תרופות המשמשות לשבץ מוחי

TAP (מפעיל פלסמינוגן רקומביננטי של רקמות, אקטיבאז, אלטפלז)

מינון למתן תוך ורידי - 0.9 מ"ג/ק"ג (לא יותר מ-90 מ"ג)

אַספִּירִין

ניתן במינון של 325 מ"ג/יום בצורת טבליה בציפוי המתמוסס במעי. המינון מופחת ל-75 מ"ג/יום אם מופיעה אי נוחות חמורה במערכת העיכול.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

טיקלופידין (טיקליד)

המינון המקובל הוא 250 מ"ג, הניתן דרך הפה פעמיים ביום עם אוכל. בדיקת דם קלינית עם ספירת טסיות דם וספירת תאי דם לבנים מבוצעת לפני תחילת הטיפול, ולאחר מכן כל שבועיים במשך 3 החודשים הראשונים של הטיפול. לאחר מכן, מבוצעת בדיקה המטולוגית בהתאם לאינדיקציות קליניות.

קלופידוגרל (פלביצה)

נלקח דרך הפה במינון של 75 מ"ג פעם ביום

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

אספירין/דיפירידמול שחרור מושהה (אפריאוקס)

כמוסה אחת של התרופה מכילה 25 מ"ג אספירין ו-200 מ"ג דיפירידמול בשחרור מושהה. מנה של כמוסה אחת פעמיים ביום

[ 12 ]

הפרין

מתן תוך-ורידי של הפרין במינון מלא מתבצע תחת שליטה של זמן טרומבופלסטין חלקי (במהלך הטיפול, יש להגדיל מדד זה פי 2 בהשוואה לביקורת). השליטה הטובה ביותר ברמת נוגד הקרישה ניתנת על ידי עירוי רציף של הפרין באמצעות משאבת עירוי בקצב של 1000 יחידות לשעה.

בחולים ללא אוטם מוחי מבוסס, הפרין ניתן כבולוס במינון של 2500 עד 5000 יחידות כדי להשיג השפעה מהירה יותר. יש למדוד את זמן התרומבופלסטין החלקי כל 4 שעות עד להתייצבות המדד. עקב הסיכון לסיבוכים דימומיים תוך גולגולתיים בחולים עם אוטם, העירוי מתחיל ללא בולוס ראשוני. הסיכון לסיבוכים דימומיים הוא הגדול ביותר מיד לאחר מתן הבולוס. מכיוון שההשפעה נוגדת הקרישה מתרחשת במהירות לאחר מתן התרופה תוך ורידי, יש לעקוב בקפידה אחר הטיפול ולהתאים אותו באופן אישי ככל האפשר כדי למזער את הסיכון לסיבוכים דימומיים. בהיעדר השפעה טיפולית ב-4 השעות הראשונות, יש להגדיל את קצב העירוי ל-1200 יחידות לשעה.

וורפרין (קומדין)

הטיפול מתבצע תחת שליטה של יחס מנורמל בינלאומי (INR), שהוא אנלוג מכויל של זמן פרותרומבין. בחולים עם סיכון גבוה לשבץ (לדוגמה, בנוכחות מסתם לב מלאכותי או תסחיף סיסטמי חוזר), ה-INR יורד לרמה גבוהה יותר (3-5). בכל שאר החולים, ה-INR נשמר ברמה נמוכה יותר (2-3).

הטיפול מתחיל במינון של 5 מ"ג/יום, אשר נשמר עד לעלייה בערך ה-INR. יש לעקוב אחר ה-INR מדי יום עד להתייצבותו, לאחר מכן מדי שבוע ולבסוף מדי חודש. בכל פעם, המינון מותאם בכמות קטנה כדי להשיג את ערך ה-INR הרצוי.

וורפרין אינו מומלץ לשימוש בהריון משום שהוא עלול לגרום למומים עובריים מרובים ולידה שקטה. מאחר שהפרין אינו חוצה את מחסום השליה, יש להעדיף אותו במקרים בהם טיפול נוגדי קרישה הכרחי לחלוטין במהלך ההריון.

יש לנקוט משנה זהירות בעת מתן וורפרין לחולה עם נטייה לדימום.

