דמנציה באלצהיימר: מה קורה?

שינויים מאקרוסקופיים במחלת האלצהיימר כוללים ניוון מוחי מפוזר עם ירידה בהיקף ההתערבויות וההתרחבות של התלמים. עם בדיקה פתו-היסטולוגית, חולים עם מחלת אלצהיימר מאובחנים עם פלאק סנילי, glomeruli neurofibrillary וירידה במספר הנוירונים. שינויים דומים אפשריים עם הזדקנות נורמלית של המוח, אך עבור מחלת אלצהיימר הם מאופיינים בביטוי כמותי שלהם לוקליזציה, אשר הם בעלי משמעות אבחון.

[1], [2], [3], [4]

מערכות כולינרגיות

מחלת האלצהיימר במוח משבשת את תפקודן של המערכות הכולייניות. נמצאה קורלציה שלילית בין acetyltransferase לאחר המוות פעילות הספציפית (אנזים אחראי הסינתזה של אצטילכולין) ואת חומרת הדמנציה כפי שנקבע באמצעות סולמות מיוחדים זמן קצר לפני מותו. מחלת אלצהיימר סימנה את המוות הסלקטיבי של נוירונים קולינרגיים. הן בחיות מעבדה והן בבני אדם, התגלה אפקט שלילי של חומרים אנטיכולינרגיים על ביצוע בדיקות להערכת זיכרון. יחד עם זאת, השימוש בסוכנים המשפרים את הפעילות הכולינרגית הוביל לשיפור בביצוע בדיקות אצל בעלי מעבדה ואנשים עם שינויים מבניים במוח או שנחשפו לתרופות אנטיכולינרגיות. התפקיד של פעילות היחלשות מערכות כולינרגית בפתוגנזה של מחלת אלצהיימר ולאשר תוצאות חיוביות מניסויים קליניים של מעכבי cholinesterase - אנזים מתן השפלה מטבוליות של אצטילכולין.

[5], [6], [7], [8],

מערכות אדרנרגיות

שינויים נוירוכימיים במחלת אלצהיימר הם מורכבים. שינויים בפעילות cholinergic עשוי להיות potentiated על ידי תפקוד לקוי של מערכות נוירוטרנסמיטר אחרים. Clonidine, להיות אגוניסט של רצפטורים אלפא 2-אדרנרגי presynaptic, הוא מסוגל לשבש את הפונקציה של קליפת המוח הקדמית. אנטגוניסטים אלפא -2 אדרנרגיים (למשל, אידאזוקסן) מגבירים את שחרור הנוראדרנלין על ידי חסימת קולטני presynaptic. מחקרים בבעלי חיים הראו כי מעכבי cholinesterase להגדיל את יכולת הלמידה, המצור של רצפטורים אלפא 2-אדרנרגי presynaptic יכול להשפיע על השפעה זו. לפיכך, נצפתה עלייה ביכולת הלמידה של בעלי מעבדה, אשר ניתנה מנה תת-קרקעית של מעכבי אצטיל-כולין-אסטראז בשילוב עם אנטגוניסטים אלפא-אדרנספטוריים. מחקרים קליניים של שילוב זה של תרופות נמצאים כרגע בתהליך.

