סרטן הערמונית מתקדם מקומית - טיפול

סרטן הערמונית מתקדם מקומית הוא סרטן (T3) שהתפשט מעבר לקפסולת הערמונית עם פלישה לשיתוק, צוואר שלפוחית השתן, שלפוחית הזרע, אך ללא מעורבות של בלוטות לימפה או גרורות מרוחקות.

מחקרים רבים מראים כי תוצאות הטיפול בחולים עם סרטן ערמונית מתקדם מקומית נמוכות מאלה שבקבוצת החולים בסיכון מקומי. עם זאת, חוסר השלמות של שיטות הדירוג של סרטן הערמונית בשלב זה של האבחון מוביל לעיתים רחוקות להערכת יתר של השלב הקליני של המחלה, ולעתים קרובות יותר להערכת חסר.

כאשר מדברים על חולים עם סרטן הערמונית בשלב T3, חשוב לזכור שהם מייצגים קבוצה מגוונת למדי, עם קריטריונים פתוהיסטולוגיים שונים המשפיעים באופן משמעותי על בחירת שיטת הטיפול ותוחלת החיים. עד כה, טרם נקבעה השיטה האופטימלית עבור קטגוריית חולים זו.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

סרטן הערמונית מתקדם מקומית: ניתוחים

על פי הנחיות האיגוד האירופי לאורולוגים, כריתת ערמונית בחולים עם סרטן ערמונית מתקדם מקומית נחשבת אפשרית (PSA נמוך מ-20 ננוגרם/מ"ל; שלב T3a: G שווה ל-8 או פחות). יחד עם זאת, עבודתם של מספר מומחים הראתה כי ניתוח (כטיפול מיוטרי) יעיל ביותר בקבוצת החולים בשלב T3a עם רמת PSA נמוכה מ-10 ננוגרם/מ"ל. לפיכך, 60% מהחולים לא חוו הישנות של המחלה תוך 5 שנים, ושיעור ההישרדות הכולל תוך 6-8 חודשי תצפית היה 97.6%.

ביצוע כריתת ערמונית בחולים עם PSA נמוך מ-20 ננוגרם/מ"ל ו-G שווה 8 או פחות עשוי להיות מועיל, אך הסבירות לשימוש בטיפול אדג'ובנטי (הורמונלי, קרינה) גבוהה ביותר.

טיפול כירורגי בחולים בשלב T3a כולל כריתה של בלוטת הערמונית עם דיסקציה מורחבת של בלוטות הלימפה, דיסקציה אפיקלית יסודית, הסרה מלאה של שלפוחיות הזרע, כריתה של צרורות העצבים-וסקולריים וצוואר שלפוחית השתן.

שכיחות הסיבוכים לאחר ניתוח כריתת הערמונית בחולים עם סרטן ערמונית מסוג T3, כגון אימפוטנציה ובריחת שתן, גבוהה יותר מאשר בטיפול כירורגי בצורות מקומיות.

עבור חולים עם גידולים בעלי התמיינות טובה, בינונית וגרועה (pT3), ההישרדות הספציפית לסרטן למשך 10 שנים היא 73%, 67% ו-29%, בהתאמה. הגישה כלפי השימוש בטיפול ניאו-אדג'ובנטי אינה ברורה. למרות העובדה שהשימוש בו מפחית את תדירות השוליים הניתוחיים החיוביים ב-50%, זמני ההישרדות של חולים בקבוצה זו אינם שונים באופן משמעותי מאלה שעברו טיפול כירורגי בלבד. מחקרים נערכים על יעילותו של שילוב של תרופות כימותרפיות כטיפול ניאו-אדג'ובנטי, וכן על הגדלת משכו ל-9-12 חודשים.

השימוש בטיפול אדג'ובנטי (הורמונלי, כימותרפי או הקרנות), במיוחד בקבוצת החולים בסיכון גבוה (G שווה ערך ל-8 או פחות), בשלב T3a, יכול לשפר משמעותית את תוצאות הטיפול. על פי מחקרים אחרונים, 56-78% מהחולים עם סרטן הערמונית בשלב T3a זקוקים לטיפול אדג'ובנטי לאחר כריתת הערמונית; עם שיעורי הישרדות ספציפיים לסרטן לאחר 5 ו-10 שנים של 95-98 ו-90-91%, בהתאמה.

