סרטן ערמונית גרורתי: טיפול

מעצם הגדרתו, סרטן הערמונית המתקדמת מקומית וגרורות אינו מאפשר טיפול קיצוני. מבחינה היסטורית, רוב החולים היו מיוצגים עם צורה זו של המחלה. עם זאת, עם כניסתו של עידן ה- PSA, המצב השתנה לטובה, אך למרות זאת, ישנם גברים רבים בעולם שאובחנו עם המחלה בשלב מאוחר.

סרטן הערמונית מתקדם מקומית כרוך להתפשט מעבר לקפסולה ללא נוכחות גרורות וגרורות מרוחקות בלוטות הלימפה האזורי. סרטן הערמונית גרורות פירושו גרורות בבלוטות הלימפה, גרורות עצם או גרורות ברקמות רכות

השיטה העיקרית לטיפול בחולים עם צורות מתקדמות של סרטן ערמונית מקומית ומתקדמת היא טיפול הורמונאלי.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

טיפול הורמונלי בסרטן הערמונית

יעילות הטיפול ההורמונלי (סירוס ניתוחי ואסטרוגן) בחולים עם סרטן ערמונית גרורתי הוצגה לראשונה בשנת 1941.

מרגע זה, טיפול הורמונלי הוא אחת השיטות העיקריות לטיפול בחולים עם צורות מתקדמות של סרטן הערמונית. כיום, השימוש בטיפול הורמונלי אינו מוגבל לקבוצה של חולים עם צורה גרורתית של המחלה, תוך שימוש בה כטיפול יחיד או כחלק מטיפול רב-מודולי, נדון גם בסרטן ערמונית שאינו גרורתי

בסיס מולקולרי של שליטה הורמונלית של הערמונית

צמיחה, פעילות תפקודית והתפשטות של תאי הערמונית אפשריים עם גירוי אנדרוגן מתאים. אנדרוגן הראשי, במחזור הדם, טסטוסטרון. לא בעל תכונות oncogenic, יש צורך לצמיחה של תאים סרטניים.

המקור העיקרי של אנדרוגנים באשך זכר, כ 5-10% של אנדרוגנים לסנתז את בלוטות הכליה. יותר ממחצית הטסטוסטרון קשורה בדם עם הורמון המין, כ -40% עם אלבומין. פעיל מבחינה תפקודית. הצורה הלא קשורה של הטסטוסטרון היא רק 3%.

לאחר דיפוזיה פסיבית דרך קרום התא, טסטוסטרון עובר המרה dihydrotestosterone תחת הפעולה של האנזים 5-a-reductase. למרות העובדה כי ההשפעות הפיזיולוגיות של טסטוסטרון ו dihydrotestosterone דומים, האחרון יש 13 פעמים יותר פעילות. ההשפעה הביולוגית של שני החומרים מתממשת על ידי חיבור לקולטנים אנדרוגנים הממוקמים בציטופלסמה של תאים. מאוחר יותר, מורכב ליגנד קולטן עובר לגרעין של התא, שם הוא מצטרף לאזורי האמרגן ספציפיים של הגנים.

הפרשת הטסטוסטרון נמצאת תחת השפעת הרגולציה של הציר ההיפותלמי-יותרת המוח-בלוטת יותרת המוח. LHRH מופרש על ידי ההיפותלמוס מגרה את הפרשת LH ו FSH ב יותרת המוח הקדמית. הפעולה של LH נועדה לעורר את שחרור הטסטוסטרון על ידי תאי Leydig interstitial באשכים.

משוב שלילי מההיפותלמוס מסופק על ידי אנדרוגנים ואסטרוגנים, הנוצרים מאנדרוגנים כתוצאה מביו-טרנספורמציה, המסתובבים בדם.

תקנה של סינתזת האנדרוגן בלוטות יותרת הכליה מתרחשת דרך ציר "ההיפותלמוס (גורם משחרר-corticotropin), יותרת המוח (הורמון אדרנוקורטיקוטרופי) - יותרת הכליה (אנדרוגנים)" מנגנון משוב. כמעט כל אנדרוגנים, מופרש על ידי בלוטת יותרת הכליה, המשויכים מעמד אלבומין, הפעילות התפקודית שלהם בהשוואה טסטוסטרון דיהידרוטסטוסטרון הוא נמוך מאוד. רמת אנדרוגנים. מופרשים על ידי בלוטת יותרת הכליה, נשאר באותה רמה לאחר אורת'קטומיה דו-צדדית.

חסך אנדרוגן של תאי הערמונית הושלמה על ידי אפופטוזיס שלהם (מוות מתוכנן התא).

יצירת המצור על אנדרוגן

נכון לעכשיו, שני עקרונות עיקריים משמשים ליצירת המצור אנדרוגן:

• דיכוי הפרשת אנדרוגן על ידי האשכים עקב סירוס סמים או ניתוח;
• עיכוב הפעולה של אנדרוגן במחזור הדם ברמה של אינטראקציה קולטן בתאי הערמונית (antandrogens).

השילוב של שני העקרונות הללו בא לידי ביטוי במושג של "מקסימום (או מלא) אנדרוגן המצור"

[9], [10], [11], [12],

הפחתת ריכוז הטסטוסטרון בדם (סירוס)

כריתת עצם דו-צדדית

Ochiectomy בילטרלי בזמן קצר מוביל לירידה ברמות הטסטוסטרון של פחות מ 50 ng / dL (בהתבסס על תוצאות הפעילות, רמה זו נחשבת סירוס). 24 שעות לאחר הסירוס האופרטיבי, הריכוז של הטסטוסטרון מופחת ב -90%. אם ניקח את זה בחשבון, דו-צדדית אוצ'ייקטומי נחשבת לתקן "זהב" ליצירת חסימה של אנדרוגן, האפקטיביות של כל השיטות האחרות נבחנת בהשוואה לפעולה זו.

ניתן לבצע פעולה זו על בסיס אשפוז בהרדמה מקומית באחת משתי שיטות: ניתוח מין מלא או הסרת אשכי subcapsular עם שימור של יותרת האשך ו Tunica vaginalis עלה קרבי. אורכטיקטום תת-מחלתית מאפשר לחולים להימנע מהאפקט הפסיכולוגי השלילי של כיס האשכים ה"ריק ", אולם האורולוג צריך לשים לב להסרה מלאה של הרקמה intrestedicular המכילה תאים Leydig. עם פעולה נכונה מבחינה טכנית, התוצאות של השתלת הערמונית ו subchapsular הם זהים.

בשנים האחרונות ניתן להבחין בירידה בשכיחות הסירוס האופרטיבי הקשור לדיאטונית של המחלה בשלבים המוקדמים, וכן בשימוש בשיטות טיפול תרופתי שוות ערך ביעילות הסירוס.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

אסטרוגנים

לאסטרוגנים מנגנון פעולה רב-תכליתי:

• ירידה בהפרשת LHRH עקב מנגנון המשוב:
• אנדרוגן;
• דיכוי ישיר של תפקוד התא Leydig:
• השפעה ישירה ציטוטוקסית על אפיתל הערמונית (הוכח רק במבחנה).

האסטרוגן הנפוץ ביותר הוא diethylstilbestrol. השימוש באסטרוגן מוגבל בשל רמת הסיכון הגבוהה של רעילות לבבית ו סיבוך וסקולריים (מאפייני thrombogenic של מטבוליטים אסטרוגן) אפילו במינון נמוך (1 מ"ג), אם כי ניתן להשוות את היעילות התפעולית של סירוס.

כיום, עניין בטיפול אסטרוגן מבוסס על שלוש עמדות.

• בהשוואה לאגוניסטים של קולטני LHRH, האסטרוגנים הם פחות יקרים ואינם גורמים לתופעות לוואי מסוכנות (אוסטאופורוזיס, הפרעות קוגניטיביות).
• אסטרוגנים הם יעילים מאוד בחולים עם אנדרוגן עקשן סרטן הערמונית.
• כיום, קולטנים חדשים עבור אסטרוגן של ביתא בכיתה נתגלו. כנראה קשור אונקוגנזה הערמונית.

כדי למנוע רעילות לב וכלי דם של אסטרוגנים, מומלץ להשתמש בתוואי פרנטראלי של ניהול התרופה (כדי למנוע את היווצרותם של מטבוליטים רעילים, בשל השפעת המעבר הראשון דרך הכבד) וכן תרופות קרדיופרטיביות. עם זאת, מחקרים הראו כי השימוש נוגדי קרישה נוגדי טסיות עבור אפקט angioprotective שלהם לא ממש להפחית את הסיכון של סיבוכים טרומבואמבוליים.

[21], [22],

מעכבי ההורמון המשחרר

אגוניסטים של הקולטנים של הורמון משחרר (LHRH) (buserelin, goserelin, leuprorelin, triptorelmnn) הם אנלוגים סינתטיים של LHRH. מנגנון הפעולה שלהם מורכב גירוי ראשוני של קולטנים LHRH של בלוטת יותרת המוח ואת שחרורו של LH ו FSH, אשר מגדילים את הייצור של טסטוסטרון על ידי תאים Leydig. לאחר 2-4 שבועות, מנגנון המשוב מדכא את הסינתזה של בלוטת יותרת המוח LH ו- FSH, מה שמוביל לירידה ברמות הטסטוסטרון בדם לפני הסירוס. עם זאת, השימוש של אגוניסטים קולטן LHRH אינו מאפשר את זה כדי להיות מושגת על 10% של תצפיות.

מטה-אנאליזה של 24 מחקרים גדולים המעורבים כ 6600 חולים, הראתה כי תוחלת החיים של חולים עם סרטן הערמונית בתנאי LHRH יחידני אגוניסט קולטן לא שונה מזו של חולים שעברו ניתוח מין הבילטרליים.

ראשוני "פלאש" ריכוזים של LH וטסטוסטרון, בהתאמה, ודם מתחיל 2 עד 3 ימים לאחר הזרקה של תרופות אלה ונמשכת עד 10-20 ימים. "התפרצות" כזו עלולה להוביל לסכנת חיים מחמירה של הסימפטומים של המחלה, במיוחד בחולים עם צורות נפוצות. בין התופעות הללו צריך להיות רשום כאבי עצמות, אצירת שתן חריפה, אי ספיקת כליות עקב חסימה של השופכן, דחיסת חוט השדרה, סיבוכים חמורים של מערכת הלב וכלי הדם seodechno הנטייה hypercoagulability. ישנם הבדלים בין תופעות של "התפרצות קלינית" לבין "התפרצות ביוכימית" (עלייה ברמת PSA). רוב נוטה התופעה של חולים "אבוקה קלינית" עם כמויות גדולות של הרס העצם המתרחש סימפטומטית (4-10% מחולים עם שלב מחל ML).

בעת שימוש אגוניסטים קולטן LHRH, יש צורך בו זמנית לרשום תרופות antandrogenic, אשר מונע את ההשפעות הלא רצויות המתוארות של רמות טסטוסטרון גבוהות. Antandrogens משמשים 21-28 ימים.

בחולים עם סיכון גבוה לדחיסת חוט השדרה, יש צורך להשתמש באמצעים המביאים לירידה מהירה ברמות הטסטוסטרון בדם (סירוס אופרטיבי, אנטגוניסטים LHRH).

שחרור אנטגוניסטים קולטן הורמון

אנטגוניסטים לקולטן מטרת LHRH (cetrorelix) מוביל לירידה מהירה ברמות הטסטוסטרון בשל המצור של קולטנים LHRH בבלוטת יותרת המוח: בתוך 24 שעות לאחר מתן ריכוז LH הוא ירידה ל 84%. בהתחשב בכך, אין צורך לרשום תרופות אנטי אנדרוגניות בשל היעדר תופעת "הבזק".

האפקטיביות של מונו תרפיה עם אנטגוניסטים LHRH דומה לזו של אגוניסטים LHRH בשילוב עם אנטיאנדרוגנים.

האפשרות של שימוש נרחב בסמים בקבוצה זו מסבכת מספר עובדות. רוב היריבים של קולטני LHRH יכולים לגרום לתגובות אלרגיות רציניות של היסטמין, כולל לאחר מינוי מוצלח קודם. בהתחשב בכך. תרופות אלה נרשמות עבור חולים שסירבו סירוס אופרטיבי, אשר עבור שאר אפשרויות סמים לטיפול הורמונלי אינם אפשריים.

הצוות הרפואי מפקח על המטופל תוך 30 דקות לאחר מתן התרופה בשל סיכון גבוה לתגובות אלרגיות.

מעכב סינתזת אנדרוגן

Ketoconazole היא תרופה אנטי פטרייתית אשר מעכב את הסינתזה של אנדרוגנים על ידי בלוטות האדרנל ואת הטסטוסטרון על ידי תאים Leydig. ההשפעה לאחר מתן התרופה מתרחשת מהר מאוד, לפעמים תוך 4 שעות לאחר המינוי: ההשפעה של ketoconazole גם הפיכה במהירות, ולכן משטר מינון קבוע (400 מ"ג כל 8 שעות) נדרש לשמור על הטסטוסטרון ברמה נמוכה.

Ketoconazole היא תרופה סבירה למדי ויעיל, הוא prescribed לחולים בהם טיפול הורמונלי של הקו הראשון היה יעיל.

למרות ההשפעה הרועמת, טיפול ארוך-טווח עם ketoconazole בחולים ללא אפנון הורמונלית במקביל (תפעולי, סירוס רפואי) מוביל תוכן טסטוסטרון העלייה הדרגתי בדם לרמות נורמליות בתוך 5 חודשים.

נכון לעכשיו, השימוש ketoconazole מוגבל לקבוצה של חולים עם אנדרוגן עקשן סרטן הערמונית.
תופעות לוואי של טיפול ketoconazole: גינקומסטיה, עייפות, חולשה כללית, תפקוד לקוי, ליקוי ראייה, בחילות.
בהתחשב בדיכוי של תפקוד הכליה, ketoconazole הוא בדרך כלל prescribed בשילוב עם hydrocortisone (20 מ"ג פעמיים ביום).

טיפול באנדרוגן

Antandrogens לחסום קולטנים תאיים, בעל זיקה גדולה יותר מאשר טסטוסטרון, ובכך גרימת אפופטוזיס של תאים הערמונית.

אננדרוגנים שנקבעו בעל פה מסווגים לשתי קבוצות עיקריות:

• אנטירוגנים בעלי מבנה סטרואידים (cyproterone, medroxyprogesterone);
• אננדרוגנים לא סטרואידים (flutamide, bicalutamide, nilutamide).

Antiandrogens Steroidal יש גם מדכא השפעה על בלוטת יותרת המוח, אשר מתרחשת עקב ירידה ברמות הטסטוסטרון, ואילו טיפול עם רמת טסטוסטרון תרופות סטרואידיות נורמלי או מעט מוגבה.

[23], [24], [25], [26], [27],

Antiandrogens סטרואידיות

Cyproterone אחד של התרופה הידועה הראשונה ורוב בקבוצת antiandrogens פעולת חסימה ישירה על קולטני האנדרוגן, גם לצמצם את הריכוז של טסטוסטרון בדם עקב הדיכוי (המאפיינים ופרוגסטרון) המרכזיים. Ciproterone נלקח בעל פה, המינון המומלץ הוא -100 מ"ג 2-3 פעמים ביום.