[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

מנגנונים של מוות עצבי

חומצות אמינו מרגשות

חומצות אמינו מעורר (VAL) יכול לשחק תפקיד חשוב הפתוגנזה של מחלת האלצהיימר. זה כבר נקבע כי אפופטוזיס (מוות מתוכנן התא) יכול להיות תוצאה של פעילות מוגברת של מערכות המוח glutamatergic. ריכוז גבוה של גלוטמט ו aspartate מזוהים בהיפוקמפוס, cortico-cortical ו cortico-striatal תחזיות. הפעלת קולטני גלוטמט מובילה לפוטנציאל ארוך טווח, אשר יכול לבסס את היווצרותם של עקבות הזיכרון. היפרסטמימולציה של קולטנים אלה עלולה לגרום להשפעה נוירוטוקסית. שלושה סוגים של קולטני BAA ionotropic זוהו: NMDA, AMPA ו אצטט. קולטני NMDA שמשחקים תפקיד חשוב בזיכרון ובתהליכי למידה יכולים להיות מגורמים על ידי גלוטמט ו aspartate, בעוד NMDA עצמו הוא אנלוגי כימי של חומצה גלוטמית. ההשפעה של גירוי גלוטמט NMDA קולטן הוא מאופנן על ידי אתרי קולטן אינטראקציה עם פוליאמין וגליצין. ערוץ הסידן הקשור לקולטן ה- NMDA נחסם על ידי יוני מגנזיום באופן תלוי-פוטנציאל. אנטגוניסטים לקולטן NMDA, הפועלים רק לאחר ההפעלה של הקולטנים, יש גם אתר מחייב בתוך ערוץ יון. חיות מעבדה מראות תכונות נוירו-יעילות של אנטגוניסטים של קולטני NMDA ו- AMPA.

[16], [17], [18], [19], [20], [21]

מתח חמצוני

חימצון ליצירת רדיקלים חופשיים עלול להיות אחראי, לפחות חלקית, נזק עצבי במחלת האלצהיימר ומחלות ניווניות אחרות. מוצע כי ההשפעה הרעילה של B- עמילואיד במחלת אלצהיימר מתווכת על ידי רדיקלים חופשיים. "ניקוי" של רדיקלים חופשיים וסמים אחרים אשר מעכב ניזק עצב חמצונים (לדוגמא, כשמה כן היא, אשר מעכבת את גורמי שעתוק המעורבים בתהליך הניוון העצבי) בעתיד עשוי לשחק תפקיד בטיפול במחלת האלצהיימר.

סידן

סידן הוא מתווך כימי אשר ממלא תפקיד חיוני בתפקוד של נוירונים. יתר על כן, נזק נוירונים יכול להיגרם על ידי הפרה של הומיאוסטזיס סידן. במחקרים שנערכו הן בחיות מעבדה והן בבני אדם, הוכח כי nimodipine (אך לא חוסמי ערוץ סידן אחרים) מסוגל לשפר את הזיכרון ואת הלמידה.

[22], [23], [24], [25], [26], [27]

דלקת

נתונים אפידמיולוגיים על מנגנוני השתתפות דלקתיים בהיווצרות מחל אלצהיימר מצביעים זיהוי של גורמי דלקת באזורים מוחיים, כמו גם את הנתונים שהתקבלו במבחנה ובחיות מעבדה. זה הוכח כי מחלת אלצהיימר היא פחות שכיחה בחולים המקבלים תרופות לטווח ארוך לא סטרואידיות נוגדות דלקת (NSAIDs), כמו גם את המטפל על דלקת מפרקים שגרונית. מחקר פרוספקטיבי בבולטימור (ארה"ב) נמצא סיכון נמוך יותר לפתח מחלת אלצהיימר אצל אנשים הנוטלים NSAIDs עבור יותר מ 2 שנים, לעומת קבוצת ביקורת שוות גיל, וככל שהם לקחו NSAIDs, כך יורד הסיכון של המחלה. בנוסף, זוגות מפתיעים של תאומים עם הסיכון למחלת אלצהיימר, השימוש ב- NSAIDs הפחיתה את הסיכון לפתח את המחלה ועכבה את התפתחותה.

מכיוון סמנים של דלקת באזורים מוחיים במחלת האלצהיימר חשפו interleukins IL-I ו- IL-6, מיקרוגליאה מופעל, Clq (רכיבים מוקדמים של המפל השלם), כמו גם המגיבים שלב אקוטיים. מחקרים על תרבויות רקמות במבחנה ועל חיות מעבדה מאשרים את הרעיון כי גורמים דלקתיים יכולים להשתתף בפתוגנזה של אסתמה. לדוגמה, במודל של עכברים טרנסגניים, הודגם כי גדל הייצור של IL-6 קשורה להתפתחות של ניוון עצבי, ואת רעילות P-עמילואיד מוגברת על ידי Clq, אשר מקיים אינטראקציה עם אותו ומקדמת צבירה שלה. בתרביות תאים שונות, IL-2 מגביר את הייצור של חלבון מבשר עמילואיד ומשפר את ההשפעה הרעילה של P-עמילואיד 1-42.