בעת שימוש ממושך בוורפרין, חשוב לשקול את האפשרות של אינטראקציות עם תרופות אחרות: יעילותו של קומדין עשויה להגביר או לרדת על ידי תרופות מסוימות. לדוגמה, מספר תרופות עשויות להשפיע על חילוף החומרים של קומדין או על גורמי קרישת דם. מכיוון שהשפעה זו עשויה להיות זמנית, ייתכן שיהיה צורך בהתאמות חוזרות ונשנות של מינון הקומדין בעת נטילת תרופות אחרות בו זמנית.

אינטראקציות בין תרופות עלולות להוביל למצבים מסכני חיים, לכן על המטופל ליידע את הרופא על כל תרופה חדשה שהוא מתחיל ליטול. אלכוהול ותרופות ללא מרשם עלולים גם הם לתקשר עם וורפרין, במיוחד תרופות המכילות כמויות משמעותיות של ויטמינים K ו-E. יש להגביר את ניטור המעבדה עד שהשפעת התרופה החדשה ידועה ופרמטרי הקרישה יתייצבו.

סיכויי טיפול עם תרופות נוגדות טסיות וורפרין

למרות שאספירין מפחית את הסיכון לשבץ בחולים שעברו בעבר שבץ או TIA, חולים רבים עדיין סובלים משבץ חוזר למרות הטיפול. עלותו הנמוכה ופרופיל תופעות הלוואי החיובי הופכים את האספירין לתרופה המועדפת לטיפול ארוך טווח בחולים בסיכון גבוה לשבץ. חולים שאינם סובלים אספירין יכולים לקבל טיפול טיקלופידין או קלופידוגרל. אם מינונים סטנדרטיים של אספירין אינם נסבלים, ניתן להשתמש בשילוב של אספירין במינון נמוך ודיפירידמול בשחרור מושהה. לקלופידוגרל ולשילוב של אספירין ודיפירידמול יש יתרונות על פני טיקלופידין בשל פרופיל תופעות הלוואי החיובי יותר שלהם.

במקרים בהם מתרחשים שבץ איסכמי חוזר או TIAs במהלך טיפול באספירין, נעשה שימוש רב בפועל בוורפרין. עם זאת, נוהג זה מבוסס על התפיסה המוטעית שאספירין בהכרח אמור למנוע שבץ מוחי. מאחר שחלק מהחולים עמידים לאספירין, נכון יותר לעבור לקלופידוגרל או טיקלופידין במקום לוורפרין.

נוירו-הגנה

נכון לעכשיו, אין חומרים נוירו-פרוטקטיביים שיעילותם בשבץ הוכחה באופן משכנע. למרות שתרופות רבות הוכיחו השפעה נוירו-פרוטקטיבית משמעותית בניסויים, הדבר טרם הוכח בניסויים קליניים.

באיסכמיה לבבית, קיימות אסטרטגיות מפותחות היטב אשר משקמות בו זמנית את הפרפוזיה ומגנות על שריר הלב מפני נזק הנגרם עקב אספקת אנרגיה לא מספקת. שיטות נוירו-פרוטקטיביות מכוונות גם להגברת עמידות תאי המוח לאיסכמיה ולשיקום תפקודם לאחר שיקום אספקת הדם. טיפול מגן באיסכמיה לבבית מפחית את העומס על הלב. דרישות האנרגיה של שריר הלב מופחתות על ידי מתן חומרים המפחיתים את העומס המקדים והאחרי. טיפול כזה מסייע בשימור תפקוד הלב לאורך זמן רב יותר ובדחיית התפתחות חוסר אנרגיה ונזק לתאים. ניתן להניח שבאיסכמיה מוחית, ירידה בדרישות האנרגיה יכולה גם להגן על תאים מפני איסכמיה ולקדם את התאוששותם.

על ידי יצירת מודל תרבית רקמה של איסכמיה מוחית, התאפשר לקבוע את הגורמים הקובעים את הרגישות העצבית. מעניין לציין, שגורמים אלה דומים לאלה החשובים לרגישות שרירי הלב.