במשטר המונותרפיה, האפקטיביות של cyproterone דומה לפלוטאמיד.

תופעות לוואי נגרמות gipogonadnzmom cyproterone (ירידה בחשק המיני, אין אונות, עייפות), עד 10% מהחולים עלולים לסבול מסיבוכים חמורים של מערכת הלב וכלי הדם, אשר מגביל את השימוש בתרופה זו. Gynecomastia היא תופעת לוואי של פחות מ 20% של גברים לוקחים cyproterone. בספרות, נזכרים התצפיות הנדירות של הפאטו-טוקסימיות.

אנטי-אנדרואידים לא-סטרואידיים (אנטי-אנדרוגנים "טהורים")

חסימת קולטני אנדרוגן על ידי אננדרוגנים מובילה לעלייה בריכוז של LH וטסטוסטרון בכ 1.5 פעמים בשל מנגנון המשוב החיובי להיפותלמוס. העדר ירידה ברמת הטסטוסטרון נמנע מספר תופעות לוואי הנגרמות על ידי היפוגונאדיזם: אובדן של ליבידו, בריאות לקויה, אוסטאופורוזיס.

למרות השוואה ישירה של השלוש התרופות בשימוש (bicalutamide, flutamide, nilutamide) מתבצעת כטיפול יחידני, הם אינם שונים בביטוי של תופעות לוואי תרופתיות: גינקומסטיה, mastodynia, גלי חום. עם זאת, Bnalutamyl הוא קצת בטוח יותר בהשוואה Nilutamide ו Flutamide.

Gynecomastia, mastodynia, גלי חום נגרמות על ידי ארומטיזציה היקפי של טסטוסטרון עודף zestradiol.
רעילות למערכת העיכול (בעיקר שלשולים) אופיינית יותר לחולים הנוטלים פלוטאמיל. Hepatoxoxic (מן הריאות כדי pulminant צורות) במידה מסוימת כל אנטי אנדרוגנים, בהקשר זה, ניטור תקופתי של תפקוד הכבד הוא הכרחי.

למרות שמנגנון הפעולה של אננדרוגנים "טהורים" אינו מרמז על ירידה בטסטוסטרון, שימור ארוך טווח של תפקוד הזיקפה אפשרי רק עבור כל חולה חמישי.

נילוטאמיד. עד כה, אין מחקרים על השימוש בתרופה זו לטיפול יחידני בסרטן הערמונית בהשוואה לאנטירוגנים או לסירוס אחרים.

מחקר שנערך לאחרונה על השימוש ב- nilutamide כתרופה קו שני לטיפול בחולים עם סרטן ערמונית עקשן אנדרוגן הראה תגובה טובה לטיפול.

תופעות לוואי לא-תרופתיות כוללות nilutamide ראייה מטושטש (הסתגלות כהה מתמשכת לאחר בוהק - כ 25% מחולים), 1% מהחולים יהיו דלקת ריאות אינטרסטיציאלית זמינות (עד סיסטיק ריאות), כבדיה, בחילות, רגישות לאלכוהול.

מחצית חיים של nilutamide הוא 56 שעות.ביטול מתרחשת עם השתתפות של מערכת הכבד ציטוכרום P450. המינון המומלץ של התרופה הוא 300 מ"ג פעם ביום למשך חודש אחד, ולאחר מכן לשמור על מינון של 150 מ"ג פעם ביום.

Flutamide הוא התרופה הראשונה ממשפחת האנטי-אנדרוגנים ה"טהורים ". Flutamide הוא prodrug. מחצית חיים של מטבוליטים פעיל, 2-hydroxyflutamide, הוא 5-6 שעות, זה עושה את זה הכרחי כדי לקבל 3 קפל היומי משטר מינון (250 מ"ג 3 פעמים ביום). הפרשת 2-hydroxyflutamide מבוצעת על ידי הכליות. שלא כמו antandrogens סטרואידים, תופעות לוואי עקב החזקת נוזלים בגוף או סיבוכים thromboembolic נעדרים

השימוש בפלוטאמיד כטיפול יחיד בהשוואה לאורטיקטומיה והמצאת אנדרוגן מקסימלית אינו משפיע על תוחלת החיים של חולים עם צורות מתקדמות של סרטן ערמונית.

תופעות לוואי לא תרופתי - שלשולים, hepatotoxicity (לעתים רחוקות - צורות בולטות).

Bicalutamide הוא אנטי-אנדרוגן לא סטרואידי עם מחצית חיים ארוכה (6 ימים). Bicalutamide נרשם פעם ביום, הוא מאופיין על ידי תאימות גבוהה.

Bicalutamide יש את הפעילות הגדולה ביותר ואת פרופיל הבטיחות הטוב ביותר בין אננדרוגנים "טהור". הפרמקוקינטיקה של התרופה אינה מושפעת מחוסר גיל, כליות וחוסר בכבד בחומרה קלה ומתונה.

ברוב החולים, רמת הטסטוסטרון בדם נותרה ללא שינוי. השימוש bicalutamide במינון של 150 מ"ג בחולים עם צורות מתקדמות מקומית גרורות של המחלה דומה באפקטיביות כדי סירוס כירורגי או סמים. עם זאת, יש לו סובלנות הרבה יותר טוב מנקודת המבט של פעילות מינית וגופנית. עם זאת, תדירות גינקומסטיה (66.2%) ו mastodynia (72.8%) בקבוצה זו של חולים הוא גבוה.

השימוש ב- bicalutamide אינו מומלץ לחולים עם צורות מוגבלות של המחלה, שכן הוא קשור לירידה בתוחלת החיים. תגובה לטיפול הורמונלי

לאחר מרשם תרופות הגורמות חסך אנדרוגן. ההשפעה ניכרת פחות או יותר אצל רוב החולים. בהתחשב בכך שהמטרה לטיפול הורמונלי היא תאי ערמונית רגישים לאנדרוגן, השפעה לא שלמה או מחוקה מעידה על נוכחותם של תאים בתאי עקשן אנדרוגניים. PSA כסמן ביולוגי יש יכולת ניבוי מסוימת בתגובה לטיפול הורמונלי. לדוגמה, בחולים עם הדינמיקה של ירידה PSA של יותר מ 80% לאחר חודש של טיפול הורמונלי, תוחלת החיים הרבה יותר. גם יכולות חיזוי הן אינדיקטורים כגון רמות PSA ושפל טסטוסטרון לפני תחילת הטיפול.

ההסתברות לעבור לצורה עקשנית של אנדרוגן בסרטן הערמונית בתוך 24 חודשים גבוהה פי 15 בקרב חולים אשר רמת PSA על רקע הטיפול ההורמונלי לא הגיעה לערכים בלתי ניתנים לגילוי בדם. עלייה של ניקוד של גליסון על ידי 1 נקודות מגביר את ההסתברות של התפתחות של סרטן השדרוג אנדרוגן ב -70%.

בעת חישוב ההסתברות של התקדמות המחלה, יש צורך לקחת בחשבון את הדינמיקה של הצמיחה של כמות PSA לפני תחילת הטיפול ירידה ברמת הטיפול ההורמונאלי. העלייה המהירה ברמת ה- PSA לפני תחילת הטיפול והירידה האיטית הם גורמים שלילי באופן פרוגנוסטי לגבי תוחלת החיים של החולים.

כמעט כל החולים ללא יוצא מן הכלל, קליני שאינו מגיבים לטיפול הורמונלי (מעבר בצורה אנדרוגן-עקשנית של סרטן הערמונית), אתה אמור להיות מסוגל אנדרוגן מצור כפי הנותרים הגיבו בהעדר אנדרוגנים, תאי ערמונית רגישים אליהם. לדברי מחברים כמה, המנבאים של תוחלת חיים בחולים אלה - מצב סומטי כללי, LDH, פעילות phosphatase אלקליין ורמות ההמוגלובין ואת החומרה בתגובה כטיפול הקו השני. גם מנבאים הם ירידה של 50% ברמות PSA נגד כימותרפיה, נוכחות או היעדר של מחלה פנימית, רמת PSA הבסיסית.

טיפול הורמונלי משולב

[28], [29], [30], [31], [32]

הסגר אנדרוגני מינימלי (המצור אנדרוגן הפריפרי)

היא מניחה שימוש בו זמנית במעכב 5-a-reductase ותרופה אנטי-אנדרוגנית לא סטרואידית. יתרונותיו של מערך טיפול זה - שמירה על איכות חיים ותפקוד מיני ברמה מקובלת

עד לקבלת התוצאות הסופיות של הניסויים הקליניים, לא מומלץ להשתמש במשטר זה.

חסימת אנדרוגן מקסימלית

בהתחשב בכך שלאחר סירוס כירורגי או סמים, רמה נמוכה מסוימת של אנדרוגנים המופרשים על ידי בלוטת יותרת הכליה נשמרת בדם, הרעיון של סגר אנדרוגני מקסימלי (שילוב של סירוס ואנטיאנדרוגנים) מעניין.

עם זאת, התועלת הקלינית ממשטר כזה מוטלת בספק בהקשר של השיגרה הקלינית השגרתית.

ביקורות שיטתיות ומטה-אנליזות של מחקרים שנעשו לאחרונה, שנעשו לאחרונה, הראו כי הישרדות של 5 שנים בקרב חולים על רקע חסימה אנדרוגנית מקסימלית גבוהה מזו של חולים שקיבלו טיפול חד-מיני (סירוס) של פחות מ -5%.

השימוש בחסימת אנדרוגן מקסימלית בחולים עם צורות מתקדמות של סרטן ערמונית קשור לתדירות גבוהה וחומרת תופעות לוואי, וכן לעלייה משמעותית בעלות הטיפול.

טיפול הורמונלי רצוף או מתמשך

לאחר זמן מה לאחר תחילת הטיפול שמטרתו מניעת אנדרוגנים, תאים סרטניים בערמונית מקבלים מעמד עקשן אנדרוגן: היעדר אנדרוגנים כבר לא משמש כגורם מפעיל עבור אפופטוזיס עבור שורות תאים מסוימים.

הרעיון של טיפול הורמונלי לסירוגין מבוסס על ההנחה כי. כי עם ביטול הטיפול ההורמונאלי, התפתחות נוספת של הגידול נובעת הבחנה של קו הרגישות אנדרוגן. ובכך לאפשר שימוש חוזר של התופעה של נסיגה אנדרוגן. זו הסיבה מדוע המעבר של סרטן הערמונית לתוך עקשן אנדרוגן עשוי להידחות בזמן.

בנוסף, טיפול הורמונלי לסירוגין יכול לשפר את איכות החיים של החולים בין מחזורי טיפול, כמו גם להפחית את עלות הטיפול.

השילוב של גישות לסירוגין ומתמשך בטיפול בחולים עם סרטן ערמונית גרורתי, כמו גם הישנות לאחר טיפול רדיקאלי אושר על ידי מספר מחקרים קליניים.

במחקר אחד, השכיחות PSA, שהושגה לאחר 9 חודשי טיפול הורמונאלי, שימשה כגורם פרוגנוסטי עצמאי בתוחלת החיים של החולים. הפחתה של רמת PSA לאחר מחזור טיפול אינדוקציה היא פחות מ 0.2 ng / ml, פחות מ 4 ng / ml, 4 ng / ml תואם תוחלת חיים ממוצעת של חולי צורות נפוצות של 75 חודשים בסרטן הערמונית, 44 חודשים ו 13 חודשים, בהתאמה.

[33], [34], [35], [36]

טיפול הורמונלי מיידי או מתעכב

כיום, אין דעה ברורה לגבי העיתוי של תחילת הטיפול ההורמונלי. משטרי הטיפול שהוצעו בעבר מצביעים על האפשרות להתחיל בטיפול מיד לאחר כישלון הטיפול הרדיקאלי, ולאחר הופעת סימנים קליניים של גרורות.

מצב זה קשור לחוסר ההזדמנות לסקור את תוצאות המחקרים הקליניים, בשל המגבלות שלהם בחיי היומיום.

מסלול סרטן הערמונית ושימוש בטיפול הורמונלי מאפיין מספר עובדות.

ראשית, אפילו אצל גברים, שלמים בתכנית ההורמונלית, התקדמות סרטן הערמונית נמשכת זמן רב. מחקרים מראים כי לאחר הישנות של סרטן ערמונית לפני גרורה הוא 8 שנים. 5 שנים נוספות מרגע גרורה למותו של המטופל.

שנית, ב -20% מהגברים על רקע טיפול הורמונלי לסרטן הערמונית, סיבת המוות לא תהיה קשורה למחלה זו, ואילו שאר סיבת המוות - המעבר של סרטן לצורה של הורמון-עקשן. מחקר פרוספקטיבי אקראי אחד מראה. כי ב -10 שנים לאחר תחילת הטיפול ההורמונלי בקבוצת חולים, רק 7% נותרו בחיים. תוחלת החיים הממוצעת לאחר תחילת הטיפול ההורמונלי היא 4.4 שנים, לאחר 8 שנים, כ -4.5% מהחולים נשארים בחיים.

שלישית, טיפול הורמונלי הוא ללא כל נזק. מבלי לקחת בחשבון את תופעות הלוואי של הטיפול, גברים מקבלים טיפול הורמונלי לסרטן הערמונית מזדקנים הרבה יותר מהר, מה שמוביל למוות מוקדם מסיבות הקשורות לגיל.

בהקשר זה, יש צורך בגישה סבירה לעיתוי תחילת הטיפול ההורמונלי בחולים עם סרטן ערמונית.

נכון לעכשיו, יש עמדה ברורה לגבי טיפול הורמונלי בחולים עם סרטן הערמונית המקומית. תוחלת החיים של קבוצה זו של חולים בתנאים של טיפול הורמונלי היא הרבה יותר נמוכה מזו של אסטרטגיית טיפול נדחית. זאת בשל העובדה. כי מינויו של טיפול הורמונאלי מוביל להזדקנות מהירה של חולים אלו שיש להם סיכון למוות מסרטן הערמונית כל כך נמוך.

במצב זה, יש לדון במפרט של הטיפול ההורמונלי בפירוט עם המטופל עצמו.

סרטן הערמונית עם גרורות בבלוטות הלימפה האזורי

התוצאות הן טיפול מיידי ונדחים עם טיפול הורמונלי בחולים עם מחלה בשלב PNL-H (בדיקה היסטולוגית לאחר RP), קבוצה של חוקרים העריכו את Grour אונקולוגיה שיתופית המזרח (ECOG) ואת הארגון האירופאי למחקר וטיפול בסרטן של שלפוחית השתן.

המחקר הראשון הראה כי לאחר 7.1 שנות מעקב, שיעור התמותה בקבוצת החולים עם טיפול נדחה עלה על שיעור החולים עם טיפול הורמונלי מיידי. מעדכון נוסף של מידע על מחקר זה עולה כי תוחלת החיים הממוצעת עם טיפול מיידי היא 13.9 שנים לעומת 11.3 שנים בחולים עם טיפול מאוחר של המחלה. למרות התמותה הגבוהה של גורמים שאינם קשורים לסרטן הערמונית (55 לעומת 11% בקבוצת הטיפול הנדחית), יישום מיידי של טיפול הורמונלי היה ללא ספק יתרון קליני.

