ציקלופוספן

ציקלופוספמיד הוא חומר ציטוסטטי השייך לקטגוריה הכימית של אוקסזאפוספורינים. תהליך הפעלת ציקלופוספמיד מתבצע על ידי אנזימים מיקרוזומליים בתוך תאי הכבד, שם הוא מומר ליסוד המטבולי 4-הידרוקסי-ציקלופוספמיד.

ההשפעה הציטוטוקסית של התרופה מבוססת במידה רבה על האינטראקציה של חומצה דאוקסיריבונוקלאית עם רכיביה המטבוליים האלקילטיביים. כתוצאה מכך, קשרי הצולב הכימיים בין גדילי ה-DNA מופרעים. זה מוביל להאטה בשלב G2 של מחזור התא. [ 1 ]

אינדיקציות ציקלופוספן

הוא משמש במקרים של הפרעות ופתולוגיות הבאות:

• קרצינומה של ריאות, שחלות או שד, לימפוסרקומה, NHL ולימפומה של הודג'קין, סרקומה אוסטאוגנית, רטיקולוסרקומה, מיאלומה נפוצה, ALL, לוקמיה לימפוציטית כרונית, מיאלומה אנדותל, נפרובלסטומה וסמינומה אשכית;
• מניעת התפתחות דחייה בקשר להשתלה;
• SLE, דלקת מפרקים שגרונית, טרשת נפוצה ותסמונת נפרוטית (כמדכא חיסון).

טופס שחרור

החומר הרפואי משוחרר בצורת ליופיליזט להזרקה - בתוך בקבוקונים של 0.2 גרם. הקופסה מכילה בקבוקון אחד כזה.

פרמקוקינטיקה

ציקלופוספמיד נספג כמעט לחלוטין במעי. עם שימוש חד פעמי בתרופה, במהלך 24 שעות, מתרחשת ירידה משמעותית במדדיה ובערכי נגזרותיה בדם. [ 2 ]

זמן מחצית החיים הממוצע הוא 7 שעות (אצל מבוגרים) ו-4 שעות (אצל ילדים). הפרשת ציקלופוספמיד עם מרכיביו המטבוליים מתבצעת בעיקר דרך הכליות.

מינון וניהול

טיפול בציקלופוספמיד יכול להתבצע רק תחת פיקוחו של אונקולוג מנוסה. גודל המינון נבחר באופן אינדיבידואלי, התרופה ניתנת בקצב נמוך על ידי הרופא המטפל - דרך הווריד באמצעות טפטפת.

משטרי המינון המפורטים להלן משמשים למונותרפיה. במקרה של שילוב עם ציטוסטטיקה אחרת, נדרשת הפחתת המינון או הארכת המרווח בין טיפולים.

גדלי מינון למונותרפיה:

• בעת ביצוע טיפול לסירוגין, יש צורך לתת 10-15 מ"ג/ק"ג של התרופה במרווחים של 2-5 ימים;
• במקרה של טיפול מתמשך, התרופה משמשת מדי יום במינון של 3-6 מ"ג/ק"ג;
• בטיפול עם הפסקות, כאשר משתמשים במינונים גבוהים, משתמשים במינונים של 20-40 מ"ג/ק"ג במרווחים של 3-4 שבועות.

השתמש ציקלופוספן במהלך ההריון

ציקלופוספמיד אסור במהלך ההריון. בנוכחות אינדיקציות מחמירות, ניתן לרשום הפלה בשליש הראשון.

התרופה מופרשת לחלב אם, ולכן יש להימנע מהנקה במהלך הטיפול.

התוויות נגד

בין התוויות נגד:

• אי סבילות חמורה הקשורה לציקלופוספמיד;
• תפקוד לקוי של מח העצם (במיוחד אצל אנשים שעברו טיפול בקרינה או השתמשו בתרופות ציטוטוקסיות);
• דַלֶקֶת שַׁלפּוּחִית הַשֶׁתֶן;
• עיכוב במתן שתן;
• זיהום בצורה פעילה.