עמידות לפגיעה נקבעת על ידי היכולת לשמור ולשקם הומאוסטזיס תאי. התפקידים העיקריים של תאים הם לשמור על גרדיאנטים של יונים ולחמצן "דלק" תאי כדי להשיג אנרגיה. ההנחה היא שקולטן ה-NMDA ממלא תפקיד מפתח בהתפתחות איסכמיה, מכיוון שתעלת היונים שהוא מכיל מאפשרת לזרם עצום של יונים לעבור דרכה כאשר היא פתוחה. יתר על כן, כפי שמוצג באיור, תעלה זו חדירה הן לנתרן והן לסידן. האנרגיה המיוצרת על ידי המיטוכונדריה בצורת ATP נצרכת על ידי Na ⁺ /K ⁺ ATPase, אשר שואב יוני נתרן אל מחוץ לתא. מיטוכונדריה מבצעת פונקציית חציצה ביחס ליוני סידן, אשר יכולה להשפיע על מצב האנרגיה של התא. האיור אינו משקף אינטראקציות רבות בעלות פוטנציאל חשוב בין נתרן, סידן, מערכות שליח שני ותהליכי אספקת אנרגיה.

המבנה המורכב של קולטן NMDA מיוצג על ידי שלושה אזורים ממוספרים. אזור 1 הוא אתר הקישור לליגנד, הנוירוטרנסמיטר המעורר גלוטמט. אזור זה יכול להיחסם על ידי אנטגוניסטים של קולטנים תחרותיים, כגון APV או CPR. אזור 2 הוא אתר הקישור בתוך תעלת היונים. אם אזור זה נחסם על ידי אנטגוניסט לא תחרותי, כגון MK-801 או סרסטאט, תנועת היונים דרך התעלה נעצרת. אזור 3 הוא קומפלקס של אזורים מווסתים, כולל אתר הקישור לגליצין ופוליאמינים. תואר גם אזור הרגיש לחמצון וחיזור. שלושת האזורים הללו יכולים להיות מטרות לחומרים נוירו-פרוטקטיביים. נראה כי מפל הריכוזים של מספר יונים, שיבוש מפל הסידן, הם הגורם החשוב ביותר הגורם לנזק לתאים. שליטה קפדנית בתהליכי החמצון היא גם תנאי לשמירה על שלמות המבנים התאיים. שיבוש הומאוסטזיס של חמצון-חיזור עם התפתחות עקה חמצונית הוא הגורם החשוב ביותר לנזק לתאים. ההנחה היא שעקה חמצונית בולטת ביותר במהלך רפרפוזיה, אך גם הומאוסטזיס תאי מופרע על ידי איסכמיה עצמה. רדיקלים חופשיים, שרמתם עולה באופן אופייני לעקה חמצונית, נוצרים לא רק בתהליך תגובות חמצוניות מיטוכונדריאליות, אלא גם כתוצר לוואי של תהליכי איתות תוך תאיים. לפיכך, שמירה על הומאוסטזיס של סידן ואמצעים להגבלת ייצור רדיקלים חופשיים יכולים להפחית את הנזק לתאים באיסכמיה מוחית.

קולטני אפוטמט ו-NMDA.

אחד הגורמים החשובים ביותר לנזק נוירוני הם חומצות אמינו מעוררות, שהחשובה ביותר מביניהן חומצה גלוטמית (גלוטמט). תרכובות אנדוגניות אחרות בעלות גם הן השפעה מעוררת, כולל חומצה אספרטית (אספרטט), חומצה N-אצטיל-אספרטיל-גלוטמית וחומצה כינולינית.

מחקרים פרמקולוגיים וביוכימיים זיהו ארבע משפחות עיקריות של קולטני חומצות אמינו מעוררות. שלושה מהם הם קולטנים יונוטרופיים, שהם תעלות יונים שמצבן מווסת על ידי אינטראקציות בין קולטן לליגנד. הסוג הרביעי הוא קולטן מטאבוטרופי, המחובר למערכת השליח השנייה באמצעות חלבון G.

מבין שלושת הקולטנים היונוטרופיים, משפחת קולטני NMDA (N-methyl-D-aspartate) נחקרה בצורה האינטנסיבית ביותר. סוג קולטן זה עשוי למלא תפקיד מפתח בפגיעה עצבית, מכיוון שתעלת היונים שלו חדירה הן לנתרן והן לסידן. מכיוון שסידן ממלא תפקיד מוביל בהתפתחות פגיעה תאית, אין זה מפתיע שחסימת קולטני NMDA משפיעה על מערכת העצבים במודל ניסיוני של איסכמיה מוחית בחיות מעבדה. למרות שישנן עדויות לכך שחסימת קולטני חומצות אמינו מעוררות יונוטרופיות אחרות יכולה להיות בעלת השפעה מגנה בתרבית רקמה ובמודלים ניסיוניים של שבץ מוחי, רק אנטגוניסטים לקולטן NMDA עוברים כיום ניסויים קליניים בקנה מידה גדול. בהתחשב בתפקיד החשוב של חומצות אמינו מעוררות בתפקוד המוח, ניתן לצפות שלתרופות החוסמות קולטנים של חומרים אלה יהיו תופעות לוואי רבות, ואולי אף חמורות מאוד. ניסויים פרה-קליניים וקליניים מצביעים על כך שלמרות שלחומרים אלה יש השפעות שליליות על התפקוד הקוגניטיבי וגורמים להרגעה, הם בדרך כלל בטוחים יחסית, אולי משום שיש מעט מאוד קולטני חומצות אמינו מעוררות מחוץ למערכת העצבים המרכזית.

במקרה של שריר הלב, הפחתת עומס העבודה מספיקה כדי להגביר את עמידותם של שרירי הלב לפגיעה. ניתן לנקוט באמצעים רדיקליים למדי, בדומה לאלה המשמשים להגנה על הלב במהלך השתלה, לשם כך. עם זאת, לגישה זו יש מגבלות, שכן אין להפחית את עומס העבודה לרמה שתפגע בתפקוד הלב. במוח, אין צורך לחסום לחלוטין את כל המערכות המעוררות ולגרום לתרדמת על מנת להגן על נוירונים מפני איסכמיה. כמובן, המטרה אינה להפוך את הנוירונים לחסינים לאיסכמיה, אלא להגביר את עמידותם להשפעות השליליות של ירידה בפרפוזיה הנובעת מחסימה עורקית.

ישנן ראיות רבות מתרביות רקמה וממודלים של בעלי חיים לכך שאנטיגוניסטים של קולטני גלוטמט מגבירים את עמידותם של נוירונים לפגיעה איסכמית. מחקרים ראשוניים בבעלי חיים התבססו על יצירת איסכמיה גלובלית, המדמה דום לב. במקרה זה, הפרפוזיה הופחתה לרמות נמוכות מאוד לזמן קצר (פחות מ-30 דקות). במקרה זה, הנזק מוגבל לאזורים הרגישים ביותר במוח והוא מורגש ביותר בהיפוקמפוס. מאפיין של מודל זה הוא האופי המאוחר של הנזק העצבי: נוירונים בהיפוקמפוס נראים שלמים במשך מספר ימים לאחר איסכמיה ורק לאחר מכן עוברים ניוון. האופי המאוחר של הנזק משאיר את האפשרות להצלת נוירונים לזמן מה על ידי חסימת קולטני גלוטמט. במודל זה, הוכח כי איסכמיה מלווה בעלייה חדה ברמות הגלוטמט החוץ-תאיות. רמות גלוטמט גבוהות עשויות למלא תפקיד חשוב בתחילת הפגיעה העצבית. עם זאת, השפעותיו השליליות עשויות להימשך גם במהלך תקופת ההחלמה, מכיוון שאנטיגוניסטים של קולטני גלוטמט מספקים אפקט מגן גם כאשר הם ניתנים מספר שעות לאחר האירוע האיסכמי.

מודל הולם יותר של התהליכים המתרחשים במהלך שבץ מוחי הוא איסכמיה מוקדית, הנוצרת על ידי חסימת אחד מכלי הדם. אנטגוניסטים לקולטן גלוטמט הוכחו כיעילים גם במודל זה.

סביר להניח שפגיעה איסכמית בנוירונים בחלל המוח מתרחשת באיטיות על רקע זרימת דם נמוכה, לחץ מטבולי ויוני הנגרם על ידי פעולתן של חומצות אמינו מעוררות, מה שמגביר את רגישות הרקמות לאיסכמיה ומחמיר את גירעון האנרגיה. דה-פולריזציה חוזרת ונשנית של נוירונים הנרשמת בחלל המוח וקשורה לתנועות יונים ושינויי pH עשויה לתרום לנזק לרקמה איסכמית.

