פעילות שטח שונים, הם מדגישים את השינויים האלו שיכולים לשמש כדי לאבחן הפרעות של surfaktantzavisimyh התפקודי נשימה ותיקון בזמן.

הסימנים המוקדמים של הרס של פעילי שטח ריאתי ניתן להבחין בניסויים מודל בשיטות מיוחדות של תיקון הריאה. בשלב הראשוני של התפתחות דלקת שחפת הם מקומיים בטבע מתבטאים בעיקר באזורים של בצקת intraalvolar. תחת מיקרוסקופ אלקטרונים, ניתן לצפות בשלבים שונים של קילוף והרס של הסרט החיצוני - קרום פעילי שטח על ידי נוזל edematous. שינויים אלה מתבטאים במלואם במוקד של דלקת שחפת, שם החומר של פעילי שטח הרס נקבע אוניברסלית בהרכב של תוכן תוך-אלכוהולי.

השינויים שצוינו בטנה תאיים של alveoli להתרחש מוקדים של דלקת ריאות חיידקית שונים. במקרה זה חלק A2. בעיקר alvoli perifocal, מבצעת ייצור מפצה של חומרים פעילי שטח. תמונה אחרת היא נצפתה על איברי הנשימה עם התפתחות של דלקת שחפת, שכן הפתוגן יש השפעה שלילית על תהליכים של סינתזה תאיים של פעילי שטח. הזרקה ישירה של שחפת Mycobacterium הבריאה של כלבים (לנקב את החזה) הראתה הפרעה זו של פרופילי רשת ציטופלסמית שנצפו המיטוכונדריה ו- A2 ב 15-30 הדקות הראשונות; לאחר כמה שעות באתר של זיהום, alveolocytes נהרסים לחלוטין. התפתחות מהירה של מחסור של פעילי שטח מוביל לירידה alveoli ואת ההתפשטות המהירה של תהליך דלקתי אל parenchyma שמסביב. ב alveolus סמוך, A2 צעירים קטנים עם גרגירים בודדים קטנים או תאים גדולים עם סימנים של vacuolization של מבנים תאיים, לפעמים עם ציטופלזמה נהרסו לחלוטין, שולטים. אלה alveolocytes, שם יש אלמנטים מפותחים של הרשת cytoplasmic ו lamellar מורכבים, גופי צלחת ענק אוסמופיליות (OPT) נחשפים. אשר מציין עיכוב (עיכוב) הסרה של פעילי שטח תאיים על פני השטח של alveoli.

מודלים מתמטיים של פונקצית הפרשה של A2 במושבים חינם של parenchyma הריאות עם עומס פונקציונלי גדל הראו כי למרות עלייה בצפיפות בתפזורת ושפע של גרגרי הפרשה בוגרים, פוטנציאל המילואים של האוכלוסייה לא השתנה באופן משמעותי. זה כבר הוקם. כי בתנאים של חדירות כלי דם גדלו, הפיתוח של היפוקסיה ו פיברוטית משנה מחיצות mezhalveolyarnyh שהפרו את האיזון של תהליך נחת וההתבגרות של האזור המוגן של דומיננטיות של זה האחרון. OPT התבגרות מואצת קרובות מוביל לעלייה גרגרי הפרשה המורכבת של מטריקס חומר אלקטרון-שקוף, בעוד שהתוכן של חומר סורפקטנט osmiophil עשוי להיות זניח; צלחת סורפקטנט חומר הארוז באופן רופף, תופס רק 1 / 3-1 / 5 גרגרי הפרשת נפח. הפרשה פגומה של בשלבי גיבוש הראשוניים יכולה להסביר את הופעתו של מספר לא מבוטל של OPT A2 vacuolated. תאים אלה יש בדרך כלל סימני ultrastructural של שפלה (הלבנת מטריקס ציטופלסמית, נפיחות בצקות של המיטוכונדריה, tubules ורשת מורכבת ציטופלסמית דקה) המציינים את ההנחתה של תהליכים תאיים לייצר סורפקטנט.

זה אופייני כי ירידה בסינתזה של פוספוליפידים פעיל פני השטח מלווה המראה של הציטופלסמה של גרגרי A2 של שומנים ניטרליים. השתקפות הולם של מטבוליזם השומנים בחיות מעבדה שחפת ריאות מושפעים האנושי הוא הצטברות של alveoli וחומר ברון-hoalveolyarnogo שטיפה lipofagov-מקרופאגים (תאי קצף) של תואר שונים של בשלות. במקביל, עלייה משמעותית בתכולת נוזל שטיפה של ליפידים נייטרלי ירידה בשיעור של סך phospholipids הם נצפו.

