תרופות וכבד

ניתן לחלק את האינטראקציה בין סמים לכבד לשלושה היבטים:

1. את ההשפעה של מחלת כבד על חילוף החומרים של תרופות,
2. השפעות רעילות של תרופות על הכבד
3. מטבוליזם של תרופות בכבד. מספר האינטראקציות האפשריות הוא עצום.

[1], [2], [3], [4]

השפעת מחלת כבד על חילוף החומרים של תרופות

מחלות כבד יכול להשפיע באופן מורכב על הפרשת, biotransformation ו פרמקוקינטיקה של חומרים מרפא. תופעות אלה מעורבות גורמי pathogenetic שונים: ספיגה במעי, מחייבים חלבוני פלזמה, כבד מקדם חיסול ואת זרימת דם הסטת portosystemic intrahepatic, הפרשת מיצי מרה, במחזור gepatoenteralnaya ו פינוי כלייתי. התוצאה הסופית של הפעולה של התרופה הוא בלתי צפוי אינו מתואם עם אופי הנזק הכבד ואת חומרתה או תוצאות בדיקות מעבדה של הכבד. לכן, אין כללים כללים המסדירים את השינוי במינון של תרופות בחולים עם מחלת כבד.

ההשפעה הקלינית יכולה להשתנות ללא קשר לזמינות הביולוגית של התרופה, במיוחד במחלות כבד כרוניות; למשל, הרגישות של המוח לאופיטים ולסמים הרגעה גדלה לעיתים קרובות בחולים עם מחלת כבד כרונית; כך, מינונים נמוכים מספיק של תרופות אלו יכולים להאיץ את התפתחותה של אנצפלופתיה בחולים עם שחמת הכבד. המנגנון של אפקט זה יכול להיגרם על ידי שינויים בקולטנים לסמים במוח.

נזק כבד שנגרם על ידי סמים

בלב ליבה של נזק כבד הנגרם על ידי סמים, ישנם מנגנונים שונים, מורכבים ולעתים קרובות לא ברור מספיק. תרופות מסוימות יש השפעה ישירה רעילה, כאשר מיושמים, תופעות רעילות להתרחש לעתים קרובות, האפקט שלהם מתחיל בתוך כמה שעות לאחר בליעה תלוי במינון. תרופות אחרות לעיתים רחוקות להוביל לירידת, ורק אנשים רגישים; ככלל, נזקי כבד מתרחשת תוך מספר שבועות לאחר נטילת התרופה, אבל לפעמים יכול להתעכב במשך מספר חודשים. נגעים אלה אינם תלויים במינון. תגובות כאלה הן לעתים רחוקות אלרגיות; ליתר דיוק, הם תואמים את התופעה של אידיוסינקרסי. ההבדל בין רעילות ישירה לבין אידיוסינקרסי לא תמיד ברור; לדוגמה, כמה תרופות, ההשפעה הרעילה של הראשון קשורה רגישות מוגברת, יכול להזיק לקרום התא בשל ההשפעה הרעילה ישירה של מטבוליטים ביניים.

למרות העובדה כי כיום אין מערכת של סיווג של נזק לכבד שנגרם על ידי סמים, תגובות חריפות (נמק hepatocellular), cholestasis (עם או ללא דלקת) ותגובות מעורבות ניתן לזהות. תרופות מסוימות יכולות לגרום לנזק כרוני, שבמקרים נדירים מוביל לגידול הגידול.