תופעות לוואי ציקלופוספן

תופעות לוואי עיקריות:

• זיהומים זיהומיים: לעיתים קרובות עם דיכוי חמור של פעילות מח העצם, מתפתחת חום אגרנולוציטי, ומופיעים זיהומים משניים הדומים לדלקת ריאות, אשר לאחר מכן מתקדמים לאלח דם. לעיתים רחוקות, נגעים כאלה מובילים למוות;
• הפרעות חיסוניות: לעיתים מופיעים תסמינים של אי סבילות, הכוללים פריחה, התכווצות הסימפונות, צמרמורות, טכיקרדיה, חום, גלי חום, קוצר נשימה, נפיחות וירידה חדה בלחץ הדם. תופעות אנפילקטואידיות מבודדות יכולות להתקדם להתפתחות אנפילקסיס;
• בעיות בלימפה ובהמטופויאזה: בהתאם לגודל המנה, עשויים להתפתח סוגים שונים של דיכוי מח עצם: לוקופניה, נויטרו וטרומבוציטופניה עם סבירות מוגברת לאנמיה ודימום. יש לקחת בחשבון שעם דיכוי חמור של תפקוד מח עצם, מתרחשים זיהומים משניים וחום אגרנולוציטיים. במהלך השבועות הראשון והשני של הטיפול, נצפית ספירת טסיות מינימלית עם לויקוציטים. התחדשות מח עצם מתרחשת די מהר, והרכב הדם מתייצב בדרך כלל תוך 20 יום. התפתחות אנמיה נצפית רק לאחר מספר קורסים טיפוליים רצופים. הדיכוי החמור ביותר של פעילות מח עצם צפוי אצל אנשים שעברו כימותרפיה או טיפול בקרינה מיד לפני השימוש בציקלופוספמיד, כמו גם אצל אנשים עם אי ספיקת כליות;
• הפרעות בתפקוד מערכת העצבים: תסמינים נוירוטוקסיים, נימול, פולינוירופתיה, הפרעות טעם, כאב נוירופתי ועוויתות מופיעים באופן ספורדי;
• הפרעות במערכת העיכול: בחילות והקאות מתרחשות לרוב (אלה תסמינים תלויי מינון). לעיתים עלולים להופיע שלשולים, אנורקסיה, עצירות ודלקת בריריות (מדלקת סטומטיטיס ועד כיב). עלולים להופיע דלקת לבלב פעילה, קוליטיס דימומית ודימום במערכת העיכול. לעיתים עלולים להופיע הפרעות בתפקוד הכבד (רמות מוגברות של פוספטאז אלקליין, טרנסאמינאזות, GGT ובילירובין). אנדופלביטיס מחיקת של כלי הדם בכבד נצפתה אצל חלק מהחולים שלקחו מינונים גדולים של ציקלופוספמיד בשילוב עם בוסולפן או הקרנות גוף במהלך השתלת מח עצם אלוגני. גורמים תורמים כוללים הפרעות בתפקוד הכבד ושימוש בחומרים הפטוטוקסיים בשילוב עם קורסי כימותרפיה במינונים גדולים. אנצפלופתיה בכבד נצפתה במקרים בודדים;
• הפרעות באברי המין: אלמנטים מטבוליים של התרופה הנכנסים לשתן מובילים לשינויים הקשורים לשלפוחית השתן. דלקת שלפוחית השתן המורגית ומיקרו-המטוריה תלויות במינון ומתפתחות לרוב בעת שימוש בתרופה זו (במקרים אלה, יש להפסיק את השימוש בה). דלקת שלפוחית השתן מתרחשת לעיתים קרובות. לעיתים נצפים דימום, טרשת או נפיחות של דפנות שלפוחית השתן ודלקת אינטרסטיציאלית. הכנסת מנות גדולות גורמת לעיתים לתפקוד כלייתי לקוי. שימוש באורומיטקסן או שתיית כמויות גדולות של נוזלים יכולים להפחית משמעותית את התדירות והעוצמה של סימנים שליליים אורוטוקסיים. יש מידע על הופעת דלקת שלפוחית השתן המורגית המובילה למוות. נפרופתיה רעילה ואי ספיקת כליות בצורה פעילה או כרונית עלולות להתפתח. הפרעות ביצירת זרע (אוליגו-אזוספרמיה) או ביוץ, ירידה ברמות האסטרוגן והתפתחות אמנוריאה נצפות לעיתים נדירות;
• נגעים הקשורים לזרימת הדם: קרדיוטוקסיות מתפתחת עם התסמינים הבאים: הופעת תנודות חלשות בלחץ הדם, שינויים בקריאות אק"ג, הפרעות קצב וקרדיומיופתיה משנית עם הידרדרות בתפקוד החדר השמאלי והתפתחות אי ספיקת לב. ביטויים קליניים של קרדיוטוקסיות כוללים התקפי תעוקת חזה או תסמונת חזה. זריקה אחת של התרופה גורמת לפרפור פרוזדורים או פרפור חדרי, דלקת קרום הלב, דלקת שריר הלב, אוטם או אפילו דום לב;
• הפרעות נשימה: שיעול, עוויתות סימפונות וקוצר נשימה מתפתחים לרוב. לעיתים מופיעים אנדופלביט ריאתי מסוג מחיק, תסחיף ריאתי, בצקת או יתר לחץ דם, דלקת ריאות או דלקת ריאות אינטרסטיציאלית. ישנן עדויות להתפתחות תסמונת RDS ואי ספיקת נשימה חמורה המובילה למוות;
• גידולים שפירים וממאירים: קיימת סבירות מוגברת לגידולים משניים ולמקורותיהם. הסיכון לפתח קרצינומה של מערכת השתן והפרעות מיאלודיספלסטיות, שלעיתים מתקדמות ללוקמיה פעילה, עולה. ניסויים בבעלי חיים הראו כי השימוש באורומיטקסן מפחית משמעותית את הסבירות לפתח קרצינומה של שלפוחית השתן;
• נגעים באפידרמיס וסימני אלרגיה: התקרחות מוקדית (ייתכן שתופיע התקרחות מוחלטת) היא הפיכה ומופיעה לעתים קרובות למדי. ישנם דיווחים על דלקת עור, הפרעות פיגמנטציה אפידרמליות בכפות הרגליים ובידיים, ואריתרודיססטיה. במקרים נדירים, מופיעים SJS, TEN, הלם וחום;
• בעיות המשפיעות על תהליכים מטבוליים ועל המערכת ההורמונלית: התייבשות, תסמונת פארהון, היפונתרמיה והיפראלדוסטרוניזם נורמוטנסיבי נצפות מדי פעם;
• הפרעות ראייה: דלקת הלחמית, ירידה בראייה ונפיחות בעפעפיים עלולות להתפתח;
• נגעים המשפיעים על כלי הדם: תרומבואמבוליזם, איסכמיה פריפרית, תסמונת המוליטית ותסמונת DIC (כימותרפיה באמצעות תרופות מגבירה את שכיחות ההפרעות הללו);
• ביטויים סיסטמיים: חום, חולשה וחולשה שכיחים ביותר בקרב אנשים עם אונקולוגיה. לעיתים רחוקות מופיעים אדמומיות, דלקת או פלביטיס באזור ההזרקה.