אחד הסימנים המוקדמים של הרס של פעילי שטח בניסוי ומרפאה של שחפת של אברי הנשימה הוא אובדן היכולת של הממברנות שלה כדי ליצור מבנים של חומר מילואים. במקום זאת, פני השטח של alveoli ב phagosomes מקרופאג המכתשית ישירות שטיפה ברונכואלוואולרית של החומר ניתן לראות מסולסלים לכדורים קרום ( "כדורי שכבתית ענק") בלי הארגון תלת ממדי האופייני. עומק השינויים ההרסניים במערכת פעילי השטח מצביע גם על תדר איתור בסומק של A2 מנופח. נתונים אלה מתואמים עם תוצאות של מחקרים ביוכימיים ופיסיקליים כימיים של פעילי שטח ריאתי.

אם ניקח בחשבון את כל התכונות שנחשפו, כדי לאפיין את מצב המערכת פעילי שטח, זוהו שלוש מעלות הפרות שלה: קטין, חמור, נפוץ. זה האחרון משקף סיכון מוגבר להתפתחות של כשרון נשימתי תלויי-פעילה בחולים עם צורות הרסניות מתקדמות של המחלה.

ממצאי המחקר מראים כי התהליכים הקשורים לעלייה בחדירות של מחסום דם-אוויר מהווים את הבסיס להפרעות הנובעות ממערכת הריאה פעילי שטח בשחפת:

• נזק ל פעילי שטח על פני השטח.
• שינוי במטבוליזם ופגיעה ב- A2;
• הפרה של מנגנוני הסרת מן alveoli של פעילי שטח פעלו.

במקביל, מחקרים קבעו כי מנגנון cytological הראשי התומכים הפוטנציאל הפונקציונלי של מערכת פעילי שטח בדלקת שחפת השתנה קל להגדיל את מספר A2 היפרטרופית. בעיקר רחוק מן המוקד הספציפי של parenchyma ריאתי.

[11], [12], [13], [14], [15]

היבטים גנטיים של רגישות לשחפת

לפני שנתחיל את הניתוח של המצב הנוכחי של המחקר בתחום המנגנונים של החסינות נגד החדירת ו immunogenetics של שחפת, אנו רואים צורך לשכון על כמה עמדות משותפות.

• ראשית, mycobacteria, כידוע, להתרבות ולהתמוטט בעיקר מקרופאגים. נתונים מעטים מאוד (והם סותרים) מעידים על כך. כי ישנם גורמים שיכולים להרוס את mycobacterium extracellularly.
• שנית, אין הוכחה חזקה לכך שהמערכת הפאוציטית הנויטרופילית ממלאת תפקיד משמעותי בהגנה מפני זיהום שחפת.
• שלישית, אין ראיות מוצקות לכך שנוגדנים נגד שחפת יכולים להרוס את המיקובקטריום מחוץ לתאים, או לקדם הרס תאי בתוך מקרופאגים או סוג אחר של תאים.
• רביעית - יש הרבה עובדות התומכות בסעיף זה. כי הקשר המרכזי של חסינות שחפת הוא T-lymphocytes וכי הם מפעילים את השפעת הרגולציה שלהם באמצעות מערכת phagocyte.
• חמישית - יש מספר ראיות לכך גורמים תורשתי לשחק תפקיד משמעותי בשחפת זיהום.

נתונים המעידים על התפקיד החשוב של גורמים גנטיים ברגישות לשחפת אצל בני אדם משכנע מספיק. קודם כל, זה עולה על ידי העובדה כי עם שיעור זיהום גבוה ביותר של מ 'שחפת (כשליש מכלל האוכלוסייה הבוגרת של כדור הארץ), המחלה מתפתחת רק בחלק קטן של אנשים. זה מצביע גם על ידי רמה שונה של רגישות לזיהום בקבוצות אתניות שונות ואת הירושה של רגישות והתנגדות לשחפת אצל משפחות עם מקרים מרובים של המחלה. לבסוף, הראיות של מצב זה הוא קונקורדנציה מוגברת משמעותית של שחפת לידי ביטוי קליני ב monozygotic (זהה) תאומים בהשוואה dizygotic.

