ציקלוספורין

ציקלוספורין - A endecapeptide ניטראלי, lipophilic, המחזורי בודד לראשונה בשנת 1970 משני זנים של inflatum הפטרייה Tolypocladium ו Cylindrocarpon lucidum בפיתוח של תרופות נגד פטריות חדשות.

[1], [2], [3], [4]

אינדיקציות ציקלוספורין

מומלץ לשימוש עם חוסר יעילות של BPA אחרים.

החסרונות של התרופה:

• תדירות גבוהה של תופעות לוואי;
• הצורך במעקב ניטור מעבדה במהלך הטיפול;
• תדירות גבוהה של אינטראקציות סמים לא רצויות.

[5]

פרמקודינמיקה

ציקלוספורין, בשל המאפיינים lipophilic שלו, הוא מסוגל דיפוזיה לתוך הציטופלסמה דרך קרום התא, שם הוא נקשר לחלבון 17kD ספציפיים (peptidyl-propyl tsistransizomerazy), המכונה "cyclophilins." זו משפחה של אנזימים (אשר ידועים גם בשם rotamases) ממלא תפקיד חשוב במימוש הפעילות הפונקציונלית של תאים רבים. נוכחות Cyclophilins לא רק לימפוציטים אלא גם בתאים שונים, פעילות הלא חיסונית, מאפשרת להסביר כמה רעיל משפיע של התרופה, אך אין סיבה ספציפית השפעת סינתזת ציטוקינים ציקלוספורין. יתר על כן, ציקלוספורין להשפיע על הפעילות התפקודית של חלבונים גרעיניים מספר (NF-AT, AP-3, NF-ק ו) המעורבים בוויסות השעתוק של גנים של ציטוקינים. ציקלוספורין נקשר לתת היחידה הקטליטית של phosphatase סרין / תראונין (calcineurin) המתפקד Ca ומורכב kalmodullinzavisimy.

תאי היעד העיקריים ציקלוספורין - CD4 T (עוזר) לימפוציטים, הפעיל שביסוד הפיתוח של התגובה החיסונית. יעילות גבוהה זו והרעילות נמוכה של ציקלוספורין קובע את יכולתה לחסום את הצעדים המוקדמים סלקטיבי של הפעלת תא T סידן התלוי בתיווך TCR-מורכב, ובכך לקטוע את ההפעלה של תהליך העברת האותות, מבלי להשפיע בשלבים מאוחר יותר של התמיינות תאים. ציקלוספורין מעכב באופן סלקטיבי את הביטוי של גנים (c-myc, SRS), מעורב ההפעלה של T-הלימפוציטים מוקדם שעתוק של mRNA של ציטוקינים מסוימים, כולל IL-2. IL-3, IL-4, IF-y. נקודות חשובות של יישום של ציקלוספורין - חסימה חלקית של הביטוי של קולטנים הממברנה IL-2 על לימפוציטים מסוג T. כל זה מוביל לשגשוג איטי של paracrine CD4 T לימפוציטים בתיווך ואפקטי autocrine של ציטוקינים אלה. עיכוב של סינתזת ציטוקינים על ידי מופעל C04 לימפוציטים מסוג T, בתורו, מוביל לשגשוג tsitokinzavisimoy דיכוי של T ציטוטוקסיים לימפוציטים מחולל השפעות עקיפות על הפעילות התפקודית של תאים אחרים של מערכת החיסון של המארח ליישם הפעילות התפקודית שלה: B-לימפוציטים, פגוציטים mononuclear ואחרות תאים נוגדי אנטיגן (APC), תאי תורן, אאוזינופילים. תאים רוצח טבעי. יתר על כן, יש ראיות של היכולת של ציקלוספורין ישירות לעכב הפעלה של לימפוציטים מסוג B, לעכב chemotaxis של פגוציטים mononuclear, TNF-סינתזה, ובמידה פחותה IL-1, ומעכב את הביטוי של הכיתה השנייה MHC על אנטיגנים קרום APC. זה האחרון הוא כנראה בעיקר בשל ההשפעה של ציקלוספורין על הסינתזה של IFN-y, IL-4 ו שם מאשר הפעולה הישירה של התרופה על קרום התא.

[6], [7], [8], [9], [10], [11]

פרמקוקינטיקה

הפרמקוקינטי העיקרי הפרמטרים של cyclosporine בבני אדם.

• הזמן הנדרש כדי להגיע לריכוז המרבי הוא 2-4 שעות.
• זמינות ביולוגית אוראלית - 10-57%.
• מחייב חלבונים פלזמה - יותר מ 90%.
• מחייב אריתרוציטים - כ 80%.
• מידת המטבוליזם היא כ -99%.
• חיסול מחצית החיים הוא 10-27 שעות.
• הדרך העיקרית של הפרשה היא מרה.

בקשר עם השונות של הקליטה, מומלץ לעקוב אחר הריכוז של ציקלוספורין בסרום (או דם שלם) בשיטת הרדיו-מונואי.

