וורפרין

וורפרין הוא נוגד קרישה עקיף המפחית את הסיכון לקרישי דם.

אינדיקציות וורפרין

הוא משמש למניעת התפתחות או טיפול בפקקת קיימת בכל מקום:

• DVT (גם הוא מסוג פרוקסימלי), טרומבוז בכלי דם מוחיים ותסחיף ריאתי;
• התפתחות סיבוכים תרומבואמבוליים במקרה של השתלת כלי דם או השתלת מסתמים מלאכותיים בגוף;
• נגעים שונים של מסתמי הלב;
• פרפור פרוזדורים;
• מניעת אוטם שריר הלב מסוג משני או במקרה של התפתחות סיבוכים מסוג תרומבואמבולי לאחר הופעתם;
• מניעת פקקת לאחר ניתוח.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

טופס שחרור

הוא משוחרר בצורת טבליות.

וורפרין ניקומד - בטבליות של 2.5 מ"ג. בתוך בקבוק הפלסטיק יש 50 או 100 טבליות. באריזה - בקבוק אחד עם טבליות.

וורפרין אוריון - הבקבוק מכיל 30 או 100 טבליות. בקופסה נפרדת - בקבוק אחד.

וורפרין-FS זמין באריזות של 10 טבליות בכל שלפוחית. אריזה נפרדת מכילה 1, 3 או 10 שלפוחיות.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

פרמקודינמיקה

וורפרין (4-הידרוקסי-קומרין) הוא נוגד קרישה עקיף המעכב קישור תלוי-ויטמין K של גורמי קרישה 2, 7, 9 ו-10, כמו גם חלבונים C ו-S. זה קורה באמצעות עיכוב תלוי-מינון של תת-היחידה C1 של רדוקטאז K-אפוקסיד, וכתוצאה מכך מופחת ייצור K1-אפוקסיד.

זמן מחצית חיים של גורמי קרישת דם:

• עבור גורם 2, נתון זה הוא 60 שעות;
• עבור פקטור 7 - כ-4-6 שעות;
• עבור פקטור 9 זה 24 שעות;
• עבור פקטור 10 - תוך 48-72 שעות.

זמן מחצית החיים של חלבונים מסוג C ו-S הוא כ-8 ו-30 שעות, בהתאמה. כתוצאה מכך, בדיקות in vivo מביאות לדיכוי רציף של הפעילות של גורמים 7, 9, כמו גם 10 ו-II.

ויטמין K הוא קו-פקטור חשוב בתהליכי הקישור הפוסט-ריבוזומי של גורמי קרישת דם התלויים בו (ויטמין). החומר מסייע בתהליכי הקישור של שיירי חומצה γ-קרבוקסיגלוטמית בתוך חלבונים הדרושים לפיתוח פעילות ביולוגית.

וורפרין משפיע על קישור גורמי קרישת דם על ידי האטת תהליכי ההתחדשות של אפוקסיד ויטמין K1. עוצמת הדיכוי תלויה בגודל המינון הנלקח. מינונים רפואיים של החומר מפחיתים את הכמות הכוללת של סוגים פעילים של כל אחד מגורמי מערכת קרישת הדם של ויטמין K, המיוצר על ידי הכבד - בכ-30-50%.

ההשפעה נוגדת הקרישה מתפתחת 24 שעות לאחר נטילת התרופה. אך התרופה מגיעה ליעילותה המרבית לאחר 72-96 שעות. משך הפעולה בשימוש חד פעמי בתערובת הראצמט של החומר וורפרין הוא בתוך 2-5 ימים. השפעת הרכיב גוברת לאחר שימוש יומיומי בתרופה.