מחקרים גנטיים מסורתיים בשחפת

תפקידו של מורכבות histocompatibility הראשי NRAMP *

זיהוי של גנים אללים שלהם, את הביטוי של אשר תלוי ברגישות או התנגדות TB, זה אפשרי לא רק כדי לחדור עמוק לתוך המנגנונים הבסיסיים של המערכת החיסונית לבין התפתחות של תהליך פתולוגי ב שחפת, אלא גם הביא קרוב למציאות, שימוש בשיטות של הסיווג הגנטי לזהות בקרב אנשים בריאים סיכון מוגבר גנטית לשחפת זיהום, הדורש אמצעי מניעת עדיפות, בפרט - גישה מיוחדת לחיסון.

* - טבעי מקושר חלבון מקרופאג הוא חלבון מקרופאג הקשורים ההתנגדות הטבעית.

יש עבודה ניסויית ניכר אשר מראה את התפקיד של מספר מערכות גנטיות גנים פרטיים (H2, BCG1, Tbc1, xid et al.) בשנות ה התנגדות (רגישות) כדי שחפת אצל עכברים. אצל בני אדם, הנחקרים ביותר כוללים גנים של מורכבות histocompatibility גדולות (MHC) בכיתה השנייה של, כולל מש' אללים מורכבת HLA-DR2 (אנושי) מגלה רמה גבוהה למדי של עמותה עם שכיחות מוגברת בכמה רחוקה מבחינה אתנית מכל אוכלוסיות אחרות, ו אללים HLA-DQ להשפיע על התמונה הקלינית של שחפת. לאחרונה, ההצלחות הראשונות בניתוח של הקשר עם שחפת בקרב אנשים של הגן NRAMP1 הושגו. נתונים אלה ראויים לציון במיוחד מכיוון שלגן זה יש הומולוגיה גבוהה עם הביע סלקטיבי גנום עכבר מקרופאגים NRAMP1 (השם הישן - 1 BCG, שכן הוא שולט רגישות M. BovisBCG), אשר ללא ספק משפיע על הרגישות פתוגנים תאי (כולל כולל mycobacteria).

מוטציות המובילות לאובדן תפקוד

גנים אחדים זוהו, אשר כאשר שינויים שמובילים לאובדן מוחלט של היכולת לקודד מוצר פעיל מבחינה תפקודית (גני "נוק אאוט"), במיוחד סובלי יכולת של עכברים לפתח תגובה חיסונית מגנה במהלך זיהום עם Mycobacterium. אלו הם הגנים המקודדים את IFN-γ. IL-12, TNF-α, כמו גם קולטנים של תאי המערכת החיסונית לציטוקינים אלה. מצד שני, כאשר "נוק אאוט" של הגנים המקודדים IL-4 ו- IL-10 במהלך זיהום שחפת לא הייתה שונה מזו של עכברים פרא (מקור) להקליד נתונים אלו אישרו על תפקיד המגן העיקרי ברמה הגנטית ביכולת שחפת של המערכת החיסונית ( קודם כל, T1 לימפוציטים) מגיבים לזיהום על ידי הפקת ציטוקינים מסוג 1, אבל לא סוג 2.

תחולתם של נתונים אלה זיהומים mycobacterial בבני אדם הוכח. במשפחות נדירות מאוד, שבהן ילדים מגיל צעיר מאוד סבלו מהתקדמות של זיהומים מיקובקטריאליים וסלמונלוזיס. את הרגישות ultrahigh נובעת הומוזיגוטים שאינם שמרניים מוטציות בגנים לקודד את קולטני התאים ל IFN-γ ו IL-12, בירושה מ heterozygous עבור מוטציות אלה של ההורים; כפי שהיה צפוי, עם ירושה זו של מוטציות נדירות, נישואים היו קשורים זה לזה. עם זאת, הפרות חמורות כאלה להוביל רגישות גבוהה כל כך לזיהומים, אשר למעשה לא מאפשרים לילד לשרוד במשך יותר מכמה שנים. ואפילו בתנאים סטריליים כמעט.