מטבוליזם של חלבון עמילואיד

על פי ההיפותזה של מפל העמילואיד המוצע על ידי סלקו, היווצרות העמילואיד היא השלב היוזם בפתוגנזה של מחלת אלצהיימר. לוחיות נויוריטיות המכילות עמילואיד נמצאות במחלת האלצהיימר באותם אזורים במוח המשתתפים בתהליכי זיכרון, וצפיפותן של הלוחות הללו פרופורציונאלית לחומרת הפגיעה הקוגניטיבית. יתר על כן, המוטציות הגנטיות שבבסיס מחלת האלצהיימר קשורות לעלייה בהפקה ובתצהיר עמילואיד. בנוסף, בחולים עם תסמונת דאון אשר מגיעים לגיל 50, מחלת אלצהיימר בגיל צעיר נמצאת אמילויד המוח - הרבה לפני התפתחות פתולוגיים אחרים משתנית מאפיין של מחלת אלצהיימר. במבחנה נוגדי בטא עמילואיד במבחנה, מפעיל microglia ותהליכים דלקתיים, וכן המצור על P- עמילואיד היווצרות מונע השפעות רעילות. בעכברים מהונדסים המושתלים בגן החלבון המוטואטי האנושי המוטואטי, רבים מהסימנים הפתומורפולוגיים של מחלת האלצהיימר מתפתחים. מנקודת מבט פרמקולוגית, השלב הראשוני של מפל העמילואיד הוא יעד פוטנציאלי להתערבות טיפולית במחלת אלצהיימר.

מטבוליזם של חלבון טאו

Glomeruli Neurofibrillary הם עוד סמן pathogistological אופייני של מחלת האלצהיימר, אבל הם מתרחשים גם במספר מחלות נוירודגנרטיביות אחרות. Glomeruli מורכב נימים משויך נוצר כתוצאה של צבירה פתולוגית של חלבון טאו. בעיקר הם נמצאים אקסונים. זרחון פתולוגי של חלבון טאו יכול לשבש את היציבות של המערכת microtubule ולהשתתף בהיווצרות של glomeruli. חלבון טאו phosphorylated מזוהה בקורטקס היפוקמפוס, הקודקוד הקדמי, כלומר, באזורים אלה מושפעות מחלת אלצהיימר. אמצעים המשפיעים על חילוף החומרים של חלבון טאו יכול להגן על נוירונים מן ההרס הקשורים היווצרות של glomeruli.

גנטיקה וביולוגיה מולקולרית

התפתחותם של מקרים מסוימים של מחלת האלצהיימר קשורה למוטציות בגנים המקודדים את presenilin-1, presenilin-2 ואת חלבון מבשר עמילואיד. גנוטיפים אחרים, למשל, APOE-e4, קשורים בסיכון מוגבר למחלת אלצהיימר. ישנם שלושה אללים של הגן apolipoprotein E (APOE), ממוקד על כרומוזום 19: APOE-e2, APOE-e3 ו APOE-e4. Allele APOE-e4 עם תדירות מוגברת מזוהה אצל אנשים קשישים ממוקם במוסדות טיפול. בחלק מהמחקרים, בנוכחות האלל APOE-E4 בחולים עם מחלת אלצהיימר עם התחלה מאוחרת נמצאה קשורה לסיכון מוגבר לפתח את המחלה, גיל קודם לכן בבית המוות קורס חמורה יותר של המחלה, אך חוקרים אחרים, ממצאים אלה לא אושרו.