ציקלוספורין

ציקלוספורין הוא אנדקפפטיד ציקלי, ליפופילי, ניטרלי, שבודד לראשונה בשנת 1970 משני זנים של הפטריות Tolypocladium inflatum ו-Cylindrocarpon lucidum במהלך פיתוח תרופות חדשות נגד פטריות.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

אינדיקציות ציקלוספורין

מומלץ לשימוש כאשר DMARDs אחרים אינם יעילים.

חסרונות התרופה:

• תדירות גבוהה של תופעות לוואי;
• הצורך בניטור מעבדה תכוף במהלך הטיפול;
• שכיחות גבוהה של תגובות שליליות בין תרופות.

[ 5 ]

פרמקודינמיקה

לציקלוספורין, בשל תכונותיו הליפופיליות, יש את היכולת לפזר את עצמו לתוך הציטופלזמה דרך קרום התא, שם הוא נקשר לחלבונים ספציפיים בגודל 17 kD (פפטידיל-פרופיל ציסטרנסיסומראז), הנקראים "ציקלופילינים". משפחת אנזימים זו (הידועה גם בשם רוטאמזות) ממלאת תפקיד חשוב ביישום הפעילות התפקודית של תאים רבים. נוכחותם של ציקלופילינים לא רק בלימפוציטים, אלא גם בתאים שונים שאין להם פעילות חיסונית, מאפשרת לנו להסביר כמה השפעות רעילות של התרופה, אך לא את הסיבות להשפעה הספציפית של ציקלוספורין על סינתזת ציטוקינים. בנוסף, ציקלוספורין משפיע על הפעילות התפקודית של מספר חלבונים גרעיניים (NF-AT, AP-3, NF-kB), המשתתפים בוויסות שעתוק גנים, ציטוקינים. ציקלוספורין נקשר לתת-יחידה קטליטית של סרין/תראונין פוספטאז (קלצינורין), המתפקדת כקומפלקס תלוי סידן וקלמודולין.

תאי המטרה העיקריים של ציקלוספורין הם לימפוציטים מסוג CD4 T (מסייע), שהפעלתם עומדת בבסיס התפתחות התגובה החיסונית. יחד עם זאת, יעילות גבוהה ורעילות נמוכה של ציקלוספורין נקבעות על ידי יכולתו לחסום באופן סלקטיבי את השלבים המוקדמים של הפעלת תאי T תלויי סידן בתיווך קומפלקס TCR, ובכך להפסיק את תהליך התמרת אותות ההפעלה מבלי להשפיע על השלבים המאוחרים יותר של התמיינות תאים. נקבע כי ציקלוספורין מעכב באופן סלקטיבי את הביטוי של גנים (c-myc, srs) המעורבים בהפעלה המוקדמת של לימפוציטים מסוג T, ואת שעתוק ה-mRNA של ציטוקינים מסוימים, כולל IL-2, IL-3, IL-4, IF-y. נקודת יישום חשובה של ציקלוספורין היא חסימה חלקית של הביטוי של קולטני IL-2 בממברנה על לימפוציטים מסוג T. כל זה מוביל להאטה בהתפשטות לימפוציטים מסוג CD4 T בתיווך השפעות פאראקריניות ואוטוקריניות של ציטוקינים אלה. דיכוי סינתזת ציטוקינים על ידי לימפוציטים מסוג CD4 מופעלים, בתורו, מוביל לדיכוי של התפשטות לימפוציטים ציטוטוקסיים תלויי ציטוקינים ויש לו השפעה עקיפה על הפעילות התפקודית של תאים אחרים במערכת החיסון המעורבים ביישום פעילותה התפקודית: לימפוציטים מסוג B, תאי פגוציטים חד-גרעיניים ותאים מציגי אנטיגן אחרים (APC), תאי מאסט, אאוזינופילים ותאי רוצח טבעיים. יתר על כן, ישנן עדויות ליכולתו של ציקלוספורין לדכא ישירות את הפעלת לימפוציטים מסוג B, לעכב כימוטקסיס של פגוציטים חד-גרעיניים, את הסינתזה של TNF-α, ובמידה פחותה IL-1, ולדכא את הביטוי של אנטיגנים מסוג II של MHC על קרומי APC. האחרון קשור כנראה יותר להשפעת ציקלוספורין על הסינתזה של IFN-γ, IL-4 ו-FIO מאשר להשפעה הישירה של התרופה על קרומי התא.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

פרמקוקינטיקה

פרמטרים פרמקוקינטיים עיקריים של ציקלוספורין בבני אדם.

• הזמן הנדרש להגעה לריכוז מקסימלי הוא 2-4 שעות.
• הזמינות הביולוגית דרך הפה היא 10-57%.
• קישור לחלבוני פלזמה הוא יותר מ-90%.
• הקישור לאדומות הדם הוא כ-80%.
• קצב חילוף החומרים הוא כ-99%.
• זמן מחצית החיים הוא 10-27 שעות.
• דרך ההפרשה העיקרית היא מרה.

עקב השונות בספיגה, מומלץ לנטר את ריכוזי הציקלוספורין בסרום (או בדם מלא) באמצעות בדיקת רדיואימונו-אסיי.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

מינון וניהול

אין לרשום את התרופה ציקלוספורין לחולים עם תפקוד כלייתי לקוי, יתר לחץ דם חמור, מחלות זיהומיות וגידולים ממאירים.

לפני תחילת הטיפול, יש לבצע בדיקה קלינית ומעבדתית מפורטת: קביעת פעילות אנזימי כבד, ריכוז בילירובין, אשלגן ומגנזיום, חומצת שתן, פרופיל שומנים בדם, בדיקת שתן כללית.

התחל את הטיפול במינון של התרופה לא יותר מ-3 מ"ג/ק"ג ליום, בשתי מנות.

יש להגדיל את המינון למינון האופטימלי ב-0.5-1.0 מ"ג/ק"ג ליום, בהתאם ליעילות (הערכה לאחר 6-12 שבועות) ולסבילות. המינון המקסימלי לא יעלה על 5 מ"ג/ק"ג ליום.

יש להעריך את לחץ הדם ורמות הקריאטינין בסרום (לקבוע את רמת הבסיס באמצעות לפחות שתי בדיקות טרום טיפול) כל שבועיים במשך 3 החודשים הראשונים של הטיפול, ולאחר מכן כל 4 שבועות.

אם רמת הקריאטינין עולה ביותר מ-30%, יש להפחית את מינון התרופה ב-0.5-1.0 מ"ג/ק"ג ליום למשך חודש.

אם רמות הקריאטינין יורדות ב-30%, יש להמשיך את הטיפול בציקלוספורין. אם רמות הקריאטינין ממשיכות לעלות ב-30%, יש להפסיק את הטיפול. אם רמות הקריאטינין יורדות ב-10% בהשוואה לנקודת ההתחלה, יש לחדש את הטיפול.

הימנעו משילוב עם תרופות המשפיעות על ריכוז הציקלוספורין בדם.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

השתמש ציקלוספורין במהלך ההריון

ציקלוספורין אינו מומלץ לשימוש במהלך הריון והנקה.

התוויות נגד

ציקלוספורין אינו מומלץ לשימוש במקרים של רגישות יתר, סרטן, מחלות זיהומיות, תפקוד לקוי של איברים כמו כליות וכבד, יתר לחץ דם, רמות גבוהות של חומצת שתן ואשלגן בדם, הריון והנקה.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

תופעות לוואי ציקלוספורין

בהשוואה לתרופות מדכאות חיסון אחרות, ציקלוספורין בדרך כלל גורם לפחות תופעות לוואי מיידיות ומאוחרות, בעיקר בקשר להתפתחות סיבוכים זיהומיים וגידולים ממאירים. יחד עם זאת, על רקע הטיפול בציקלוספורין, נצפית התפתחות של כמה סיבוכים ספציפיים, שהחמור שבהם הוא נזק לכליות.

• לב וכלי דם: יתר לחץ דם עורקי.
• מערכת העצבים המרכזית: כאבי ראש, סחרחורת, נדודי שינה, דיכאון, מיגרנה, חרדה, ריכוז לקוי וכו'.
• דרמטולוגית: שיעור יתר, היפרטרכיזיס, פורפורה, הפרעות פיגמנטציה, אנגיואדמה, צלוליטיס, דרמטיטיס, עור יבש, אקזמה, פוליקוליטיס, גירוד, אורטיקריה, הרס ציפורניים.
• אנדוקרינית/מטבולית: היפרטריגליצרידמיה, אי סדירות במחזור החודשי, כאבים בחזה, תירוטוקסיקוזיס, גלי חום, היפרקלמיה, היפרוריקמיה, היפוגליקמיה, עלייה/ירידה בחשק המיני.
• מערכת העיכול: בחילות, שלשולים, היפרפלזיה של חניכיים, כאבי בטן, הפרעות בעיכול; עצירות, יובש בפה, דיספגיה, דלקת ושט, כיב קיבה, דלקת קיבה, דלקת גסטרואנטריטיס.
• כליות: תפקוד לקוי/נפרופתיה, עלייה בקריאטינין ביותר מ-50%.
• ריאתי: זיהומים בדרכי הנשימה העליונות, שיעול, קוצר נשימה, סינוסיטיס, ברונכוספזם, המופטיזיס.
• גניטורינרי: לויקוריאה, נוקטוריה, פוליאוריה.
• המטולוגית: אנמיה, לויקופניה.
• נוירומוסקולרי: נימול, רעד, התכווצויות בגפיים התחתונות, כאבי מפרקים, שברים בעצמות, כאבי שרירים, נוירופתיה, נוקשות, חולשה.
• עין: ליקוי ראייה, קטרקט, דלקת הלחמית, כאבי עיניים.
• זיהומים.

[ 22 ], [ 23 ]

מנת יתר

תסמינים של מנת יתר של ציקלוספורין חופפים לתופעות הלוואי.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]