שיקולים אלה גורמים להערכה קצת ספקנית לגבי הגישה של הדמיה של זיהומים בבעלי חיים עם מוטציות נוקאאוט בגנים הממלאים תפקיד מרכזי בהגנה מפני זיהומים אלה. מוטציות כאלה מובילות לביטוי של פנוטיפים שאין להם סיכוי לשרוד בתנאים רגילים, יבוטלו במהירות על ידי בחירה. לכן עכברים שאינם מבטאים מוצרים MHC בכיתה II ולכן אין להם מאגר נורמלי של לימפוציטים CD4. לאחר זיהום מ 'שחפת בתוך זמן קצר למות מ הפצת זיהום. זרימה דומה מאוד של שחפת בבני אדם הוא ציין עם ירידה בולטת במספר תאי CD4 בשלבים המאוחרים של איידס. בפתרון אותן בעיות של הגדרה גנטית של קבוצות סיכון ובכלל, להבנת הגורמים הגנטיים להגברת הרגישות בתוך התפלגות האוכלוסייה הרגילה, החוקר מודאג, אם כי לא באופטימלי (על ידי תכונה זו), אלא באנשים ברי קיימא. היבט זה של הבעיה מדבר בעד שימוש במודלים ניסיוניים מסורתיים יותר לניתוח גנטי, למשל, הבדלים בין-לינאריים בזרימת שחפת בעכברים.

הקרנת הגנום וגנים לא ידועים של רגישות לשחפת

חזרה בשנות החמישים והשישים, הוכח כי נחלת סימנים של רגישות והתנגדות לשחפת בחיות מעבדה מורכבת, פוליגנית. במצב זה, קודם כל, אתה חייב לבחור הבעת בבירור, "שונה מאוד" בין פנוטיפים רגישים ועמידים של חיות או אנשים, כלומר, מאפייני מחלה, ולאחר מכן לחקור את מהות הירושה שלהם. שנית, יש צורך לקחת בחשבון כי מראש אין לנו מושג על כך. כמה גנים מעורבים בשליטה על המחלה ואיך הם ממוקמים בגנום. לכן, כדאי גם שימוש בטכניקות גנטיות מראש כדי לצמצם את המגוון הגנטי של אוכלוסיית המחקר, שבריר של תכונות לומדים (וזה אפשרי רק בניסויים בבעלי חיים) או הקרנת הגנום כולו באמצעות שיטות סטטיסטיות אינו גנטיקה של מנדל וכמותיים, או שילוב של טכניקות אלה. לאחר שיטות של הפשטה הגנום פותחו באמצעות PCR עבור קטעי DNA microsatellite ועיבוד סטטיסטי ופרשנות של התוצאות, ניתוח גנטי של רגישות לשחפת ברמה חדשה החלה.

הגישות שהוזכרו לעיל יושמו בהצלחה בניסויים גנטיים בעכברים ליניאריים על ידי שתי קבוצות חוקרים. קבוצה של סופרים מן CTRI יחד עם עמיתים ממרכז לחקר התנגדות המארח באוניברסיטת מקגיל (מונטריאול, קנדה) לבין המכון המלכותי בשטוקהולם ניהל את ההקרנה גנומי הראשון עכברים יירש את חומרת המחלה נגרמת על ידי עירוי לוריד של מינונים גבוהים של זן M. שחפת H37Rv. בשעת כתיבת שורות הורית עם רגישות מול שחפת נלקחו קו A / Sn (עמיד) ואני / סנט (רגיש). רגישות משמעותית מצמד נמצאה אצל נשים עם לוקוסים שונים לפחות שלוש הממוקמים על כרומוזום 3, 9 ו 17. לאחרונה צימוד עם לוקוסים בחלק הפרוקסימלי של כרומוזום 9 ו חלק מרכזי 17 כרומוזומים וזה הוכח זכרים. ההידבקות החזקה הרגישות נמצאת מוקד כרומוזום 9. עוד קבוצה של חוקרים בארצות הברית קיים הקרנה של גנום העכבר כדי לקבוע את אופי הירושה של ארדמן זן רגישות תכונת M. Tuberculosa. השילוב של העכבר זנים C57BL / 6J (עמיד במודל שלהם) ואת C3HeB / פג '(רגיש) בניתוח של כלאיים F2. ואז צאצאי BC1 לוקוס היה ממופה כרומוזום 1. חומרת השליטה המרכזית של המחלה. לאחר המיפוי הראשוני לוקוס לוקליזציה מדויק יותר הושג באמצעות ניתוח recombinational והשפעתה על אופי פנוטיפי החשוב כגון חומרת נגעי רקמות granulomatous ריאתי, נמצאה אצל עכברי ההכלאה לאחור (דור BC3), דהיינו לאחר המגוון הגנטי בקרב בעלי החיים למד באופן משמעותי באמצעות טכניקות גנטיות. חשוב לציין כי מוקד לוקוס. יועדו sst1 (רגישות שחפת 1), אם כי הוא מצוי על 1 כרומוזום, ובוודאי אינו תואם את הלוקוס NRAMP1. עדות לכך הוא הוא מיקומו על כרומוזום, ואת העובדה כי העכברים C57BL / 6 הם אלל רגיש של גן של BCG NRAMP1, אבל אלל התנגדות sst1 לוקוס שחפת M.