אינדיקציות לטיפול אדג'ובנטי:

• מרווח כירורגי מורחב;
• גרורות מזוהות בבלוטות הלימפה;
• קבוצת סיכון גבוהה (G שווה 8 ומטה);
• פלישת גידול של שלפוחיות הזרע.

כיום, ישנם מחקרים בהם כריתת ערמונית בשילוב עם טיפול אדג'ובנטי נחשבת כחלופה לטיפול רב-מודאלי לא פולשני (שילוב של הקרנות וטיפול הורמונלי) בחולים בשלב T3a.

לפיכך, כריתת ערמונית היא שיטה יעילה לטיפול בחולים עם סרטן ערמונית מתקדם מקומית. המועמדים הטובים ביותר לכריתת ערמונית הם חולים עם שלב מוגבר של התהליך המקומי, התפשטות חוץ-קפסולרית לא מורחבת, גידולים ממוינים מאוד או בינונית. PSA נמוך מ-10 ננוגרם/מ"ל.

בחולים צעירים, גידול בעל התמיינות גרועה או פלישה לשלפוחיות הזרע לא בהכרח מהווים התווית נגד לכריתת הערמונית.

סרטן הערמונית מתקדם מקומית: טיפולים אחרים

רדיולוגים מעדיפים טיפול בקרינה כשיטה העיקרית לטיפול בחולים עם סרטן ערמונית מתקדם מקומית. במקביל, מומחים רבים מציעים גישה רב-מודאלית, כלומר שילוב של טיפול בקרינה וטיפול הורמונלי.

לכן, יש צורך בגישה מאוזנת לטיפול בחולים עם סרטן הערמונית בשלב T3a. על הרופא להשוות קריטריונים כגון גיל המטופל, נתוני בדיקה, אינדיקציות לבחירת שיטת טיפול מסוימת, סיבוכים אפשריים, ורק לאחר מכן, תוך התחשבות ברצונות המטופל ובהסכמתו מדעת, להתחיל בטיפול.

טיפול בקרינה לסרטן הערמונית

טיפול בקרינה חיצונית לסרטן הערמונית כרוך בשימוש בקרני γ (בדרך כלל פוטונים) המכוונות לערמונית ולרקמות הסובבות אותה דרך שדות קרן מרובים. טיפול בקרינה תלת-ממדי קונפורמי, שבו שדות הקרן ממוקדים בערמונית, פותח כדי למזער את נזקי הקרינה לשלפוחית השתן ולרקטום. הצורה היעילה ביותר של טיפול בקרינה תלת-ממדית קונפורמי היא אפנון עוצמה. טיפול בקרינה מווסת עוצמה מספק לוקליזציה של קרינה בשדות מורכבים מבחינה גיאומטרית. אפנון עוצמה של קרינה אפשרי במאיץ ליניארי המצויד בקולימטור רב-עלים מודרני ובתוכנית מיוחדת: תנועת דשי הקולימטור מפזרת באופן שווה את המינון בשדה הקרן, ויוצרת עקומות איזודוז קעורות. טיפול בקרינה עם חלקיקים כבדים, המבוצע באמצעות פרוטונים או נויטרונים בעלי אנרגיה גבוהה, משמש גם לטיפול בסרטן הערמונית.

אינדיקציות לטיפול בקרינה: סרטן ערמונית מקומי ומתקדם מקומית. טיפול פליאטיבי משמש לגרורות בעצמות, לחץ על חוט השדרה וגרורות במוח. טיפול רדיונוקלידי Str משמש לטיפול פליאטיבי בסרטן ערמונית עמיד להורמונים.

התוויות נגד לטיפול בקרינה: מצב כללי קשה של המטופל, קכקסיה של סרטן, דלקת שלפוחית השתן ודלקת פיילונפריטיס חמורות, עצירת שתן כרונית, אי ספיקת כליות כרונית. התוויות נגד יחסית לטיפול בקרינה: ניתוח השתן של הערמונית בעבר, תסמינים חסימתיים חמורים, מחלת מעי דלקתית.

ישנם הבדלים משמעותיים בגישות לטיפול בקרינה בין המחברים, בנוגע לטכניקה ולשיטות ההקרנה, לנפח החשיפה לקרינה ולמינונים המוקדיים הכוללים.