תגובות תכופות של תרופות hepatotoxic

התרופה	תגובה
פאראצטמול	רעילות חומצה ישירה ישירה; רעילות כרונית
אלופורינול	מגוון רחב של תגובות חריפות
פטריות לבנה (Amanita)	רעילות חומצה ישירה ישירה
חומצה aminosalicylic	מגוון רחב של תגובות חריפות
Amiodarone	רעילות כרונית
אנטיביוטיקה	מגוון רחב של תגובות חריפות
תרופות אנטינופלסטיות	תגובות חריפות מעורבת
נגזרות של ארסן	רעילות כרונית
אספירין	מגוון רחב של תגובות חריפות
C-17-alkylated סטרואידים	Cholestasis חריפה, סוג סטרואידים
Chlorampropamide	Cholestasis חריפה, סוג phenothiazine
דיקלופנק	רעילות אדונית אידיוטית חריפה
Erythromycin estolate	Cholestasis חריפה, סוג phenothiazine
Halothane (חומר הרדמה)	רעילות אדונית אידיוטית חריפה
תרופות נוגדות חומצה בכבד עבור הממשל תוך - ראשי	רעילות כרונית
מעכבים של רדוקטאז HMGCOoA	מגוון רחב של תגובות חריפות
פחמימנים	רעילות חומצה ישירה ישירה
Indometacin	רעילות אדונית אידיוטית חריפה
ברזל	רעילות חומצה ישירה ישירה
איזוניזיד	רעילות אדונית אידיוטית חריפה; רעילות כרונית
מטוטרקסאט	רעילות כרונית
Metildopa	רעילות אדונית אידיוטית חריפה; רעילות כרונית
מתילוסטוסטרון	Cholestasis חריפה, סוג סטרואידים
מעכבי מונואמין אוקסידאז	רעילות אדונית אידיוטית חריפה; רעילות כרונית
חומצה ניקוטית	רעילות כרונית
Nitrofurantoin	רעילות כרונית
Phenothiazines (למשל, chlorpromazine)	Cholestasis חריפה, סוג phenothiazine; רעילות כרונית
Fenilbutazon	Cholestasis חריפה, סוג phenothiazine
פניטואין	רעילות אדונית אידיוטית חריפה
זרחן	רעילות חומצה ישירה ישירה
Propylthiouracil	רעילות אדונית אידיוטית חריפה
קווינידין	תגובות חריפות מעורבת
sulfonamides	תגובות חריפות מעורבת
טטרציקלין, מינון גבוה ב / פנימה	רעילות חומצה ישירה ישירה
תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות	Cholestasis חריפה, סוג phenothiazine
ולפרואט	מגוון רחב של תגובות חריפות
ויטמין A	רעילות כרונית
אמצעי מניעה בעל פה	Cholestasis חריפה, סוג סטרואידים

נמק hepatocellular

על פי המנגנון של התפתחות, נמק hepatocellular יכול להיות קשור פעולה ישירה רעיל אידיוסינקרסי, למרות ההבדל הזה הוא מלאכותי במקצת. התכונה העיקרית היא עלייה ברמת aminotransferases, לעתים קרובות ערכים גבוהים ביותר. חולים עם נמק hepatocellular קלה או מתונה עלול לפתח ביטויים קליניים של הפטיטיס (למשל, צהבת, חולשה). נמק חמור עלול להתרחש כצהבת דלקתית (למשל, כשל בכבד, אנצפלופתיה פורטוסמטית).

רעילות ישירה. רוב התרופות שיש להן אפקט hepatotoxic ישיר לגרום נמק התלוי במינון של הכבד; איברים אחרים (למשל, הכליות) מושפעים לעיתים קרובות.

נזק ישיר hepatotoxic בניהול תרופות מרשם ניתן למנוע או למזער אם ההמלצות לגבי המינונים המקסימליים של התרופה נמצאים בקפידה ואת מצבו של המטופל הוא פיקוח. הרעלת עם hepatotoxins ישיר (למשל, paracetamol, ברזל ההכנות, grebe חיוור) מוביל לעתים קרובות gastroenteritis במשך מספר שעות. עם זאת, נזק כבד יכול להתרחש רק לאחר 1-4 ימים. השימוש בקוקאין גורם לעיתים לנמק הכבד - כנראה בגלל התפתחות האיסכמיה הכבד.