מתן בשילוב עם תרופות אחרות המדכאות תהליכי הדם דורש לעיתים קרובות התאמת מינון. יש להשתמש בטבלאות המתאימות לשינוי מנות של תרופות ציטוטוקסיות.

מנת יתר

אין תרופות נוגדות לציקלופוספמיד, לכן יש להשתמש בו בזהירות רבה. התרופה מופרשת במהלך דיאליזה. הרעלה גורמת לדיכוי מח עצם תלוי מינון ולוקופניה. יש צורך לעקוב מקרוב אחר ערכי בדיקות הדם, כמו גם אחר מצבו הכללי של המטופל. אם מתפתחת טרומבוציטופניה, יש צורך להשלים את אובדן הטסיות.

אינטראקציות עם תרופות אחרות

שימוש בשילוב עם תרופות נגד סוכרת מגביר את האפקט הטיפולי שלהם.

שילוב עם נוגדי קרישה עקיפים גורם להפרה של פעילות נוגדת הקרישה בדם.

מתן ציקלופוספמיד יחד עם אלופורינול מגביר את הרעילות של המיאלוטוקסיות.

שימוש בשילוב עם ציטראבין, דאונורוביצין ודוקסורוביצין עלול לגרום להשפעות קרדיוטוקסיות.

מרשם התרופה יחד עם תרופות מדכאות חיסון מגביר את הסבירות לפתח גידולים משניים וזיהומים.

השילוב של התרופה עם לובסטטין מגביר את הסיכון לנמק שרירים, כמו גם לאי ספיקת כליות חריפה.

תנאי אחסון

יש לאחסן ציקלופוספמיד במקום סגור מהישג ידם של ילדים. מדדי טמפרטורה - לא גבוה מ-10 מעלות צלזיוס.

חיי מדף

ניתן להשתמש בציקלופוספמיד למשך 36 חודשים ממועד ייצור החומר הטיפולי.

אנלוגים

האנלוגים של התרופה הם ריבומסטין, אנדוקסאן ולויקרן עם אלקרן, כמו גם הולוקסאן ואיפוספמיד.

ביקורות

ציקלופוספמיד מקבל בדרך כלל ביקורות חיוביות כתרופה יעילה בטיפול בדלקת כלי דם מערכתית.