כמו כן יש לציין כי נוגדי קרישה אינם משפיעים ישירות על פקקת שכבר נוצרה, וגם אינם יכולים לשקם רקמות שנפגעו מאיסכמיה. אם כבר נוצר פקקת, טיפול נוגד קרישה יכלול מניעת עלייה בגודל הפקקת והתפתחות סיבוכים תרומבואמבוליים, אשר עלולים לעורר הפרעות חמורות, כולל מוות.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

פרמקוקינטיקה

וורפרין הוא שילוב של אננטיומרים מסוג R ו-S. האננטיומר מסוג S האנושי פעיל יותר מהאננטיומר מסוג R (פי 2-5), אך זמן מחצית החיים של האחרון ארוך יותר.

לאחר מתן דרך הפה, החומר נספג כמעט לחלוטין ממערכת העיכול, ומגיע לשיאו במהלך 4 השעות הראשונות.

אין הבדלים משמעותיים בערכי נפחי ההפצה עבור הזרקה תוך ורידית ומתן פומי. רמת ההפצה נמוכה למדי - כ-0.14 ליטר/ק"ג. שלב ההפצה הוא 6-12 שעות. החומר יכול לחדור את מחסום השליה ולהגיע לערכים הקרובים לרמת הריכוז באם, אך הוא אינו נצפה בחלב אם. כ-99% מהתרופה מסונתזת עם חלבון פלזמה.

הפרשת החומר מתרחשת בצורה של תוצרי פירוק לא פעילים. התרופה עוברת מטבוליזם סטריאוסלקטיבי על ידי אנזימי כבד מיקרוזומליים (המופרוטאין מסוג P-450), והופכת לתוצרי פירוק הידרוקסילטיים לא פעילים (בעיקר), כמו גם רדוקטאזות (בשיטה זו נוצרים אלכוהולי וורפרין). לאחרונים יש השפעה נוגדת קרישה חלשה.

תוצרי הפירוק של החומר הפעיל מופרשים בעיקר דרך הכליות, וחלק קטן מהם - עם המרה. תוצרי הפירוק שזוהו של החומר: דהידרוארפרין עם שני דיאסטראואיזומרים של אלכוהול, וגם 4'-, 6- ו-7-, כמו גם 8- ו-10-הידרוקסיוארפרין. המשתתפים בתהליכי החילוף הם האיזואנזימים הבאים: 2C9 ו-2C19 עם 2C8, וגם 2C18 עם 1A2 ו-3A4. סביר להניח שאיזואנזים 2C9 נחשב לסוג המוביל של המופרוטאין P-450 בכבד האנושי, האחראי להשפעה נוגדת הקרישה של החומר in vivo.

זמן מחצית החיים הסופי של קומדין לאחר מנה בודדת הוא כשבוע, אך זמן מחצית החיים בפועל נע בין 20-60 שעות (ממוצע 40 שעות). קצב הסילוק של R-וורפרין הוא מחצית מזה של S-וורפרין, אך מכיוון שנפחי ההפצה שלהם דומים, זמן מחצית החיים של האננטיומר R ארוך יותר מזה של האננטיומר S. זמן מחצית החיים של האננטיומר R הוא כ-37-89 שעות, בעוד שזמן מחצית החיים של האננטיומר S הוא בין 21-43 שעות.

בדיקות המשתמשות בוורפרין המסומן רדיואקטיבית הראו שיותר מ-92% מהתרופה הנבלעת מופרשת בשתן. רק חלק קטן מהתרופה מופרש ללא שינוי; ההפרשה מתרחשת בעיקר בצורת תוצרי פירוק.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

מינון וניהול

התרופה נלקחת פעם ביום באותה שעה ביום. משך הטיפול נקבע על ידי הרופא, תוך התחשבות במדדי INR. אנשים שלא נטלו את התרופה בעבר מקבלים מינון יומי התחלתי של 5 מ"ג במשך 4 הימים הראשונים. מהיום החמישי, הטיפול עובר למינון של 2.5-7.5 מ"ג ליום (נתון מדויק יותר תלוי במצבו ובמדדיו של המטופל).

