שיטות מודרניות של אבחון וטיפול של hemoglobinuria ליליות פארוקסמליים

הלמוגרבינוריה לילית לילית (APG) היא מחלה נדירה (יתומה). תמותה של hemoglobinuria ליליות הלילית הוא כ 35% בתוך 5 שנים של הופעת המחלה. למרבה הצער, רוב המקרים אינם מאובחנים. הביטויים הקליניים הם מגוונים ומטופלים יכול להיבחן עם אבחנות כגון אנמיה אפלסטית, פקקת שהגורם לה אינו ידוע, אנמיה המוליטית, אנמיה רפרקטורית (תסמונת myelodysplastic). הגיל הממוצע של החולים הוא 30-35 שנים.

הקישור המוביל הפתוגנזה הוא אובדן, עקב מוטציה סומטית, של חלבון GPI-AP (glycosyl-phosphatidylositol חלבון עוגן) על פני התא. חלבון זה הוא עוגן, עם אובדן של כמה חלבונים חשובים לא יכול להצטרף קרום. היכולת להצטרף לאבד חלבונים רבים משמשים לאבחון hemoglobinuria לילי paroxysmal ידי immunophenotyping (אריתרוציטים CD59-, גרנולוציטים CD16-, CD24-, מונוציטים CD14-). תאים עם סימנים של היעדר חלבונים הנלמדים נקראים שיבוטים APG. כל החלבונים האלה צריכים אינטראקציה עם החלבונים של המערכה המשלימה, בפרט עם C3b ו C4b, על ידי השמדת מתחמי אנזים של המסלולים השלמה הקלסיים אלטרנטיביים, ובכך לעצור את תגובת השרשרת של השלמה. היעדר החלבונים הנ"ל מוביל להרס של תאים עם הפעלת מערכת השלמה.

ישנם שלושה תסמונות קליניות עיקריות ב hemoglobinuria ליליות ליליות: hemolytic, טרומבוטית, ו cytopenic. כל חולה יכול לקבל אחד, שניים או שלושה תסמונות.

"קלסית" בצורה של גילויי מחלה נקראת כמו המוליזה הביע ± פקק, מוח עצמות בטופס זה - hypercellular. טופס בודד שילובים נפרדים hemoglobinuria הלילי paroxysmal וכישלון מח עצם (אנמיה hemoglobinuria הלילית paroxysmal + אפלסטית, תסמונת myelodysplastic + hemoglobinuria הלילית paroxysmal) כאשר אין ביטוי קליני ניכר, אך יש סימני מעבדה עקיפים של המוליזה. לבסוף, יש שלישית, צורה תת-קלינית שבו אין סימנים קליניים ומעבדתיים של המוליזה, אבל יש מח עצם מספיק וקטנים (S 1%) APG-שיבוט.

המוליזה היא בעיקר בשל היעדר חלבון CD59 (מעכב קרום לתמס תגובתי (מירל)) על פני השטח של תאי דם אדומים. המוליזה ב intravascular hemoglobinuria לילי paroxysmal עשויה אפוא להופיע בשתן כהה (gemosiderinuriya) וחולשה חמורה. Haptoglobin מעבדת הפחתה קבועה (תגובת הגנה פיזיולוגית עם המוליזה), לקטט דהידרוגנאז המוגבר (LDH), דגימות חיוביות עבור המוגלובין חופשי בשתן (gemosiderinuriya), הירידה בהמוגלובין ואחריו עליית רטיקולוציט, שבריר מאוגד בילירובין המוגבר. בואו לטעום המיתי (המוליזה כאשר מתווסף דגימת דם כמה טיפות של חומצה) וכן בדיקת סוכרוז (תוספת של סוכרוז מפעילה המערכה המשלימה) משמש כדי לאבחן hemoglobinuria הלילי paroxysmal.

כיום, הוא האמין כי המוליזה זורמת כמעט כל הזמן, אבל יש תקופות של הגברה. כמות גדולה של המוגלובין חופשי מופעלת על ידי מפל של ביטויים קליניים. בשקיקה נקשר המוגלובין חופשי עם תחמוצת החנקן (NO), שמוביל הפרעה בוויסות טונוס שרירים חלקים, הפעלת טסיות צבירה (כאבי בטן, הבליעה, אימפוטנציה, פקקת, יתר לחץ דם ריאתי). המוגלובין חופשי אינו מחויב haptoglobin, נזק לכליות (tubulonekroz חריפה, נפרופתיה פיגמנט) ואחרי כמה שנים יכול לגרום לכשל כלייתי. שתן בבוקר כהה נובע ההפעלה של מערכת השלמה עקב חומצה הנשימה במהלך השינה. היעדר שתן כהה בחלק מהחולים כאשר סימני מעבדה אחרות של המוליזה (LDH מוגבר) עולה בקנה אחד עם האבחנה והסביר על ידי קשירה של המוגלובין חופשי עם ספיגה חוזרת של המוגלובין תחמוצת haptoglobin ו חנקתית בכליות.

פקקת מאובחנת ב -40% מהחולים והיא הגורם המוביל למוות, לרוב פקקת של הוורידים של הכבד (תסמונת Badd-Chiari) ו- PE. פקקת hemoglobinuria לילי paroxysmal יש תכונות: לעתים קרובות יעלה בקנה אחד עם פרקים של המוליזה ו להתרחש למרות טיפול בנוגדי קרישה מתמשך לבין APG-שיבוט קטן. קריש דם הצדקה pathophysiological לדון הפעלת טסיות בשל חוסר CD59, להפעיל האנדותל, פירוק פיברין הלקוי, היווצרות של microparticles הזנת פוספוליפידים בדם כתוצאה ההפעלה של המערכה המשלימה. מספר מחברים מצביעים על עלייה ב- D dimers וכאבי בטן, כמנבאים העיקריים של פקקת.

הפתוגנזה של תסמונת כשל מח העצם ב hemoglobinuria ליליות ליליים אינו ברור. תאי גזע עצם טבעיים (GPI +) ותאים מוטציה (GPI) מתקיימים יחד במח העצם. לעתים קרובות יש שיבוט APG קטן (פחות מ -1%) בחולים עם אנמיה אפלסטית ותסמונת מיאלודיספלסטית.

תקן הזהב עבור אבחון של hemoglobinuria לילי paroxysmal נחשב immunophenotyping של תאי דם היקפיים בנוכחות שיבוט APG. בתום המחקר הצביע על הגודל של שיבוט-APG בתאי דם אדומים (CD 59-), גרנולוציטים (CD16-, CD24-) ו מונוציטים (CD14-). שיטת אבחון נוספת היא FLAER (שכותרתו fluorescently aerolysin רעלן פעילה) - aerolizin רעלן חיידקי שכותרתו עם תוויות ניאון אשר נקשר לחלבון GPI וליזום המוליזה. היתרון של שיטה זו הוא האפשרות של בדיקת כל הקווים תא מדגם זהה, החיסרון - חוסר היכולת לבדוק מספרים נמוכים מאוד של גרנולוציטים לזה שנצפה אנמיה אפלסטית.

הטיפול יכול להיות מחולק לטיפול תחזוקה, מניעת פקקת, דיכוי חיסוני, גירוי של אריתרופואזיס, השתלת תאי גזע, טיפול עם סוכנים ביולוגיים. טיפול תומך כולל עירוי של אריתרוציטים, מינוי של חומצה פולית, ויטמין B12, ברזל ההכנות. רוב החולים עם צורה "קלאסית" של hemoglobinuria ליליות ליליות תלויים בעירויי דם. המוכרומטוזיס עם נזק ללב ולכבד בחולים עם hemoglobinuria ליליות ליליות נדיר, כמו המוגלובין מסונן לשתן. מקרים של hemosiderosis של הכליות מתוארים.

מניעה של פקקת מתבצע על ידי warfarin נמוך הפרין מולקולרית, INR צריך להיות ברמה של 2.5-3.5. הסיכון של פקקת אינו תלוי בגודל של שיבוט APG.

דיכוי החיסון מבוצע על ידי אימונוגלובולין cyclosporine ו antitumoculin. במהלך המוליזה חדה, prednisolone ניתנת בקורס קצר.

השתלת תאי גזע היא השיטה היחידה שנותנת את הסיכוי לריפוי מלא. למרבה הצער, את הסיבוכים והקשיים של בחירת התורם, הקשורים השתלת אלוגניים, להגביל את השימוש בשיטה זו. התמותה של חולים עם hemoglobinuria לילית פרוקסימלית בהשתלה אלוגנית הוא 40%.

מאז 2002, העולם משתמש ekulizumab התרופה, שהוא סוכן ביולוגי. התרופה היא נוגדן חוסם את הרכיב C5 של מערכת השלמה. הניסיון של היישום הראה עלייה בשיעור ההישרדות, ירידה בהמונליזה ופטרומגים, שיפור באיכות החיים.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

המקרה הקליני של הגרסה ה"קלאסית "של המוגלובובינוריה הלילית הפרוקסימלית

חולה ד, בן 29. תלונות של חולשה, הצבע הצהוב בלובן העין, שתן כהה בבוקר, ימים מסוימים - שתן צהוב, אבל בוצי עם ריח לא נעים. במאי 2007 הופיע לראשונה שתן כהה. בספטמבר 2007, היא נבדקה במרכז המחקר ההמטולוגי (SSC), מוסקבה. בהתבסס על נוכחות של המה דגימות חיוביות מדגם סוכרוז, איתור בדם של 37% (הנורמה - 0) אריתרוציטים שיבוט immunophenotype CD55- / CD59-, gemosiderinurii, אנמיה, דם reticulocytosis כדי 80% (הנורמה - 0.7-1%), היפרבילירובינמיה על ידי בילירובין עקיף אובחנה hemoglobinuria לילי paroxysmal, folievo- משני אנמיה מחוסר ברזל.

