אזתיופרין

ישנם שני אנלוגים עיקריים של פורין - 6-מרקפטופורין ואזתיופרין, אולם רק האחרון משמש כיום בפועל קליני.

6-מרקפטופורין הוא אנלוג של היפוקסנטין, שבו הרדיקל 6-OH מוחלף בקבוצת תיול. בתורו, אזתיופרין הוא מולקולה השונה מ-6-מרקפטופורין על ידי הכללת טבעת אימידאזול בעמדת S. בהשוואה ל-6-מרקפטופורין, אזתיופרין נספג טוב יותר כאשר נלקח דרך הפה ויש לו משך פעולה ארוך יותר. בגוף, אזתיופרין עובר מטבוליזם באריות דם ובכבד ליצירת מולקולות פעילות ביולוגית (חומצות 6-תיוגאנין ו-6-תיאונוזיניות), ומופרש על ידי הכליות.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

טקטיקות טיפול

כדי לשלול תגובת רגישות יתר חריפה לאזתיופרין, יש להתחיל את הטיפול במינון ניסיון של 25-50 מ"ג ליום במהלך השבוע הראשון.

לאחר מכן, המינון עולה ב-0.5 מ"ג/ק"ג ליום כל 4 שבועות. המינון האופטימלי הוא 1-3 מ"ג/ק"ג ליום. בתחילת הטיפול, יש צורך לבצע באופן קבוע (כל שבוע) בדיקת דם כללית (עם קביעת מספר טסיות הדם), וכאשר מושג מינון יציב, יש לבצע ניטור מעבדה כל 6-8 שבועות. יש לזכור כי השפעת האזתיופרין מתחילה להתבטא לא לפני 5-12 חודשים מתחילת הטיפול. יש להפחית משמעותית את מינון האזתיופרין (ב-50-75%) בחולים המקבלים אלופורינול או הסובלים מאי ספיקת כליות.

מאפיינים כלליים

על פי מנגנון הפעולה שלו, אזתיופרין שייך לסוג של חומרים הנקראים "אנטי-מטבוליטים". יש לו את היכולת להיכלל כ"בסיס כוזב" במולקולת ה-DNA ובכך לשבש את השכפול שלה. אזתיופרין נחשב לתרופה ספציפית לפאזה המשפיעה על תאים בשלב גדילה מסוים, בעיקר בשלב G. במינונים גבוהים יותר, אזתיופרין משבש את סינתזת ה-RNA וחלבון בשלבי G1 ו-G2. בניגוד לחומרים אלקילטיביים, לאזתיופרין יש פעילות ציטוסטטית ולא ציטוטוקסית.

מנגנון הפעולה של אזתיופרין

אזתיופרין גורם ללימפופניה פריפרית של תאי T ו-B, במינונים גבוהים הוא מפחית את רמת עוזרי ה-T, ועם שימוש ממושך הוא מפחית את הסינתזה של נוגדנים. עם זאת, מכיוון שמדכאי T רגישים במיוחד לפעולת האזתיופרין, הסינתזה של נוגדנים עשויה לעלות מעט על רקע נטילת מינונים נמוכים של התרופה. אזתיופרין מאופיין בדיכוי פעילותם של תאי NK ותאי K, המשתתפים בפיתוח ציטוטוקסיות תאית טבעית ותלוית נוגדנים, בהתאמה.

יישום קליני

יעילותו של אזתיופרין במינון של 1.25-3 מ"ג/ק"ג/יום בדלקת מפרקים שגרונית אושרה על ידי סדרה של מחקרים מבוקרים. באופן כללי, היעילות הקלינית של אזתיופרין בדלקת מפרקים שגרונית דומה לזו של ציקלופוספמיד, תכשירי זהב הניתנים באופן פרנטרלי, D-פניצילאמין ותרופות נגד מלריה. ההנחה היא שבדלקת מפרקים שגרונית, יש לרשום אזתיופרין לחולים קשישים עם הופעה הדומה לפולימיאלגיה ראומטית, כאשר נדרשת השפעה משמרת סטרואידים.

בזאבת אדמנתית מערכתית, על פי תצפיות קצרות טווח (1-2 שנים), לא נצפו הבדלים משמעותיים ביעילות הקלינית בין קבוצות חולים שקיבלו רק גלוקוקורטיקואידים או גלוקוקורטיקואידים בשילוב עם אזתיופרין. עם זאת, בהערכת תוצאות הטיפול לאחר 5-15 שנים, נמצא כי לטיפול משולב יתרונות מסוימים, כולל האטת התקדמות הנזק לכליות, הפחתת מספר ההחמרות ואפשרות להשתמש במינון תחזוקה נמוך יותר של גלוקוקורטיקואידים. עם זאת, בחולים המקבלים אזתיופרין, שכיחותן של תופעות לוואי שונות עולה משמעותית, כולל סיבוכים זיהומיים (במיוחד הרפס זוסטר), אי ספיקת שחלתים, לוקופניה, נזק לכבד וסיכון מוגבר לגידולים.

במיופתיה דלקתית אידיופתית, כשליש מהחולים עמידים לגלוקוקורטיקואידים מגיבים למינון הנפוץ של אזתיופרין (2-3 מ"ג/ק"ג/יום), וההשפעה החוסכת סטרואידים נצפית במחצית מהמקרים, שהיא גרועה במקצת מאשר בטיפול במתוטרקסט. ההשפעה הקלינית והמעבדתית המקסימלית של טיפול באזתיופרין מופיעה רק לאחר 6-9 חודשים. מינון התחזוקה של התרופה הוא 50 מ"ג/יום.

תוצאות של מחקרים מבוקרים קטנים מצביעים על יעילותו של אזתיופרין בדלקת מפרקים פסוריאטית, תסמונת רייטר ומחלת בכצ'ט.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]