תרופות והכבד

ניתן לחלק את האינטראקציה בין תרופות לכבד לשלושה היבטים:

1. השפעת מחלת כבד על חילוף החומרים של תרופות,
2. השפעות רעילות של תרופות על הכבד ו
3. מטבוליזם של תרופות בכבד. מספר האינטראקציות האפשריות הוא עצום.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

השפעת מחלת כבד על חילוף החומרים של תרופות

למחלת כבד יכולה להיות השפעה מורכבת על הסילוק, הביוטרנספורמציה והפרמקוקינטיקה של תרופות. השפעות אלו כוללות מגוון גורמים פתוגניים: ספיגה במעיים, קישור לחלבון בפלזמה, קצב סילוק בכבד, זרימת דם תוך-כבדית ושאנטינג פורטו-סיסטמי, הפרשת מרה, מחזור הדם ההפטו-אנטריקי וסילוק כלייתי. ההשפעה הסופית של תרופה אינה צפויה ואינה מתואמת עם אופי הפגיעה בכבד, חומרתה או תוצאות בדיקות מעבדה לכבד. לפיכך, אין כללים כלליים המסדירים שינויים במינון התרופות בחולים עם מחלת כבד.

ההשפעה הקלינית עשויה להשתנות ללא קשר לזמינות הביולוגית של התרופה, במיוחד במחלת כבד כרונית; לדוגמה, רגישות המוח לאופיאטים ולתרופות הרגעה לעיתים קרובות מוגברת בחולים עם מחלת כבד כרונית; לכן, מינונים נמוכים יחסית של תרופות אלו עשויים להאיץ את התפתחות האנצפלופתיה בחולים עם שחמת הכבד. מנגנון ההשפעה עשוי להיות תוצאה של שינויים בקולטני התרופה במוח.

פגיעה בכבד הנגרמת על ידי תרופות

המנגנונים העומדים בבסיס פגיעה בכבד הנגרמת על ידי תרופות הם מורכבים ולעתים קרובות אינם מובנים היטב. תרופות מסוימות רעילות ישירות, עם השפעות רעילות תכופות, עם תחילת פעולה תוך מספר שעות מרגע מתן התרופה, ועם רעילות הקשורה למינון. תרופות אחרות לעיתים רחוקות גורמות לבעיות ורק אצל אנשים רגישים; פגיעה בכבד מתרחשת בדרך כלל תוך מספר שבועות מרגע מתן התרופה, אך לעיתים עשויה להתעכב במשך חודשים. פגיעות אלו אינן תלויות במינון. תגובות כאלה הן לעיתים רחוקות אלרגיות באופיין; הן נחשבות בצורה מדויקת יותר לאידיוסינקרטיות. ההבחנה בין רעילות ישירה לאידיוסינקרטיות עשויה לא תמיד להיות ברורה; לדוגמה, תרופות מסוימות שהשפעותיהן הרעילות מיוחסות בתחילה לרגישות יתר עלולות לפגוע בקרומי התא באמצעות פעולה רעילה ישירה של מטבוליטים ביניים.

למרות שאין כיום מערכת סיווג לפגיעה בכבד הנגרמת על ידי תרופות, ניתן להבחין בין תגובות חריפות (נמק הפטוצלולרי), כולסטזיס (עם או בלי דלקת) ותגובות מעורבות. תרופות מסוימות עלולות לגרום לפגיעה כרונית, שבמקרים נדירים מובילה לגדילת גידול.

תגובות נפוצות לתרופות הפטוטוקסיות

הֲכָנָה	תְגוּבָה
פרצטמול	רעילות ישירה חריפה של תאי כבד; רעילות כרונית
אלופורינול	תגובות חריפות שונות
פטריית פטריית קרפדה לבנה (אמניטה)	רעילות ישירה חריפה של תאי כבד
חומצה אמינוסליצילית	תגובות חריפות שונות
אמיודרון	רעילות כרונית
אַנְטִיבִּיוֹטִיקָה	תגובות חריפות שונות
תרופות נגד גידולים	תגובות מעורבות חריפות
נגזרות ארסן	רעילות כרונית
אַספִּירִין	תגובות חריפות שונות
סטרואידים אלקיליים מסוג C-17	כולסטזיס חריף, מסוג סטרואידי
כלורפרופמיד	כולסטזיס חריף, מסוג פנוטיאזין
דיקלופנק	רעילות הפטוצלולרית אידיוסינקרטית חריפה
אריתרומיצין אסטולט	כולסטזיס חריף, מסוג פנוטיאזין
הלותאן (חומר הרדמה)	רעילות הפטוצלולרית אידיוסינקרטית חריפה
חומרים נוגדי גידול בכבד למתן תוך עורקי	רעילות כרונית
מעכבי רדוקטאז HMGCoA	תגובות חריפות שונות
פחמימנים	רעילות ישירה חריפה של תאי כבד
אינדומטצין	רעילות הפטוצלולרית אידיוסינקרטית חריפה
בַּרזֶל	רעילות ישירה חריפה של תאי כבד
איזוניאזיד	רעילות הפטוסינקרטית חריפה; רעילות כרונית
מתוטרקסט	רעילות כרונית
מתילדופה	רעילות הפטוסינקרטית חריפה; רעילות כרונית
מתיל-טסטוסטרון	כולסטזיס חריף, מסוג סטרואידי
מעכבי מונואמין אוקסידאז	רעילות הפטוסינקרטית חריפה; רעילות כרונית
חומצה ניקוטינית	רעילות כרונית
ניטרופורנטואין	רעילות כרונית
פנוטיאזינים (למשל, כלורפרומזין)	כולסטזיס חריף, מסוג פנוטיאזין; רעילות כרונית
פנילבוטזון	כולסטזיס חריף, מסוג פנוטיאזין
פניטואין	רעילות הפטוצלולרית אידיוסינקרטית חריפה
זַרחָן	רעילות ישירה חריפה של תאי כבד
פרופילתיורציל	רעילות הפטוצלולרית אידיוסינקרטית חריפה
כינידין	תגובות מעורבות חריפות
סולפונמידים	תגובות מעורבות חריפות
טטרציקלין, מינונים גבוהים תוך ורידי	רעילות ישירה חריפה של תאי כבד
תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות	כולסטזיס חריף, מסוג פנוטיאזין
ולפרואט	תגובות חריפות שונות
ויטמין A	רעילות כרונית
גלולות למניעת הריון	כולסטזיס חריף, מסוג סטרואידי

נמק הפטוצלולרי

על פי מנגנון ההתפתחות, נמק הפטוצלולרי יכול להיות קשור לפעולה רעילה ישירה וייחודיות, אם כי הבחנה זו מלאכותית במידה מסוימת. התסמין העיקרי הוא עלייה ברמת האמינוטרנספראזות, לעתים קרובות לערכים גבוהים ביותר. חולים עם נמק הפטוצלולרי קל או בינוני עלולים לפתח ביטויים קליניים של דלקת כבד (למשל, צהבת, חולשה). נמק חמור עלול להופיע כדלקת כבד סוערת (למשל, אי ספיקת כבד, אנצפלופתיה פורטוסיסטמית).

רעילות ישירה. רוב התרופות בעלות פעולה הפטוטוקסית ישירה גורמות לנמק כבד תלוי מינון; איברים אחרים (למשל, כליות) מושפעים לעיתים קרובות גם הם.

ניתן למנוע או למזער הפטוטוקסיות ישירה מתרופות מרשם על ידי הקפדה על המלצות המינון המקסימלי ומעקב אחר מצבו של המטופל. הרעלה עם הפטוטוקסינים ישירים (למשל, פרצטמול, תכשירי ברזל, דת' קאפ) גורמת לעיתים קרובות לדלקת קיבה ומעיים תוך מספר שעות. עם זאת, נזק לכבד עשוי שלא להתגלות עד 1-4 ימים לאחר מכן. שימוש בקוקאין גורם לעיתים לנמק הפטוצלולרי חריף, כנראה עקב התפתחות איסכמיה הפטוצלולרית.

ייחודיות. תרופות עלולות לגרום לנמק כבדי חריף, שקשה להבדיל אותו מהפטיטיס נגיפית אפילו מבחינה היסטולוגית. מנגנוני התפתחותו אינם ברורים לחלוטין וכנראה שונים עבור תרופות שונות. איזוניאזיד והלותן נחקרו ביסודיות רבה.

המנגנון של דלקת כבד נדירה הנגרמת על ידי הלותאן אינו ברור אך עשוי לכלול היווצרות של חומרים ביניים ריאקטיביים, היפוקסיה תאית, חמצון שומנים ופגיעה אוטואימונית. גורמי סיכון כוללים השמנת יתר (אולי עקב שקיעת מטבוליטים של הלותאן ברקמת השומן) והרדמות חוזרות ונשנות על פני תקופות זמן קצרות יחסית. דלקת כבד מתפתחת בדרך כלל מספר ימים (עד שבועיים) לאחר מתן התרופה, מופיעה עם חום, ולעתים קרובות היא חמורה. לעיתים נצפית אאוזינופיליה או פריחה בעור. שיעורי התמותה מגיעים ל-20-40% אם מתפתחת צהבת חמורה, אך בדרך כלל שורדים מחלימים לחלוטין. מתוקסיפלוראן ואנפלוראן, חומרי הרדמה הדומים להלותאן, יכולים לגרום לאותה תסמונת.

כולסטזיס

תרופות רבות גורמות בעיקר לתגובה כולסטטית. הפתוגנזה אינה מובנת במלואה, אך לפחות מבחינה קלינית והיסטולוגית, מבחינות בין שתי צורות של כולסטזיס - פנוטיאזין וסטרואידים. בדיקה אבחנתית כוללת בדרך כלל בדיקה אינסטרומנטלית לא פולשנית כדי לשלול חסימת מרה. בדיקה נוספת (למשל, כולנגיופנקריאטוגרפיה בתהודה מגנטית, ERCP, ביופסיה של כבד) נחוצה רק אם כולסטזיס נמשך למרות הפסקת התרופה.

כולסטזיס מסוג פנוטיאזין היא תגובה דלקתית סביב פורטלית. מנגנונים אימונולוגיים נתמכים על ידי שינויים כגון אאוזינופיליה תקופתית או ביטויים אחרים של רגישות יתר, אך נזק רעיל לתעלות הכבד אפשרי גם כן. סוג זה של כולסטזיס מתרחש בכ-1% מהחולים הנוטלים כלורפרומזין ובתדירות נמוכה יותר עם פנוטיאזינים אחרים. כולסטזיס הוא בדרך כלל חריף ומלווה בחום וברמות גבוהות של אמינוטרנספראזות ופוספטאז אלקליין. אבחנה מבדלת של כולסטזיס וחסימה חוץ-כבדית יכולה להיות קשה, אפילו על סמך ביופסיה של הכבד. הפסקת התרופה מובילה בדרך כלל לפתרון מוחלט של התהליך, אם כי במקרים נדירים התקדמות של כולסטזיס כרונית עם פיברוזיס אפשרית. כולסטזיס עם ביטויים קליניים דומים נגרמת על ידי תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות, כלורפרופמיד, פנילבוטזון, אריתרומיצין אסטולט ורבים אחרים; עם זאת, האפשרות של נזק כרוני לכבד לא נקבעה במלואה.

כולסטזיס מסוג סטרואידי נובע מהגברת ההשפעה הפיזיולוגית של הורמוני מין על היווצרות מרה ולא מרגישות אימונולוגית או השפעות ציטוטוקסיות על קרומי התא. פגיעה בצינורות ההפרשה, תפקוד לקוי של מיקרופילמנטים, שינוי בנזילות הממברנה וגורמים גנטיים עשויים להיות מעורבים. דלקת הפטוצלולרית עשויה להיות קלה או נעדרת. השכיחות משתנה בין מדינות, אך בממוצע עומדת על 1-2% אצל נשים הנוטלות גלולות למניעת הריון. הופעת הכולסטזיס היא הדרגתית ואסימפטומטית. רמות פוספטאז אלקליין גבוהות, אך רמות אמינוטרנספראז בדרך כלל אינן גבוהות במיוחד, וביופסיה של כבד מראה רק סטזיס מרכזי של מרה עם מעורבות פורטלית או הפטוצלולרית מועטה. ברוב המקרים, היפוך מלא של הכולסטזיס מתרחש לאחר הפסקת התרופה, אך מהלך ממושך יותר אפשרי.

כולסטזיס בהריון קשור קשר הדוק לכולסטזיס המושרה על ידי סטרואידים. נשים הסובלות מכולסטזיס בהריון עלולות לפתח לאחר מכן כולסטזיס בעת שימוש בגלולות למניעת הריון ולהיפך.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

תגובות חריפות שונות

תרופות מסוימות גורמות לצורות מעורבות של תפקוד לקוי של הכבד, תגובות גרנולומטוטיות (למשל, כינידין, אלופורינול, סולפונמידים), או סוגים שונים של פגיעה בכבד שקשה לסווג. מעכבי רדוקטאז HMGCoA (סטטינים) גורמים לעלייה תת-קלינית באמינוטרנספראזות ב-1% עד 2% מהחולים, אם כי פגיעה כבדית משמעותית קלינית היא נדירה. חומרים אנטי-נאופלסטיים רבים גורמים גם לפגיעה בכבד; המנגנונים של פגיעה בכבד מגוונים.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

מחלות כבד כרוניות

תרופות מסוימות עלולות לגרום למחלת כבד כרונית. איזוניאזיד, מתילדופה וניטרופורנטואין עלולים לגרום לדלקת כבד כרונית. בהיעדר פיברוזיס, בדרך כלל מתרחשת היפוך. המחלה עשויה להתחיל באופן אקוטי או ערמומי. היא עשויה להתקדם לשחמת הכבד. במקרים נדירים, תמונה היסטולוגית הדומה לדלקת כבד כרונית עם טרשת דווחה בחולים הנוטלים פרצטמול במשך זמן רב במינונים נמוכים, למשל 3 גרם ביום, אם כי בדרך כלל משתמשים במינונים גבוהים יותר. צרכני אלכוהול נוטים יותר למחלת כבד כרונית, ויש לשקול את האפשרות לכך כאשר רמות אמינוטרנספראז גבוהות במיוחד, במיוחד AST, נמצאות במקרה (מועלות ליותר מ-300 יחב"ל בנוכחות דלקת כבד אלכוהולית בלבד). אמיודרון גורם לעיתים למחלת כבד כרונית עם גופי מלורי ומאפיינים היסטולוגיים הדומים למחלת כבד אלכוהולית; הפתוגנזה מבוססת על פוספוליפידוזיס של קרומי התא.

תסמונת דמוית דלקת כבד טרשתי עלולה להתפתח עם כימותרפיה תוך-עורקית בכבד, במיוחד עם פלוקסורידין. חולים המקבלים מתוטרקסט לטווח ארוך (בדרך כלל עבור פסוריאזיס או דלקת מפרקים שגרונית) עלולים לפתח באופן ערמומי פיברוזיס כבד מתקדם, במיוחד עם שימוש לרעה באלכוהול או מתן תרופות יומיומי; בדיקות תפקודי כבד לרוב אינן יוצאות דופן וביופסיה של הכבד נחוצה. למרות שפיברוזיס הנגרם על ידי מתוטרקסט לעיתים רחוקות ניכר קלינית, רוב המחברים ממליצים על ביופסיה של הכבד כאשר מינון התרופה הכולל מגיע ל-1.5-2 גרם ולפעמים לאחר השלמת הטיפול בהפרעה הראשונית. פיברוזיס כבד שאינו שחמתי, אשר עלול להוביל ליתר לחץ דם פורטלי, עלול לנבוע משימוש בתרופות המכילות ארסן, מינונים מוגזמים של ויטמין A (למשל, יותר מ-15,000 יחידות בינלאומיות ליום במשך מספר חודשים) או ניאצין. במדינות טרופיות וסובטרופיות רבות, מחלת כבד כרונית וקרצינומה הפטוצלולרית נחשבים כנגרמות על ידי צריכת מזונות המכילים אפלטוקסינים.

בנוסף לגרימת כולסטזיס, גלולות למניעת הריון עלולות לעיתים גם לגרום להיווצרות אדנומות שפירות בכבד; לעיתים רחוקות מאוד מתרחשת קרצינומה הפטוצלולרית. אדנומות הן בדרך כלל תת-קליניות אך עלולות להסתבך עקב קרע פתאומי תוך-צפקי ודימום, מה שמצריך ניתוח לפרוטומיה דחופה. רוב האדנומות הן אסימפטומטיות ומאובחנות במקרה במהלך בדיקה אינסטרומנטלית. מכיוון שגלולות למניעת הריון גורמות לקרישיות יתר, הן מגבירות את הסיכון לפקקת ורידים בכבד (תסמונת באד-קיארי). השימוש בתרופות אלו מגביר גם את הסיכון לאבני מרה, מכיוון שהליטוגניות של מרה עולה.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

אבחון וטיפול בהשפעות תרופות על הכבד

ייתכן שיש חשד לרעילות כבדית כתוצאה מתרופות אם לחולה יש מאפיינים קליניים חריגים של מחלת כבד (למשל, מאפיינים מעורבים או לא טיפוסיים של כולסטזיס והפטיטיס); אם קיימת הפטיטיס או כולסטזיס כאשר סיבות בסיסיות נשללו; אם החולה מטופל בתרופה הידועה כרעילה להפטוזיס, גם בהיעדר תסמינים או סימנים; או אם ביופסיה של הכבד מגלה שינויים היסטולוגיים המצביעים על אטיולוגיה הנגרמת על ידי תרופות. התפתחות של צהבת המוליטית הנגרמת על ידי תרופות עשויה להצביע על רעילות כבדית, אך במקרים כאלה קיימת היפרבילירובינמיה עקב בילירובין עקיף ובדיקות תפקודי כבד אחרות תקינות.

אף בדיקה אבחנתית אינה יכולה לאשר שהפגיעה בכבד נגרמה על ידי התרופה. האבחון דורש שלילת סיבות אפשריות אחרות (למשל, בדיקה אינסטרומנטלית לשלילת חסימת מרה במקרה של תסמינים של כולסטזיס; אבחון סרולוגי במקרה של דלקת כבד) וקשר זמני בין נטילת התרופה להתפתחות הפטוטוקסיות. הישנות של ביטויים קליניים של הפטוטוקסיות לאחר חידוש נטילת התרופה היא האישור החשוב ביותר, אך בגלל הסיכון לפגיעה חמורה בכבד, התרופה בדרך כלל אינה ניתנת שוב כאשר קיים חשד לפגיעה בכבד. לעיתים יש צורך בביופסיה כדי לשלול מצבים אחרים הניתנים לטיפול. אם האבחון נותרה לא ברורה לאחר הבדיקה, ניתן להפסיק את מתן התרופה, מה שיקל על האבחון ויספק אפקט טיפולי.

עבור תרופות מסוימות שהן ישירות רעילות לכבד (למשל, פרצטמול), ניתן למדוד את רמות התרופה בדם כדי להעריך את הסבירות לפגיעה בכבד. עם זאת, אם לא מבוצעות בדיקות במהירות, רמות התרופה עלולות להיות נמוכות. מוצרים צמחיים רבים ללא מרשם נקשרו לרעילות בכבד; יש לאסוף היסטוריה של שימוש בתרופות כאלה בחולים עם פגיעה בלתי מוסברת בכבד.

הטיפול בפגיעה בכבד הנגרמת על ידי תרופות מורכב בעיקר מהפסקת נטילת התרופה ופעולות תומכות.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]