המוליזה עלתה על רקע ההיריון ב -2008. בחודש יוני 2008, ב -37 שבועות, בוצע ניתוח קיסרי בקשר להפרעה חלקית של השליה ואיום היפוקסיה בעובר. התקופה שלאחר הניתוח הייתה מורכבת עקב אי ספיקת כליות חריפה, היפופרוטאינמיה קשה. על רקע טיפול אינטנסיבי, החליטה OPN ביום הרביעי, ספירת הדם חזרה למצב נורמלי, התסמונת העצבית הופסקה. אחרי שבוע, הטמפרטורה עולה ל 38-39 מעלות צלזיוס, חולשה, צמרמורת. מטרונדומטריטיס אובחנה. הטיפול שבוצע היה יעיל, הוצא הרחם עם צינורות. בתקופה שלאחר הניתוח היה מסובך עקב אי ספיקה בכבד עם תסמונות של כולסטזיס, ציטוליזה, דלקת מזנכימאלית, היפופרוטנמיה קשה, טרומבוציטופניה. על פי אולטראסאונד, פקקת של ורידים של הכבד וריד הווריד מאובחנת. טיפול אנטיבקטריאלי ונוגדי קרישה, הכנסת hepatoprotectors, prednisolone, טיפול תחליפי של FFP, EMOLT, תרומבוקונזנטראט בוצעו.

היא אושפזה מחדש במרכז הרפואי הממלכתי, בהקשר של פקקת הפורטל והוורידים של הכבד, פקקת של ענפים קטנים של העורק הריאתי, התפתחות סיבוכים זיהומיים, עם עלייה מהירה של מיימת. טיפול אינטואיטיבי נוגד קרישה, טיפול אנטיביוטי הוביל לחידוש חלקי של הווריד הפורטל ושל ורידים בכבד, ירידה ביציבה. מאוחר יותר, המטופל הוזרק עם heparin-clexane במשקל מולקולרי נמוך במשך זמן רב.

נכון לעכשיו, פרמטרים מעבדה מאוחסן המוליזה החולה - ירידה בהמוגלובין ל 60-65 גר '/ L (רגיל 120-150 גר' / ליטר), reticulocytosis כדי 80% (הנורמה - 0.7-1%), גדל ברמת LDH כדי 5608 U / n (הנורמה - 125-243 U / L), בילירובין ו- 300 micromoles / L (הנורמה - 4-20 mmol / L). Immunophenotyping דם היקפיים - הערך הכולל של APG שיבוט האריתרוציטים 41% (הנורמה - 0), גרנולוציטים - FLAER- / CD24- 97,6% (הנורמה - 0) מונוציטים - FLAER- / CD14 - 99,3% (הנורמה - 0) . שיטת ריפוי מחליף קבועה שטף אריתרוציטים (2-3 עירוי כל 2 חודשים), חומצה פולית, ברזל הכנות, ויטמין B ₁₂. בהינתן סיכון תרומבוגני גבוה מאוד, מתבצע טיפול עם קומדין (INR 2.5). המטופל נכנס לרשומות APG הארציות לתכנון הטיפול בתרופה ekulizumab.

מקרה קליני של שילוב של אנמיה אפלסטית ו hemoglobinuria ליליות פארוקסמליים

חולה א ', בן 22. תלונות של חולשה כללית, טינטון, דימום חניכיים, חבורות על הגוף, ירידה במשקל של 3 ק"ג, טמפרטורת הגוף להגדיל ל 38 גרם.

תחילת המחלה היא הדרגתית, בערך 1 שנה, כאשר חבורות על הגוף החלו להופיע. לפני שישה חודשים, דימום חניכיים הצטרף, חולשה כללית גדל. בחודש אפריל 2012 חלה ירידה בהמוגלובין ל -50 גרם לליטר. ב CRH ביצע טיפול עם ויטמין B ₁₂, ההכנות ברזל לא לתת השפעה חיובית. בשנת RSC מחלקת המטולוגית - אנמיה חמורה, HB - 60 גר '/ ליטר, לויקופניה 2.8x10 ⁹ / L (רגיל - 4.5-9x10 ⁹ / L), תרומבוציטופניה 54h10 ⁹ / L (רגיל - 180-320x10 ⁹ / L), הגדלת LDG - 349 Е / л (הנורמה היא 125-243 Е / л).

על פי ביופסיה של שאיבת מוח עצם, ירידה בחיידק מגקריוציטים. Immunophenotyping דם היקפיים - הכמות הכוללת של גרנולוציטים APG-האריתרוציטים שיבוט 5.18% - FLAER- / CD24 - 69,89%, מונוציטים - FLAER- / CD14- 70,86%.

המטופל היה transfused שלוש פעמים עם מסה אדומה. כיום, את האפשרות של השתלת תא גזע אלוגני או מינוי של טיפול ביולוגי הוא שוקל.

עוזר המחלקה של בית החולים תרפיה של KSMU Kosterina אנה Valentinovna. שיטות מודרניות של אבחון וטיפול של hemoglobinuria לילית paroxysmal / רפואה מעשית. 8 (64) דצמבר 2012 / כרך 1

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]