תופעות הלוואי החמורות העיקריות של טיפול בקרינה קשורות לפגיעה במיקרו-מחזור הדם של שלפוחית השתן, פי הטבעת, הסוגרים שלה, והשופכה. כשליש מהחולים סובלים מתסמינים של דלקת פרוקטיטיס חריפה ודלקת שלפוחית השתן במהלך טיפול בקרינה. 5-10% סובלים מתסמינים מתמשכים (תסמונת המעי הרגיז, דימום רקטלי תקופתי, תסמינים של גירוי בשלפוחית השתן ומקרוהמטוריה תקופתית). שכיחות הסיבוכים המאוחרים לאחר טיפול בקרינה, על פי הארגון האירופי לחקר וטיפול בסרטן: דלקת שלפוחית השתן - 5.3%, המטוריה - 4.7%, היצרות בשופכה - 7.1%, דליפת שתן - 5.3%, דלקת פרוקטיטיס - 8.2%, שלשול כרוני - 3.7%, חסימת מעי דק - 0.5%, לימפוסטזיס בגפיים התחתונות - 1.5%. אימפוטנציה מופיעה בכמחצית מהחולים, ובדרך כלל מתפתחת כשנה לאחר סיום הטיפול. זה קורה עקב נזק לאספקת הדם לעצבים המעורים ולגופים המעורים של הפין.

סרטן הערמונית מקומי: טיפול בקרינה

עבור חולים עם גידולי Tl-2aN0M0, ציון גליסון של 6 או פחות, ו-PSA נמוך מ-10 ng/mL (קבוצת סיכון נמוכה), מומלץ טיפול בקרינה במינון של 72 Gy. נמצא כי הישרדות ללא הישנות גבוהה יותר במינון של 72 Gy או יותר בהשוואה למינון נמוך מ-72 Gy.

על פי מספר מחקרים, עם גידול מסוג 2b או רמת PSA של 10-20 ננוגרם/מ"ל או סכום גליסון של 7 (קבוצת סיכון בינונית), העלאת המינון ל-76-81 Gy משפרת משמעותית את ההישרדות ללא הישנות לאחר 5 שנים מבלי לגרום לסיבוכים חמורים. מינון של 78 Gy משמש ברפואה יומיומית.

עבור גידולי T2c או PSA >20 ng/mC או ציון גליסון >7 (קבוצת סיכון גבוה), הגדלת מינון הקרינה מגבירה את ההישרדות ללא הישנות אך אינה מונעת הישנות מחוץ לאגן. ניסוי אקראי אחד מצרפת הראה יתרון של 80 Gy בהשוואה ל-70 Gy.

עבור טיפול בקרינה קונפורמית עם הסלמת מינון, התקבלו תוצאות מרשימות, המצביעות על עלייה בהישרדות ללא הישנות לאחר 5 שנים מ-43% ל-62% עם עלייה במינון הקרינה מ-70 ל-78 Gy עבור חולים עם סרטן ערמונית בסיכון בינוני וגבוה. עם עומק פלישת גידול ראשוני של T1 או T2, ציון גליסון של 7 ומטה, ורמת PSA של 10 ng/mL ומטה, ההישרדות ללא הישנות היא 75%.

לא הושלמו ניסויים אקראיים שהוכיחו כי הוספת טיפול אנטי-אנדרוגני לטיפול בקרינה מועילה בחולים בסיכון גבוה עם סרטן ערמונית מקומי. עם זאת, בהתבסס על מחקרים בסרטן ערמונית מתקדם מקומית, השימוש בטיפול הורמונלי עם טיפול בקרינה נתמך בחולים בסיכון גבוה עם סרטן ערמונית מקומי.

טיפול אנטי-אנדרוגני במשך 6 חודשים (חודשיים לפני, חודשיים במהלך וחודשיים אחרי טיפול בקרינה) משפר את תוצאות הטיפול בחולים עם סרטן ערמונית בסיכון בינוני. טיפול בקרינה לסרטן ערמונית מתקדם מקומית טיפול אנטי-אנדרוגני במשך 3 שנים, הניתן בשילוב עם טיפול בקרינה, משפר את ההישרדות בחולים עם סרטן ערמונית מתקדם מקומית. שילוב של טיפול אנטי-אנדרוגני לפני, במהלך ואחרי טיפול בקרינה במשך 28 חודשים בהשוואה ל-4 חודשי טיפול הורמונלי לפני ובמהלך טיפול בקרינה, מציג שיעורי יעילות טובים יותר בטיפול האונקולוגי, למעט בהישרדות כוללת. התועלת הכוללת בהישרדות של טיפול הורמונלי ארוך טווח בשילוב עם טיפול בקרינה הודגמה עבור חולים עם סרטן ערמונית מתקדם מקומית עם ציון גליסון של 8-10.