אידיוסינקרסי. תרופות יכולות לגרום נמק hepatocellular חריפה, וזה אפילו קשה מבחינה היסטולוגית להבדיל בין הפטיטיס ויראלי. המנגנונים של התפתחותה אינם ברורים לחלוטין וכנראה שונים בהכנות שונות. האיזוניאז והליתותן הנחקרות ביותר.

מנגנון הפיתוח של נגיף הפטיטיס נדיר של הלותרן אינו ברור, אך עשוי לכלול היווצרות של פעילי ביניים, היפוקסיה סלולרית, חמצון שומנים ופגיעה אוטואימונית. גורמי הסיכון כוללים השמנת יתר (אולי בשל תצהיר של מטבוליטים הלוטן ברקמת השומן) והרדמה חוזרת ונשנית בתקופות קצרות יחסית. הפטיטיס מתפתח בדרך כלל תוך מספר ימים (עד שבועיים) לאחר יישום התרופה, המתבטאת בחום; מהלך הפטיטיס הוא לעיתים קרובות חמור. לפעמים יש eosinophilia או פריחה על העור. התמותה מגיעה ל-20-40% במקרה של צהבת קשה, אך החולים השורדים בדרך כלל מתאוששים לחלוטין. Methoxyflurane ו enflurane - בדומה להרדמת ההלותרן - יכולים לגרום לאותה תסמונת.

כולסטזיס

תרופות רבות גורמות בעיקר לתגובה של כולסטזיס. פתוגנזה אינה מובנת לחלוטין, אך לפחות מבחינה קלינית והיסטולוגית, שתי צורות של כולסטזיס נבדלות: פנוטיאזין וסוגי סטרואידים. בדיקה אבחנתית, ככלל, כוללת מחקר אינסטרומנטלי לא פולשני כדי למנוע חסימה מרה. מחקר נוסף (לדוגמה, תהודה מגנטית cholangiopancreatography, ERCPH, ביופסיה כבד) יש צורך רק עם שימור של cholestasis, למרות הנסיגה של התרופה.

סוג phenothiazine של cholestasis היא תגובה דלקתית periportal. מנגנונים אימונולוגיים מאושרים על ידי שינויים כאלה כמו eosinophia תקופתיים או ביטויים אחרים של רגישות יתר, אבל גם נזק רעיל אפשרי צינורות הכבד. סוג זה של cholestasis מתרחשת כ 1% מהחולים הנוטלים chlorpromazine, ו לעתים רחוקות יותר עם השימוש של phenothiazines אחרים. Cholestasis, ככלל, הוא חריף והוא מלווה חום ורמות גבוהות של aminotransferases ו phosphatase אלקליין. אבחנה דיפרנציאלית של כולסטזיס וחסימה חריגה יכולה להיות קשה, גם על בסיס ביופסיה של הכבד. ביטול התרופה בדרך כלל מוביל לפתרון מלא של התהליך, אם כי במקרים נדירים התקדמות של cholestasis כרונית עם פיברוזיס אפשרי. בדומה ביטויים קליניים של כולסטזיס הם נוגדי דיכאון טריציקלי, כלורפרופמיד, phenylbutazone, ארתרומיצין estolate ועוד רבים אחרים; אבל את האפשרות של נזק כבד כרוני לא הוקמה באופן מלא.

סוג של סטרואידים של cholestasis הוא יותר תוצאה של שיפור האפקט הפיזיולוגי של הורמוני המין על היווצרות מרה מאשר רגישות אימונולוגית או פעולה ציטוטוקסית על קרום התא. נזק לתעלות הפרשות, תפקוד לקוי של מיקרופילמנט, שינויים בנזילות הממברנה, וגורמים גנטיים עשויים להיות חשובים. דלקת hepatellellular עשוי להיות קטין או nonexistent. שכיחות משתנה ממדינה למדינה, בממוצע של 1-2% בקרב נשים נטילת גלולות למניעת הריון. אפיון אופייני הדרגתי אסימפטומטי של התפתחות של כולסטזיס. רמת phosphatase אלקליין, aminotransferases אך הרמות הן בדרך כלל לא מאוד גבוהה, ואת הביופסיה בכבד מראה רק קיפאון מר באזורים המרכזיים עם פורטל קטן או נגע hepatocellular. ברוב המקרים, לאחר הפסקת התרופה, ההתפתחות הפוכה השלמה של cholestasis מתרחשת, אך משך זמן ארוך יותר עשוי להתרחש.

Cholestasis במהלך ההריון קשורה קשר הדוק cholestasis נגרמת על ידי תרופות סטרואידים. נשים עם cholestasis של הריון יכול לאחר מכן לפתח cholestasis בעת שימוש בגלולות למניעת הריון ולהיפך.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

מגוון רחב של תגובות חריפות

חלק מהתרופות גורמות לצורות מעורבות של תפקוד לקוי של הכבד, לתגובות גרנולומטיות (למשל, quinidine, allopurinol, sulfonamides) או נזק לכבד שונים שקשה לסווג. מעכבי רדוקטאז של HMGCoA (סטטינים) גורמים לעלייה תת-קלינית ברמות aminotransferase ב -1% -2 מהחולים, למרות שנזק כבד קליני חמור הוא נדיר. חומרים אנטיאופלסטיים רבים גורמים גם לנזקים בכבד; מנגנוני נזק לכבד שונים.

[12], [13], [14], [15], [16],

מחלת כבד כרונית

תרופות מסוימות עלולות לגרום לנזקים כרוניים בכבד. Isoniazid, methyldopa ו nitrofurantoin יכול לגרום הפטיטיס כרונית. בהעדר פיברוזיס, ההתפתחות ההפוכה מתרחשת בדרך כלל. המחלה יכולה להתחיל באופן חריף או בלתי מורגש. ייתכן שיש התקדמות עם התפתחות שחמת הכבד. במקרים נדירים, דפוס היסטולוגי הדומה לצהבת כרונית עם טרשת נפוצה אצל מטופלים הנוטלים פרצטמול ארוך טווח במינונים נמוכים, לדוגמא 3 גרם ליום, אם כי בדרך כלל משתמשים במינונים גבוהים יותר. אנשים אשר התעללו באלכוהול נוטים יותר לנזק כבד בכבד, האפשרות של אשר יש לזכור בעת רמה גבוהה במיוחד של aminotransferases מזוהה, במיוחד ACT (הגידול לעיתים רחוקות עולה על 300 IU עם רק הפטיטיס אלכוהול). Amiodarone לפעמים גורם נזק כבד בכבד עם גופים של מלורי וסימנים היסטולוגיים הדומים למחלות כבד אלכוהוליים; פתוגנזה מבוססת על phospholipidosis של קרום התא.

תסמונת הדומה ל cholangitis cholangitis יכולה להתפתח עם כימותרפיה בכבד תוך-עורקי, במיוחד עם floxuridine. חולים המקבלים MTX לטווח ארוך (בדרך כלל ב פסוריאזיס או דלקת מפרקים שגרוניים) עשויים לפתח הפיברוזיס מתקדם בלתי מורגש, במיוחד עם שימוש לרעה באלכוהול או צריכה יומית של התרופה; בדיקות כבד פונקציונליות הן לעיתים קרובות בלתי-אינפורמטיביות, וביופסיה של הכבד נחוצה. למרות סיסטיק המושרה על ידי מטוטרקסט, נדירות קליני, רוב הרשויות להמליץ על ביופסיה בכבד אם המינון הכולל מגיע 1.5-2 גרם, ולפעמים לאחר הטיפול של המחלה העיקרית. כבד סיסטיק ללא שחמת שיכול להוביל ליתר לחץ דם פורטל עשוי להיות עקב השימוש בתכשירים המכילים ארסן, מינונים מוגזמים של ויטמין A (לדוגמא, יותר מ 15 000 IU / יום במהלך מספר חודשים) או חומצה ניקוטינית. במדינות טרופיות וסובטרופיות רבות, מחלת כבד כרונית וקרצינומה hepatocellular נחשבים כתוצאה מאכילת מזונות המכילים אפלוקסינים.

בנוסף להתרחשות של cholestasis, גלולות למניעת הריון יכול גם לפעמים לגרום להיווצרות של אדנומות שפירות של הכבד; במקרים נדירים מאוד, קרצינומה hepatocellular מתרחשת. אדנומות מתרחשות בדרך כלל תת-קלינית, אך הן יכולות להיות מסובכות עקב קרע תוך-דיאלי פתאומי ודימום המחייב laparotomy חירום. רוב האדנומות הן אסימפטומטיות ומאובחנות בטעות במהלך בדיקה אינסטרומנטלית. מאחר ומניעת הריון גורמת לעלייה בלחץ הדם, הם מגדילים את הסיכון של פקקת ורידים בכבד (תסמונת Badd-Chiari). השימוש בתרופות אלו מגביר גם את הסיכון לאבני מרה, מאחר והמיתון של הגדלת מרה.

[17], [18], [19], [20]

אבחון וטיפול בהשפעת התרופות על הכבד

הפטוקסיטיות הנגרמת על ידי תרופות יכולה להיות מניחה אם לחולה יש תופעות קליניות חריגות של מחלת כבד (לדוגמה, סימנים מעורבים או לא טיפוסיים של כולסטזיס וצהבת); עם הפטיטיס או cholestasis, אם הגורמים העיקריים אינם נכללים; כאשר מטופלים עם תרופה עם hepatotoxicity ידוע, גם בהעדר סימפטומים או סימנים; או אם שינויים היסטולוגיים המצביעים על אטיולוגיה של תרופות נמצאים בביופסיה של הכבד. התפתחות של צהבת המוליטית הנגרמת על ידי התרופה עשויה להצביע על הפטוטוקסיה, אבל במקרים כאלה hyperbilirubinemia נצפתה עקב bilirubin עקיף עם תוצאות נורמליות של בדיקות תפקוד כבד אחרות.

אין בדיקות אבחון כדי לאשר כי נזק לכבד נגרמת על ידי התרופה. אבחון דורש הרחקה של גורמים אפשריים אחרים (לדוגמה, בחינה אינסטרומנטלית להוציא חסימה של דרכי המרה עבור תסמינים של כולסטזיס; אבחנה סרולוגית לאיתור צהבת) וכן את יחסי הזמן בין מתן התרופה ואת הפיתוח של כבדית. הישנותם של ביטויים קליניים של הפטוטוקסיטי לאחר חידוש הטיפול בסמים היא האישור החשוב ביותר, אך בשל הסיכון לפגיעה חמורה בכבד עם חשד להפרת רעילות, התרופה בדרך כלל אינה מנוהלת מחדש. לפעמים ביופסיה יש צורך להוציא את התנאים לטיפול אחרים. אם האבחנה לאחר הבדיקה עדיין לא ברורה, ניתן לבטל את התרופה, אשר יסייע להקים את האבחון תהיה השפעה טיפולית.

עבור כמה תרופות שיש להם hepatotoxicity ישירה (למשל, paracetamol), הריכוז של התרופה בדם ניתן לקבוע כדי להעריך את הסבירות של נזק לכבד. עם זאת, אם הבדיקות אינן מבוצעות מיד, הריכוז של התרופה עלול לרדת. ההכנות רבות ללא מרשם של הצמחים המקור לגרום נזק רעיל לכבד; בחולים עם מחלת כבד של אטיולוגיה לא ברורה, anamnesis יש לאסוף לגבי השימוש בסמים כאלה.

טיפול בנזק לסמים לכבד הוא בעיקר בנסיגה של התרופה ואת האמצעים של טיפול תחזוקה.

[21], [22], [23], [24]