בשנים האחרונות, הנתונים על נוכחותם של לוקוסים בגנום העכבר, אשר משפיעים באופן מהותי על אופיו של תהליך השחפת, מאפשרים לנו לקוות להתקדמות משמעותית בתחום זה ובניתוח הרגישות הגנטית אצל בני אדם. התקדמות מהירה באופן מהותי בניתוח גנומי עשויה להפוך את המעבר מן הגנטיקה של שחפת העכבר לגנטיקה של שחפת האדם מהר מאוד, שכן רצף שלם של הגנום של בני אדם ועכברים כמעט פענוח.

אינטראקציה של מקרופאג- mycobacterium

מקרופאגים לשחק תפקיד חשוב ביותר בהגנה מפני זיהום שחפת הן בשלב של הכרה אנטיגן וכן חיסול mycobacteria.

לאחר החדירה של mycobacteria לתוך הריאות, המצב יכול להתפתח בהתאם ארבע תוכניות עיקריות:

• התגובה הראשונית של המארח עשויה להיות מספקת כדי לחסל לחלוטין את כל mycobacteria, ובכך לחסל את האפשרות של שחפת;
• במקרה של צמיחה מהירה וכפל של מיקרואורגניזמים, מחלה הידועה בשחפת הראשית מתפתחת;
• עם דלקת סמויה, המחלה אינה מתפתחת, אבל mycobacteria להתמיד בגוף במצב שנקרא מנוחה, ונוכחותם באה לידי ביטוי רק כתגובה חיובית העור לשחפת;
• במקרים מסוימים, mycobacteria מסוגלים לעבור ממצב של מנוחה לשלב צמיחה, ואת זיהום סמוי מוחלף על ידי הפעלה מחדש של שחפת.

השורה הראשונה של הגנה מפני זיהום לאחר Mycobacterium הגיעה נתיבי נשימה תחתונים הם מקרופאגים המכתשית. תאים אלה יכולים ישירות לדכא את הצמיחה של חיידקים, phagocyting אותם. וגם להשתתף במגוון רחב של חסינות שחפת הסלולר תגובות טובה - באמצעות מצגת אנטיגן, גירוי של הצטברות לימפוציטים T ב הדלקת וכו 'חשוב לציין כי המנגנונים הספציפיים של עקדת זנים אלימים ו לֹא אַלִים של Mycobacterium יחסית עם פגוציטים עשויים להשתנות ..

יש ראיות מספיקות לכך שתהליך להרכיב vacuole או שחפת phagosome M. בעת אינטראקציה עם קובץ מצורף בתיווך תָא בַּלעָן mononuclear של מיקרואורגניזם משלימים קולטן (CR1, CR3, CR4). קולטני מנוז או קולטנים אחרים של פני התא. אינטראקציה בין קולטני מנוז של תאים phagocytic בתיווך Mycobacterium, כנראה גליקופרוטאין של דופן התא של mycobacteria - lipoarabinomannanom.

ציטוקינים T-helper מסוג 2 - פרוסטגלנדין E2 ו- IL-4 - לעורר את הביטוי של CR ו MR, ו-γ IFN, לעומת זאת, מעכב את הביטוי והתפקוד של קולטנים אלה, אשר מוביל להנמכת הדבקה של mycobacteria מקרופאגים. נתונים על השתתפות החיבור של חיידקים לתאי הקולטן עבור חלבונים של פעילי שטח גם ממשיכים לצבור.