חשוב לקבוע את משך התקופה מתחילת התסמינים שבמהלכה הגיוני להתחיל טיפול. ידוע כי יש לבצע טיפול טרומבוליטי מוקדם ככל האפשר. אחרת, הסיכון לסיבוכים דימומיים עולה בחדות, מה שמבטל את כל הישגי ההפרפוזיה. עם זאת, משך "חלון הטיפול" עבור חומרים נוירו-פרוטקטיביים טרם נקבע. בניסוי, משך התקופה שבמהלכה ניתן להפחית נזק עצבי תלוי במודל ובחומרת האיסכמיה, כמו גם בחומר הנוירו-פרוטקטיבי בו נעשה שימוש. במקרים מסוימים, התרופה יעילה רק אם היא ניתנת לפני תחילת האיסכמיה. במקרים אחרים, ניתן להפחית את הנזק אם התרופה ניתנת תוך 24 שעות לאחר החשיפה לאיסכמיה. המצב הקליני מורכב יותר. בניגוד לתנאים סטנדרטיים במודל ניסיוני, מידת חסימת כלי הדם אצל חולה יכולה להשתנות עם הזמן. קיים גם סיכון להתרחבות האזור האיסכמי במהלך הימים הראשונים לאחר השבץ. לפיכך, טיפול מושהה עשוי דווקא להגן על אזורים שייפגעו בעתיד הקרוב, במקום לקדם שיקום של אזורים שכבר ניזוקו.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

חומרים נוירו-פרוטקטיביים

כאשר בוחנים את ההגנה בהקשר של עקה מטבולית, מתברר מדוע חומרים כה מגוונים יכולים להפחית פגיעה איסכמית בתאי רקמה או בבעלי חיים ניסיוניים. מספר חומרים בעלי השפעות נוירו-פרוטקטיביות משוערות נמצאים כעת בניסויים קליניים, כולל ניסויים בשלב III.

סרסטאט

סרסטאט הוא אנטגוניסט לא תחרותי לקולטן NMDA. התרופה נבדקה לאחרונה במחקר שלב III, אך היא הושעתה. תופעות הלוואי העיקריות הקשורות לחסימת קולטן NMDA היו נמנום ופעולה פסיכוטומימטית. יש לזכור כי פנציקלידין (חומר פסיכואקטיבי הגורם להתמכרות) וקטמין (חומר הרדמה דיסוציאטיבי) הם גם אנטגוניסטים לא תחרותיים לקולטן NMDA. אחת הבעיות החשובות ביותר הקשורות לפיתוח אנטגוניסטים לקולטן NMDA היא קביעת המינון שיוצר אפקט נוירו-פרוטקטיבי אך לא פסיכוטומימטי.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

קוורן (נלמפן)

קוורן הוא אנטגוניסט לקולטן אופיואידים שכבר נמצא בשימוש על ידי רופאים לחסימת השפעות האופיואידים. לאנטגוניסט לקולטן האופיואידים יש אפקט נוירו-פרוטקטיבי במודלים של בעלי חיים של שבץ, ככל הנראה בשל יכולתו לעכב את שחרור הגלוטמט.

[ 27 ], [ 28 ]

זמן השבתה (לובלוזול)

מנגנון הפעולה של פרוסינאפ נותר לא ידוע, למרות שהוכח שהוא מפחית נזק בתרביות רקמה בתיווך הפעלת קולטן גלוטמט.

[ 29 ]

ציטיקולין (ציטידיל דיפוספוכולט)

נראה כי פעולתו של סיטיקולין אינה קשורה לעיכוב של הולכה גלוטמטרגית. סיטיקולין הוא חומר טבעי המשמש כקודמן בתהליך סינתזת השומנים. מחקרים פרמקוקינטיים מראים כי לאחר מתן דרך הפה, הוא מתפרק בעיקר לשני רכיבים - ציטידין וכולין. בחולדות, סיטיקולין הניתן דרך הפה משנה את הרכב השומנים במוח. בניסויים קליניים שנערכו לאחרונה לבדיקת התכונות הנוירו-פרוטקטיביות של התרופה, התרופה לא הייתה יעילה כאשר ניתנה תוך 24 שעות מתחילת הופעת התסמינים.

ניסויים קליניים כפולי סמיות, מבוקרי פלצבו, שבוצעו לאחרונה בחולי שבץ לא הצליחו להדגים פעילות נוירו-פרוטקטיבית של אגוניסט קולטן GABA, קלומתיזול.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]