הערכת תוצאות טיפולי הקרנות אינה משימה קלה משום שתאי סרטן אינם מתים מיד לאחר הקרנות. ה-DNA שלהם ניזוק קטלני, והתאים אינם מתים עד שהם מנסים להתחלק שוב. לפיכך, רמת ה-PSA יורדת בהדרגה במשך 2-3 שנים לאחר סיום טיפולי הקרנות. בהתאם לכך, רמת ה-PSA נבדקת כל 6 חודשים עד שהיא מגיעה לערך הנמוך ביותר שלה (שדיר). בחולים שעוברים טיפולי הקרנות, הערמונית אינה נהרסת לחלוטין, והאפיתל הנותר ממשיך לייצר PSA. בנוסף, דלקת של הערמונית יכולה לגרום לעלייה חולפת ב-PSA, המכונה "נחשול" של PSA.

נקודת החיתוך הביוכימית המשמשת להגדרת הצלחת טיפול לאחר טיפול בקרינה חיצונית שנויה במחלוקת. באופן אופטימלי, רמת PSA נמוכה מ-0.5 ננוגרם/מ"ל נחשבת כמנבאת תוצאה חיובית לאחר הקרנות. האגודה האמריקאית לרדיולוגיה טיפולית ואונקולוגיה מגדירה הישנות ביוכימית לאחר טיפול בקרינה כרמת PSA של יותר מ-2 ננוגרם/מ"ל, בתנאי שרמת PSA זו גבוהה מהרמה המינימלית (שדיר). רמת ה-PSA לאחר טיפול בקרינה יכולה לחזות את אופי ההישנות. בחולים עם הישנות מקומית, זמן הכפלת ה-PSA הוא 13 חודשים; בחולים עם הישנות מערכתית, הוא 3 חודשים. טיפול בקרינה לאחר כריתה רדיקלית של הערמונית הצורך בטיפול בקרינה אדג'ובנטי או המתנה מעריכה עם טיפול בקרינה הצלה במקרה של הישנות לאחר כריתה רדיקלית של הערמונית נמצא כעת בדיונים. אין ניסויים אקראיים המשווים קרינה אדג'ובנטית לטיפול בקרינה הצלה מוקדם לאחר ניתוח. ישנן רק ראיות התומכות ביתרון הישרדות עם טיפול בקרינה אדג'ובנטי בהשוואה לתצפית בחולים עם שוליים כירורגיים חיוביים, הארכה חוץ-קלסולרית ופלישה שלפוחית הזרע. טיפול קרינתי חיצוני מסוג הצלה (Salvage external beam) משמש להישנות המחלה עד שרמת ה-PSA מגיעה ל-1-1.5 ננוגרם/מ"ל.

בחולים בסיכון גבוה עם סרטן ערמונית מקומי, ניתן לשלב ברכיתרפיה עם טיפול בקרינה חיצונית. לאחר מכן, תחילה מבוצעת ברכיתרפיה.

לאחרונה, טיפול בקרינה חיצונית עם חלקיקים כבדים (פוטונים ונייטרונים בעלי אנרגיה גבוהה) הוצג כשיטה יעילה יותר לקרינה קונפורמית, אך אין ראיות משכנעות ליתרון על פני קרינת פוטונים סטנדרטית. יתר על כן, נצפתה שכיחות גבוהה יותר של היצרות בשופכה לאחר שימוש בחלקיקים כבדים.

מחקר מודרני בוחן את האפשרות להשתמש במינונים גבוהים יותר של קרינה במוקדים פעילים יותר מבחינה מטבולית, כפי שנקבע על ידי ספקטרוסקופיית תהודה מגנטית.

יש לציין כי נקודת היישום העיקרית של טיפול בקרינה בסרטן הערמונית היא גידול מקומי. הופעתו של טיפול בקרינה קונפורמלי תלת-ממדי וויסות עוצמת הקרינה, כאחת מצורותיו המושלמות, אפשרה להגדיל את מינון הקרינה, להפחית את הסיבוכים של טיפול בקרינה מסורתי ולהשיג תוצאות אונקולוגיות המתחרות בטיפול כירורגי רדיקלי.