תפקידו של המולקולה CD14 (סמן של phagocytes) הודגם במודל של אינטראקציה של mycobacteria עם phagocytes תושב microglia של רקמת המוח. זה כבר נקבע כי נוגדנים ל CD14 למנוע זיהום של תאים microglial עם זן מעבדה H37Rv מעבדה. מאז מולקולת CD14 אינו חודר דרך קרום התא ובכך לא ליצור קשר ישירות עם הציטופלסמה, הוא מסוגל להעביר את ליפופרוטאינים המושרה אות לבד, אבל דורש coreceptor להפעלת מסלולי איתות תאיים. המועמדים הסבירות ביותר עבור קולטנים שיתוף כאלה הם נציגים של משפחת קולטנים דמוי אגרה. ליפופרוטאינים של מיקרואורגניזמים באמצעות הפעלת קולטנים אלה מצד אחד יכולים להגביר את מנגנוני ההגנה של האורגניזם המארחת, ומצד שני - באמצעות אינדוקציה של אפופטוזיס מובילים לנזק לרקמות. יחד עם זאת, אפופטוזיס הוא מסוגל לעכב את התגובה החיסונית על ידי חיסול תאים המשתתפות בתגובה החיסונית, ובכך להפחית את הנזק לרקמות.

בנוסף על האמור לעיל, סביר להניח כי מה שנקרא קולטנים נבלות לשחק תפקיד חשוב בתהליך של הצמדת mycobacteria לתאי phagocytic. אשר ממוקמים על פני השטח של מקרופאגים יש זיקה למספר ligands.

גורלו של מ 'שחפת לאחר phagocytosis הוא דיכוי הצמיחה שלה על ידי מקרופאגים. לאחר כניסת הפאגוסום, חיידקים פתוגניים מושפעים ממספר גורמים שמטרתם להשמידם. גורמים אלה כוללים את היתוך phagosome עם lysosomes, הסינתזה של רדיקלים חמצן תגובתי ורדיקלים תגובתי חנקתית, במיוחד תחמוצת חנקתית. מוות של mycobacteria ב מקרופאגים יכול להיעשות על ידי מספר מנגנונים כתוצאה אינטראקציות מורכבות בין ציטוקינים בתיווך לימפוציטים פגוציטים. יתכן כי היכולת של mycobacteria להימנע את האפקט הרעיל של רדיקלים חמצן וחנקן תגובתי היא צעד מפתח במעבר לשלב לטנטי של זיהום. יכולת Macrophage כדי לעכב את הצמיחה של שחפת תלויה באופן משמעותי על הבמה של הפעלת תא (לפחות חלקית) ואת יתרת ציטוקינים (כנראה בעיקר טסיות נגזרה אלפא גורם גדילה (TGF-α) ו- IFN-γ).

מרכיב חשוב במנגנון הפעילות האנטי-אקובוקטריאלית של המקרופאגים הוא, ככל הנראה, אפופטוזיס (מוות מתוכנן של תאים). במודל של Mbovis BCG טיפוח מונוציטים הוכח כי אפופטוזיס (אך לא נמק) של מקרופאגים מלווה ירידה של הכדאיות של mycobacteria phagocytized.

תפקידם של לימפוציטים מסוג T בחסינות אנטי-

T- לימפוציטים ידועים להיות המרכיב העיקרי של חסינות נרכשת במקרים של זיהום שחפת. החיסון של בעלי חיים ניסיוניים עם אנטיגנים mycobacterial, כמו גם את מהלך זיהום שחפת, מלווה הדור של אנטיגן ספציפי CD4 ⁺ ו CD8 ⁺ לימפוציטים .