[12], [13], [14], [15], [16], [17]

מינון וניהול

התרופה cyclosporine לא צריך להיות prescribed לחולים עם תפקוד כלייתי לקוי, לחץ דם עורקי חמור, מחלות זיהומיות וגידולים ממאירים.

לפני הטיפול, לבצע בדיקה קלינית ומעבדתיים מפורטת: קביעת הפעילות של אנזימים בכבדים, בילירובין, אשלגן ומגנזיום, חומצת שתן, פרופיל שומנים ב בדיקה שתן בסרום.

התחל טיפול עם מנה של התרופה לא יותר מ 3 מ"ג / ק"ג ליום, בשני שלבים.

הגדל את המינון ל 0.5-1.0 מ"ג / ק"ג ביום, בהתאם ליעילות (מוערך לאחר 6-12 שבועות) וסבילות. המינון המקסימלי לא יעלה על 5 מ"ג לק"ג ליום.

הערכת לחץ דם ורמת קריאטינין בסרום (קבע בסיס של לפחות שתי קביעות לפני הטיפול) כל שבועיים ב -3 החודשים הראשונים של הטיפול, ולאחר מכן כל 4 שבועות.

עם עלייה ברמת קריאטינין על ידי יותר מ 30%, להפחית את המינון של התרופה על ידי 0.5-1.0 מ"ג / ק"ג ליום במשך חודש אחד.

עם ירידה ברמות קריאטין ב -30% ממשיכים בטיפול עם cyclosporine. אם קיים גידול של 30% בריכוז קריאטינין, יש להפסיק את הטיפול. אם התוכן של קריאטינין מופחת ב -10% בהשוואה לרמה הבסיסית, לחדש את הטיפול.

הימנע שילוב עם תרופות המשפיעות על ריכוז cyclosporine בדם.

[25], [26], [27], [28], [29]

השתמש ציקלוספורין במהלך ההריון

ציקלוספורין אינו מומלץ לשימוש במהלך ההריון ובמהלך ההנקה.

התוויות נגד

ציקלוספורין היא התווית בנוכחות רגישות יתר, סרטן, מחלות זיהומיות, מחלות של תפקוד של איברים כמו הכליות והכבד, יתר לחץ דם, רמות גבוהות של חומצת שתן ו אשלגן בדם במהלך ההריון וההנקה.

[18], [19], [20], [21], [22]

תופעות לוואי ציקלוספורין

בהשוואה לתרופות אימונוסופרסיביות אחרות, ציקלוספורין בדרך כלל גורם פחות תופעות לוואי מיידיות ומרוחקות, בעיקר ביחס להתפתחות סיבוכים זיהומיים וגידולים ממאירים. במקביל, על רקע של טיפול עם cyclosporine, התפתחות של כמה סיבוכים ספציפיים הוא ציין, הרציני שבהם הוא נזק כלייתי.

• הלב וכלי דם: לחץ דם עורקי.
• CNS: כאבי ראש, סחרחורת, נדודי שינה, דיכאון, מיגרנה, חרדה, פגיעה ביכולת ריכוז וכו '.
• דרמטולוגיים: שעירות, ההיפרטריכוזיס, ארגמנת, הפרעות פיגמנטציה, בצקת angioneurotic, צלוליטיס, דרמטיטיס, עור יבש, אקזמה, פוליקוליטיס, גרד, סרפדת, חורבן מסמר.
• האנדוקרינית / מטבולית: hypertriglyceridemia, וסת לא סדירה, כאב חזה, יתר של בלוטת התריס, הסמקה, היפרקלמיה, hyperuricemia, היפוגליקמיה, גדל / ירידה בחשק המיני.
• מערכת העיכול: בחילה, שלשולים, היפרפלזיה חניכיים, כאבי בטן, קלקול קבה; עצירות, יובש בפה, דיספאגיה, esophagitis, כיב קיבה, דלקת קיבה, דלקת קיבה והמעיים.
• כליות: תפקוד לקוי / nephropathy, עלייה creatinine של יותר מ -50%.
• ריאתי: זיהומים של דרכי הנשימה העליונות, שיעול, קוצר נשימה, סינוסיטיס, ברונכוספזם, hemoptysis.
• Genitourinary: leukorrhea, nocturia, polyuria.
• המטולוגיות: אנמיה, לוקופניה.
• נוירוסקולרית: פרסטזיה, רעד, עוויתות בגפיים התחתונות, ארתרלגיה, שברים בעצמות, מיאלגיה, נוירופתיה, נוקשות, חולשה.
• עיניים: ליקוי ראייה, קטרקט, דלקת הלחמית, כאב בעיניים.
• זיהומים.

[23], [24],

מנת יתר

הסימפטומים של מנת יתר של Cyclosporin חופפים עם תופעות לוואי.

[30], [31], [32], [33]