עם זאת, הפרשנות הברורה והאובייקטיביות של תוצאות מחקר זה מוגבלת בהקשר של קבוצה קטנה של חולים שנחקרו (100 גברים), היעדר חישוב של המתאם בין תוחלת החיים לבין מידת ההבחנה בין תאי הגידול, היעדר קבוצת חולים שקיבלה טיפול הורמונאלי בלבד.

מחקר שבוצע על ידי קבוצה של הארגון האירופאי למחקר וטיפול בסרטן של שלפוחית השתן (302 חולים עם שלב המחלה pN1-Z. M0 מבלי לטפל האח הבסיסית הראשונה) הוכיח כי תוחלת החיים של חולים שקיבלו טיפול הורמונלי מיד לאחר האבחון היה 7.8 שנים בהשוואה ל -6.2 שנים בקבוצת המטופלים עם טיפול מאוחר.

סרטן ערמונית גרורתי מקומי ואסימפטומטי

באחד מחקרים קבוצת חוקרי מפלגת עבודת סרטן ערמונית מועצה למחקר רפואי (934 חולים), שהושקה בשנת 1997 נוסף godu (2004 תוצאות מוערכות בעוד שנה), הודגם כי עבור קבוצה זו של חולי טיפול בהורמון הקצאה מיידי יש השפעה חיובית הוא על rakovo- תוחלת חיים ספציפית, ועל חומרת הסימפטומים הקשורים לסרטן הערמונית. עם זאת, על רקע מעקב ארוך טווח של חולים, תוחלת החיים הכוללת לא השתנתה באופן משמעותי, בהתאם לזמן תחילת הטיפול ההורמונאלי.

מסקנות

• טיפול הורמונאלי אינו ניתן לשימוש בגברים עם סרטן ערמונית מקומי, שכן זה אינו מוביל לעלייה בתוחלת החיים הכוללת, רק החמרה בשיעור התמותה מסיבות אחרות.
• בחולים עם סרטן גרורתי מתקדם, סימפטומטי אך לא סרטני הערמונית המתקדמים באופן מקומי, האסימפטומטי, השימוש בטיפול הורמונלי מיידי גורם לעלייה משמעותית בתוחלת החיים הספציפית לסרטן, מבלי להשפיע על הישרדות כוללת.
• בחולים עם סרטן ערמונית בשלב N + לאחר RP, תוחלת החיים הממוצעת גבוהה משמעותית עם השימוש בטיפול הורמונלי מיידי, בחולים ללא טיפול ראשוני, עלייה בתוחלת החיים אינה משמעותית.

התבוננות בחולים עם סרטן ערמונית שקיבלו טיפול הורמונלי

• החולים נבדקים לאחר 3 ו -6 חודשים לאחר תחילת הטיפול. נפח מינימלי של הבדיקה: קביעת רמת PSA, בדיקה רקטלית דיגיטלית והערכה זהירה של הסימפטומים, במטרה להשיג ראיות של יעילות הטיפול ותופעות הלוואי שלו.
• תצפית על המטופל מתבצעת על בסיס אישי, תוך התחשבות בסימפטומים, גורמים פרוגנוסטיים ואת הטיפול שנקבע.
• בחולים עם מחלת M0 בשלב עם תגובה טובה לטיפול נבדקים (ציון סימפטום, בדיקה רקטלית דיגיטלית, קביעת PSA) כל 6 חודשים.
• בחולים עם מחלת M1 בשלב עם תגובה טובה לטיפול נבדקים (ציון סימפטום, בדיקה רקטלית דיגיטלית, קביעת PSA, בדיקת דם קלינית כללית, קריאטינין, phosphatase אלקליין) כל 3-6 חודשים.
• במקרים בהם יש סימנים להתקדמות המחלה או תגובה לקויה לטיפול, יש צורך בגישה אינדיבידואלית למעקב.
• שימוש שגרתי בשיטות בדיקה אינסטרומנטלית (אולטרסאונד, MRI, CT, osteoscintigraphy) עם מצב יציב של חולה אינו מומלץ.

סיבוכים של טיפול הורמונלי של סרטן ערמונית

תופעות הלוואי של הטיפול ההורמונלי בחולי סרטן ידועות כבר זמן רב (לוחות 33-19). חלק מהם לקוסיין משפיעים לרעה על איכות חייהם של חולים, בעיקר צעירים, בעוד שאחרים יכולים להגדיל באופן משמעותי את הסיכון לבעיות בריאות הקשורות לשינויים הקשורים לגיל.

תופעות לוואי של טיפול הורמונלי

סירוס
תופעות לוואי	טיפול / מניעה
ירידה בליבידו	לא
אימפוטנציה	מעכבי הזרקת phosphodiesterase-5, intracavernous, טיפול בלחץ שלילי מקומי
גלי חום (55-80% מהחולים)	Cyproterone, clonidine. ונלאפקסין
Gynecomastia, mastodynia (50% מקסימלי אנדרוגן המצור, סירוס 10-20%)	טיפול בקרינה מונעת, mammectomy, טמוקסיפן, מעכבי ארומטאז
עלייה במשקל	תרגיל
חולשת שרירים	תרגיל
אנמיה (חמורה ב -13% מהחולים עם חסימת אנדרוגן מקסימלית)	תכשירים של אריתרואיטינים
אוסטאופניה	תרגיל, הכנת סידן וויטמין D, ביספוספונט
הפרעות קוגניטיביות	לא
הפתולוגיה של מערכת הלב וכלי הדם (אוטם שריר הלב, אי ספיקת לב, שבץ, פקקת ורידים עמוקים, תסחיף ריאתי)	טיפול פרנטרלי, תכשירים נגד קרישת דם
Antiandrogenı
סטרואידים
תופעות לוואי פרמקולוגיות: ירידה בליבידו, אימפוטנציה, גינקומסטיה נדיר
ללא תרופתי
לא סטרואידים
תופעות לוואי פרמקולוגיות: mastodynia (40-72%), גלי חום (9-13%), גינקומסטיה (49-66%)	טיפול בקרינה מונעת, mammectomy, טמוקסיפן, מעכבי ארומטאז
ללא תרופתי

[37], [38], [39], [40], [41]

אוסטאופורוזיס

ההסתברות לשברים בעצמות בקבוצת החולים שקיבלו טיפול הורמונלי לסרטן ערמונית גבוהה בהרבה מזו של האוכלוסייה. טיפול הורמונלי במשך 5 שנים מעלה את הסיכון לשברים 1.5 פעמים, מעל 15 שנים - יותר מפי 2.

אבחון של oteoporosis מורכב בביצוע X-ray absorptiometry כדי לקבוע את צפיפות העצם של עצם הירך, המבוצעת על ידי כל הגברים המתכננים טיפול הורמונלי.

לשפר את צפיפות מינרלים לאפשר פעילות גופנית סדירה, הפסקת עישון, שימוש ד סידן הוויטמין כדי למנוע אוסטאופורוזיס באמצעות תרופות מקבוצת ביספוספונטים ביספוספונטים (רצוי חומצה זולדרונית) צריך להינתן לכל הגברים עם אוסטאופורוזיס אשר.

גלי חום

גלי חום הם תחושה סובייקטיבית של חום בגוף ובראש. מלווה באופן אובייקטיבי הזעה מופרזת.

יש להניח שהסיבה למרכזי אדרנרגיים טון גדילת סיבוך זה בהיפותלמוס, שינויים פתולוגיים הריכוז-בטא-אנדורפינים, ההשפעה של פפטידים, calcitonin גנים הקשורים, על מרכז thermoregulatory של ההיפותלמוס.

טיפול בגלי חום צריך להתבצע רק בחולים שאינם סובלניים לתופעות לוואי אלה של טיפול הורמונלי.

Cyproterone (מנה ראשונית 50 מ"ג / יום טיטרציה נוספת עד 300 מ"ג ליום) בשל אפקט progestagenic שלה מקטין באופן משמעותי את תדירות גלי החום.

השימוש באסטרוגנים (diethylstilbestrol במינון מינימלי או אסטרדיול בצורת טרנס-דרמל) הוא היעיל ביותר (יעילות מעל 90%). עם זאת, מסטודיניה חמורה וסיבוכים thromboembolic עקב ממשל אסטרוגן, ככלל, להגביל את השימוש שלהם.

תרופות נוגדות דיכאון (במיוחד, מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין, venlafaxine) מפחיתים את שכיחות גלי החום ב -50%.

תפקוד מיני

כ -20% מהחולים שקיבלו טיפול הורמונלי, בדרך זו או אחרת, שומרים על תפקוד מיני. ליבידו מושפע יותר. רק כ -5% מהחולים שומרים על רמה גבוהה של עניין מיני.

בקבוצה מסוימת של חולים, מעכבי phosphodiesterase אוראלי מסוג 5, זריקות intracavernous של alprostadil יעילים.

גינקומסטיה

גינקומסטיה נגרמת על ידי עודף של אסטרוגנים בגוף (טיפול באסטרוגן, טרנספורמציה היקפית של אנדרוגנים לאסטרוגנים בטיפול בתרופות אנטיאנדרוגניות); עד 66% מהחולים הנוטלים bicalutamide במינון של 150 מ"ג. הם מזהים גינקומסטיה, מתוכם עד 72% מצביעים על כאב בבלוטות החלב.

כדי למנוע או למנוע גינקומסטיה מכאיבה, נחקרה האפשרות להשתמש בהקרנות (10 Gy), שאינה יעילה אם גינקומסטיה כבר באה לידי ביטוי. Liposuction ו mastectomy משמשים גם לטיפול זה סיבוך. כדי להפחית את חומרת השימוש mastodin tamoxifen.

אנמיה

נורמוכרומי, אנמיה נורמוציטית נמצא ב 90% מהחולים שקיבלו טיפול הורמונלי לסרטן הערמונית. ככלל, יש ירידה בתכולת המוגלובין של כ -10%. הריכוז של המוגלובין יורד לאחר חודש. ברוב הגברים (87%) חוזר לערכים הבסיסיים לאחר 24 חודשים עקב מנגנוני פיצוי.

לטיפול אנמיה, ללא קשר לאטיולוגיה, ההכנות erythropoietin רקומביננטי משמשים. אנמיה היא הפיכה לאחר ביטול הטיפול ההורמונלי במשך שנה.

[42], [43], [44]