אי ספיקה של לימפוציטים CD4 ובמידה פחותה CD8, שנצפתה גנים בעכברים KO עבור CD4, CD8, MHCII, MHCI, כמו גם כניסתה של נוגדנים ספציפיים לאנטיגנים CD4 או CD8, מביאה להפחתה משמעותית את ההתנגדות של עכברים זיהום על ידי מ שחפת. זה ידוע כי בחולים עם מחלת האיידס, אשר מאופיינים מחסור של לימפוציטים של CD4 ⁺, לציין את chuvstvitelnostα גבוהה מאוד שחפת. התרומה היחסית של לימפוציטים של CD4 ⁺ ו- של CD8 ⁺ בתגובת מגן החיסון עשויה להשתנות בשלבים שונים של זיהום. לפיכך, גרנולומה ריאות בעכברים נגועים מ bovisBCG, בשלבים המוקדמים של דלקת (2-3 שבועות) שולטת T לימפוציטים CD4 ⁺. ובשלבים מאוחרים יותר ספירת לימפוציטים מסוג CD8 ⁺ עולה . כאשר העברת המאמצת של CD8 לימפוציטים ⁺, במיוחד בתת-אוכלוסייה שלהם CD44 ^HL, protektnvnoy בעלי פעילות גבוהה. בנוסף לימפוציטים CD4 ⁺ ו- CD8 ⁺, תת-אוכלוסיות לימפוציטים אחרים, במיוחד לימפוציטים γδ ו CD4 ⁺ CD8 ⁺, nonpolymorphic-מוגבל על ידי CD1 בכיתה MHC. גם, ככל הנראה, לתרום חסינות מגן מפני זיהום שחפת. מנגנון הפעולה של לימפוציטים מסוג T מפעיל מופחתים בעיקר משני לייצור של גורמים מסיסים (ציטוקינים, chemokines) או רעילות לתאים. בשנת זיהומי mycobacterial מתרחש היווצרות מועדפת של T1, אשר מתאפיין ייצור של ציטוקינים IFN-γ ו-α TNF. שני ציטוקינים מסוגלים לעורר את פעילות antimycobacterial של מקרופאגים מאשר. מלכתחילה, ואת ההשפעה המגנה של לימפוציטים מסוג CD4 הוא בשל. בנוסף, IFN-γ הוא מסוגל לדכא את חומרת תגובות דלקתיות של הריאות ובכך להפחית את חומרת הזיהום TB. TNF-α נדרשת granulomoobrazovaniya, מקרופאגים שיתוף פעולה מלא לימפוציטים ורקמות חסותו משינויים נמקי. יחד עם אפקט המגן, TNF-α יש אפקט "פתולוגי". מוצרי החברה יכול להוביל קדחת, הרזיה נזק לרקמות - תסמינים הקשורים לזיהום שחפת. T-lymphocytes אינם המקור היחיד של TNF-α. המפיקים העיקריים שלה הם מקרופאגים. השפעת-α TNF נקבעת במידה רבה על ידי רמת הייצור של ציטוקינים אחרים להקליד 1 ו 2 ב דלקת. התנאים העדיפים של ייצור ציטוקינים ועדר ייצור ציטוקינים מסוג 1 על ידי בעל סוג 2 TNF-α אפקט מגן, ועל פלט סימולטני של ציטוקינים מסוג 1 ו 2 - הרסני. מאז, כפי שצוין לעיל, רצוי Mycobacteria לעורר לימפוציטים T1 במהלך זיהום mycobacterial לרוב אינה מלווה בגידול הייצור של IL-4 ו- IL-5. במקביל, עם צורות חמורות של הזיהום, כמו גם בשלבים מאוחר יותר שלה יכול להיות גידול מקומי מערכתי בייצור IL-4 ו- IL-5. האם ייצור מוגבר של ציטוקינים מסוג 2 לגרום כמובן חמור יותר של זיהום שחפת או התוצאה שלה, ולא ברור.

Cytotoxicity נגד תאי היעד נגועים יש תאי CD8 ⁺, כמו גם "אי-קלאסית" לימפוציטים CD8 ⁺, מולקולות -restricted על CDlb, לימפוציטים, CD4 ⁺ CD8 ⁺, לימפוציטים הם CD4 ⁺. פטרונות ערך Cytotoxicity עם שחפת מציינת להפחית את פעילותם ציטוטוקסיות של לימפוציטים מסוג CD8 ⁺ ותוכן perforin בחולי TB בהשוואת תורמים בריאים. זה חיוני כדי לענות על השאלה של איך ימס של תאי היעד הנגועים יכול להשפיע על מהלך הזיהום אם זה מוביל לירידה בשיעור הרבייה של mycobacteria, אשר הנם טפילות תאי, או להיפך, לתרום ביציאה מן מקרופאגים נגועים mycobacteria ואת הזיהום של כל התאים החדשים. נתוני ס 'סטרונגר (1997). נראה מסוגל לתרום להבנה של בעיה זו. המחברים הראו. כי לימפוציטים ציטוטוקסיים מכיל מולקולה granulizina, שבו יש פעולה bactericidal כדי Mycobacterium. עבור חדירה granulizina לתוך התאים הנגועים דורש את הפרשת חלבונים לימפוציטים להרכיב הנקבוביות הממברנה של תאי היעד. לפיכך, הנתונים של הרס מיידי של mycobacteria (מקרופאגים) מתקבלים לראשונה על ידי T-הלימפוציטים-E, ובכך את האפשרות של השתתפות ישירה של לימפוציטים מסוג T ב חסותו במהלך זיהומים mycobacterial.