עבור אנשים שנטלו בעבר וורפרין, המינון ההתחלתי הנדרש שווה למינון תחזוקה כפול (בפורמט זה, התרופה נלקחת במשך יומיים, ולאחר מכן הטיפול ממשיך במינון התחזוקה הנ"ל). החל מהיום החמישי לטיפול, המינונים מותאמים תוך התחשבות בערכי INR.

המינון היומי ההתחלתי לילדים הוא 0.1-0.2 מ"ג/ק"ג, תוך התחשבות בתפקודי כבד. מינון התחזוקה נבחר בהתאם לרמת ה-INR.

יש לטפל באנשים קשישים תחת פיקוח צמוד של רופא (מכיוון שהם נוטים יותר לחוות תופעות לוואי).

במהלך טיפול באנשים הסובלים מהפרעות כבד תפקודיות, יש צורך לנטר באופן מתמיד את ערכי ה- INR.

[ 33 ], [ 34 ]

השתמש וורפרין במהלך ההריון

נשים בהריון אינן רוצות להשתמש בוורפרין. הרכיב הפעיל יכול לעבור דרך השליה ולגרום להתפתחות דימום בעובר. ישנם דיווחים על הפרעות התפתחותיות, כמו גם מומים מולדים אצל ילדים שאמהותיהם השתמשו בתרופה במהלך ההריון. יש לשקול היטב את הסיכון שבשימוש בתרופה אצל נשים בגיל הפוריות. יש להזהיר אותן לגבי הצורך להשתמש באמצעי מניעה יעילים.

ישנם נתונים על חדירת החומר לחלב אם, אך כמויות אלו קטנות מאוד ולכן לרוב אינן משפיעות על קרישת הדם אצל תינוקות. למרות שבמקרה של שימוש בוורפרין במהלך ההנקה, יש צורך לקבוע את מדד ה-INR אצל הילד. בעת נטילת התרופה במינונים גדולים, יש להפסיק להניק.

התוויות נגד

בין התוויות נגד:

• חוסר סובלנות למרכיבי התרופה;
• נוכחות של דימום חריף;
• לחץ דם מוגבר בצורה חמורה;
• דימום מוחי;
• נוכחות של טרומבוציטופניה;
• פתולוגיות של כבד או כליות;
• סיכון גבוה לדימום (דימום מוחי, כיב קיבה או כיב תריסריון, אנדוקרדיטיס חיידקית ופציעות קשות).

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

תופעות לוואי וורפרין

תופעות הלוואי הבאות עשויות להתרחש כתוצאה משימוש בתרופה:

• הופעת דימום ודימומים;
• התפתחות אנמיה או אאוזינופיליה;
• פעילות מוגברת של רכיבי כבד, כאבי בטן עם הקאות, שלשולים ובחילות;
• פריחות, דלקת כלי דם, נמק וגירוד בעור, כמו גם התקרחות ואקזמה;
• התפתחות של אורוליתיאזיס או נפריטיס.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

מנת יתר

מנת יתר עלולה לגרום למיקרוהמטוריה או דימום בחניכיים.

במקרה של הפרעות קלות, די יהיה להפחית את מינון התרופה או לבטלה לתקופה קצרה. במקרה של דימום חמור, נדרש מתן תוך ורידי של ויטמין מסוג K וגורמי קרישת דם.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

אינטראקציות עם תרופות אחרות

תרופות רבות יכולות ליצור אינטראקציה עם וורפרין (כולל סליצילטים ואנטיביוטיקה רחבת טווח, כמו גם קלופיברט ופניטואין, כמו גם תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs) ותרופות להיפוגליקמיה דרך הפה).

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ]

תנאי אחסון

יש לשמור את וורפרין בתנאים סטנדרטיים, בטמפרטורות שאינן גבוהות מ-25 מעלות צלזיוס.

[ 47 ], [ 48 ]

חיי מדף

ניתן להשתמש בוורפרין למשך 5 שנים מיום ייצור התרופה.

[ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ]