מחלת פרקינסון: סיבות ופתוגנזה

גורם למחלת פרקינסון

ההתפתחות של פרקינסון יכולה גם להיות קשורה בחשיפה לרעלים מסוימים, כגון מנגן, חד תחמוצת הפחמן ו- MTPF.

מנגן . תסמונת פרקינסון בחיות ניסוי וכורים יכולה להתרחש בהשפעת ריכוז גבוה של מנגן. הבסיס הפאתומורפולוגי של פרקינסון מנגן הוא אובדן הנוירונים של הכדור החיוור והחומר השחור, ככל הנראה כתוצאה מהפעולה הרעילה הישירה של המתכת.

פחמן חד חמצני חד חמצני. פרקינסון יכול להיגרם על ידי חשיפה לריכוז גבוה של חד תחמוצת הפחמן. גרסה זו של פרקינסון רעיל אינה מגיבה בדרך כלל להכנות של לבודופה, דבר המאפשר להבחין בין מחלת פרקינסון. בלב התסמונת טמון מותם של נוירונים הסטריאטום ואת הכדור החיוור.

MPTP. כמה מכורים לסמים שהזריקו לווריד תוך ורידי באמצעות המפרידין עם תערובת של MPTF פיתחו תסמונת פרקינסונית. מאוחר יותר זה היה לשכפל חיות מעבדה על ידי כניסתה של MPTP אחד. הוא האמין כי MPTP הוא השתנה על ידי MAO סוג B לתוך מטבוליט פעיל, MPF +, אשר מצטבר ב dopaminergic קצות בעזרת מערכת דופמין זיקה גבוהה זיקה. ב נוירונים dopaminergic, MPF + מאוחסן, להיות משויך neuromelanin. לאט לאט משחרר, זה מעכב את המורכב של המיטוכונדריה אני של שרשרת התחבורה אלקטרונים, תורם להיווצרות מופרזת של רדיקלים חופשיים, רעילים לנוירונים. למרות MPF + הוא מסוגל לעכב מורכבים אני בתאים אחרים, הם משוחררים מהר יותר מאשר נוירונים דופאמינרגיים.

PET במספר אנשים אסימפטומטיים שהזריקו MPTF, גילה ירידה במספר הקצות דופאמין. כמה מאלה פיתחו את הסימפטומים של פרקינסון. זה שוב מאשש את ההנחה כי אובדן הקשורים נוירונים הקשורים לגיל יכול לתרום להתפתחות המחלה.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

פתוגנזה של מחלת פרקינסון

הבסיס הפאתומורפולוגי של מחלת פרקינסון הוא ירידה במספר הנוירונים המייצרים דופאמין של חומר שחור, ובמידה פחותה גם צמיג הגחון. לפני נוירונים אלה למות, תכלילים cytoplasmic eosinophilic, הנקראים גופי לוי, נוצרים בהם. ההפסד של יותר מ 80% של נוירונים דופאמינרגיים פיגמנט של nigra substantia גורם לירידה משמעותית במספר של מסופי דופאמין presynaptic ובהתאם reuptake האזורים של דופמין ולצמצם פעילות hydroxylase טירוזין, והפחתת הדופאמין הפגז. במידה פחותה משוללי עצבוב דופאמינרגים גרעין caudate, את הגרעין הנסמך, קליפת המוח הקדמית, אשר מתקבל בעיקר tegmental הגחון עצבוב. רמת מטבוליטים דופמין כגון gomovanilnaya חומצת digidroksifenilatsetat או מופחת במידה פחותה מאשר רמת הדופמין, אשר מצביעה על הרווח של הגידול המעגל בפעילות הדופאמין סופים הנותרים דופאמין. מחקרים לאחר המוות הראו כי מספר D1- דופאמין D2-קולטנים בחולים שלא טופלו עם מחלת הפרקינסון מוגברת. עם זאת, חולים וסבלו מיחס, שינויים כאלה לא זוהו על ידי כל אחד סמים-הגירוי הממושך של קולטנים אלה, או בשל שינויים משניים נוירונים הסטריאטום פוסט-סינפטי.

בשל שחרור דופמין נמוך הוא קולטן B2 מופחת בתיווך עיכוב של הסטריאטום, אשר מוביל giperakgivnosti נתיב עקיף. במקביל מוחלש D1-קולטן בתיווך הגירוי של הסטריאטום, אשר מוביל פעילות מופחתת של הנתיב הישיר. על פי מודל זה, בחולים עם קושי המחלה יש פרקינסון עם ביצוע משימות הקשורות ליישום תנועות רצופות, - הנתיב הישיר בשל פונקצית ההפחתה ו בלימת יתר תנועות קשורות, שמוביל oligokinezii ו bradykinesia, - עקב הפעילות המוגברת של הנתיב העקיף.

עם מחלת פרקינסון, מספר נוירונים נודרדרגיים בנקודה הכחולה פוחת, ולאחר מכן את הקצוות noradrenergic בחלקים הקדמיים של המוח. בעלי חיים עם פרקינסון ניסיוני הראו עלייה במחזור של אצטילכולין במוח, אך שינויים אלה לא אושרו במחקר של חולי פרקינסון. בחולים עם מחלת פרקינסון אנטגוניסטים של קולטנים cholinergic muscarinic (cholinolytics) להפחית את חומרת הסימפטומים, במיוחד רעד.

בחיות מעבדה לא מטופלות עם פרקינסון ניסיוני, חלה ירידה במספר קולטני GABA בחלק החיצוני של כדור חיוור ואת הגידול שלה קטע הפנימי של כדור חיוור החומר השחור. נתונים אלה תואמים את ההנחות של היפראקטיביות מסלולית עקיפה והיפוקטיביות של הנתיב הישיר בחולי פרקינסון. לאגוניסטים של קולטן GABA יכולה להיות השפעה מועילה על מחלת פרקינסון, מה שמביא להחלשת הלחץ הנגרם על ידי הגידול בסימפטומים. מחקר של המוח בחולים עם מחלת פרקינסון ציין ירידה בריכוז הסרוטונין, אך אין ראיות חותכות לירידה במספר הנוירונים בגרעיני התפר. בחולים עם מחלת פרקינסון, הסובלים מדיכאון, סמנים סרוטונרגיים של הנוזל השדרתי נמוכים יותר בסמנים סרוטונרגיים מאשר בחולים ללא דיכאון. לכן, תרופות נוגדות דיכאון המשפיעות על המערכת הסרוטונרגית משמשות לעיתים קרובות לטיפול בהפרעות רגשיות בחולי פרקינסון.

בריכוז גבוה של אנקפאלין ודינורפין נמצאו בסטריאטום. הראשון מרוכז בעיקר נוירונים הקרנה GABA-ergic של המסלול העקיף, השני - ב GABA-ergic נוירונים של מסלול ישיר. למרות ריכוז גבוה של קולטנים אופיואידים וקנבינואידים זוהה בתחום החיוור וחומר שחור, מחקרים על היעילות של אופיואידים וקנבינואידים בפרקינסון כמעט ולא בוצעו.

למרות גלוטמט, חומר P, נוירוטנסין, סומאטוסטטין, cholecystokinin עשוי גם להיות מעורבים הפתוגנזה של מחלת פרקינסון, אין כרגע אמצעים המשפיעים באופן סלקטיבי על מערכות אלה. מנקודת מבט תיאורטית, עיכוב של העברת glugamatergic במסלול corticostrial או subthalamopallidar יכול להיות יעיל מחלת פרקינסון. עם זאת, בימים אלה, מחקרים קליניים נמצאים בעיצומו כדי לבחון את ההשערה.

רגישות סלקטיבית. מוות של נוירונים דופאמינרגיים במחלת פרקינסון יכול להיות קשור עם מספר גורמים. ראשית, עם ירידה בגיל הקשורים במספר תאים דופאמינרגיים. שני מחקרים postomortem pathomorphological ונתונים טומוגרפיה פליטת פוזיטרונים מראים כי ירידה טבעית של נוירונים דופאמינרגיים וקצותיהם מתרחשת אצל אדם עם הגיל. תופעה זו, בשילוב עם ההשפעות של גורמים גנטיים וחיצוניים, יכולה להסביר את הגידול בשכיחות מחלת פרקינסון עם הגיל. יתכן כי חלק מהאנשים יש מספר נמוך יותר של נוירונים דופאמינרגיים מאז הלידה. לפיכך, ניתן להניח כי גם כתוצאה מזדקנות נורמלית, מספר הנוירונים ייפול מתחת לערך הסף, אשר גורם להתפתחות של סימפטומים. לאחרים יש גורמים גנטיים המאיצים את המוות הקשור לגיל של נוירונים. הוא ציין כי חולים אשר בצעירותו, חוו את ההשפעות של רעלים מסוימים או חומרים מזהמים אשר מקטינים את מספר נוירונים דופאמינרגיים עם גיל עשוי להגדיל את הסימפטומים, כנראה כתוצאה של גיל "מרשים" מוות של תהליך נוירונים.

רק במספר קטן של חולים עם מחלת פרקינסון הוא סוג המשפחה של המחלה, ואילו המום הגנטי יכול להיות בירושה על ידי סוג דומיננטי אוטוסומלי או מועבר עם הגנום המיטוכונדריאלי מן האם. בכמה משפחות בעלות סוג של ירושה אוטוסומלית דומיננטית של פרקינסון, זוהתה מוטציה בגן אלפא-סינוקלאין. לאחר מכן נמצא כי אלפא-סינוקלאין הוא המרכיב העיקרי בגופם של לוי. בהקשר זה, מוצע כי הצבירה והצטברות הפתולוגית של אלפא-סינולאין יכולים להיות גורם מפתח המוביל למוות של תאים באמצעות גירוי של מנגנוני התאבדות התא המתוכנת (אפופטוזיס). לפיכך ההצטברות של synuclein אלפא יכולה להיות קשורה לשינויים נקבעו גנטי במבנה שלה, פתולוגי posttranslational משנה מערכות קונפורמציה או הפרעה שלה לתפקד כדי למנוע הצטברות של חלבונים בתא והבטחת השפלה המטבולית שלהם. חלק גדול מהחולים עם מחלת פרקינסון מאובחנים עם תפקוד מיטוכונדריאלי, אשר יכול לקדם היווצרות מוגברת של רדיקלים חופשיים, שהם תוצר לוואי של מטבוליזם אנרגיה יעילה. ב nigra substantia בדרך כלל יש ריכוז גבוה של חומרים נוגדים חמצון ( "שואבים" רדיקלים חופשיים) כגון גלוטתיון catalase, אבל התוכן שלהם במוח מופחת במידה ניכרת במחלת הפרקינסון. זה אפשרי כי חוסר האיזון של היווצרות ונטרול של רדיקלים חופשיים ממלא תפקיד חשוב הפתוגנזה של מחלה זו.

גורמים אקסוגניים. מגפת שפעת שפרצה לאחר מלחמת העולם הראשונה לווה במקרים נדירים של אנקפאליטיס Enconomo. מטופלים אלה פיתחו תסמונת פרקינסונית חריפה, שלעתים קרובות מלווה בביטויים נוספים, כגון משברים אוקלוגיים. בחולים אחרים, גילויים דומים התפתחו חודשים או שנים לאחר השלב החריף של המחלה. באותו מחקר היסטולוגית של המוח בחולים עם postentsefaliticheskogo פרקינסון זוהה סבכים נוירו-פיברילריים ב nigra substantia, ו גופיפי לוי שאינם ספציפיים מחלת פרקינסון. הוא האמין כי הגורם הסיבתי של המחלה היה וירוס שיכול לחדור לתוך הנוירונים של החומר השחור ולהוביל להרס שלהם, גרימת תסמונת פרקינסון מיד או מתעכב. וירוס זה היה הגורם למספר משמעותי של מקרים של פרקינסון מאז 1930. מאוחר יותר תוארו מקרים של פרקינסוניזם שנגרם על ידי דלקת המוח של אטיולוגיה אחרת.