תקנה של התגובה החיסונית של תאי T

תגובת לימפוציטים מסוג T ואת הייצור של ציטוקינים מפעיל מוסדר על ידי ציטוקינים המיוצרים על ידי תאים מציגי אנטיגן, כולל מקרופאגים נגועים. IL-12 מסיט את הבידול של לימפוציטים מסוג T לכיוון ההיווצרות של תאי THL ומעוררים ייצור-γ IFN. זיהום של עכבר IL-12 ^% M.bovis BCG מוביל פיתוח מתקדם של זיהום, הפצה מוגברת mycobacteria והוא מלווה granulomoobrazovaniya חוסר בריאתו. בעכברים, IL-12p40 ^% נגוע מ שחפת, ציין צמיחה בלתי מבוקרת של mycobacteria, הקשורים להפרת הן עמידות טבעית רכשה חסינות והוא עקב הפחתה משמעותית בייצור של ציטוקינים פרו-דלקתיים IFN-gamma ו- TNF-β. לעומת זאת, טיפול של עכברים עם IL-12 רקומביננטי ואחריו זיהום עם M. שחפת ארדמן מוביל להגדיל את התנגדותם זיהום.

IL-10 הוא ציטוקין רגולטוריות אשר מגר את התפתחות תגובות לחות חיסוניות ורבי תגובה חיסונית תאית מכרעת. הוא האמין כי ההשפעה של IL-10 על תגובה תא T עשויה להיות מתווכת על ידי הפעולה שלו על מקרופאגים: IL-10 מעכב מצגת ידי אנטיגן מאקרופאגים מעכב את הסינתזה של ציטוקינים TNF-α המעודדים דלקת מקרופאג, IL-1, IL-6, IL-8 ו- IL -12, GM-CSF, G-CSF. IL-10 יש גם אפקט אנטי אפופטוטי. כזה מגוון של פעולות, זה היה נראה, הוא לקבוע השפעה משמעותית של IL-10 על עוצמת חסינות שחפת טובה, אבל הנתונים על התלות של חסינות על ידי ייצור של IL-10 הם סותרים מאוד.

TGF-β הוא גורם ייחודי לדיכוי חסינות הסלולר. רמת הייצור שלה עולה בקנה אחד עם חומרת מחלת השחפת, וטיפול עכברים נגועים מ שחפת, את הנוגדנים האנטי-TGF-β או ומתקנת מעכבי TGF-β הטבעי ירד בתגובה T-cell.

יש לציין כי תפקידו של T- לימפוציטים T אינו מוגבל לייצור של ציטוקינים cytotoxicity הסלולר. תהליכים אחרים המתרחשים במהלך יצירת קשר ישיר עם לימפוציטים מסוג T-lymphocyte-macrophage, כמו גם ייצור של chemokines על ידי T-lymphocytes, יכולים לתרום תרומה משמעותית להתפתחות של תגובות דלקתיות מקומיות. האחרון, בתורו, נובעים לא רק את התגובה של מקרופאגים ו- T- לימפוציטים. נויטרופילים, אאוזינופילים, פיברובלסטים, תאי אפיתל ותאים אחרים יכולים להיות משתתפים פעילים בתהליכים המתרחשים בריאות במקרים של זיהום שחפת.

מחקרים מורפולוגיים של תהליך היווצרות גרגירים, כמו גם את התוצאות של קביעת הדינמיקה של היווצרות של תגובה ספציפית תא T, מאפשרים לנו, לדעתנו, לזהות כמה שלבים של אינטראקציה של mycobacteria עם macroorganism. הראשון מאופיין על ידי כפל פרוגרסיבי של mycobacteria בהעדר תגובה ספציפית T- לימפוציטים ונמשך כ 2-3 שבועות. השנייה מתרחשת לאחר היווצרות של T- לימפוציטים בוגרת מאופיין על ידי ייצוב הצמיחה של mycobacteria. ככלל, אחרי זה מגיע שלב של דה-קומפנסיון, חופף בזמן עם ההרס של תצורות הלימפה ואת המראה של שינויים נמק הריאות. השפעת החיסון עשויה לנבוע מהפחתת השלב הראשון של התגובה.