תרומבופיליה: גורמים, תסמינים, אבחון, טיפול

טרומבופיליה היא מצב כרוני של הגוף, שבו לאורך תקופה ארוכה (חודשים, שנים, לאורך החיים) יש נטייה להיווצרות פקקת ספונטנית או להתפשטות בלתי מבוקרת של הפקקת מעבר לנזק. בדרך כלל, המונח "תרומבופיליה" מובן כמצב שנקבע גנטית, אולם ישנם מצבים נרכשים של נטייה מוגברת להיווצרות פקקת. לכן, אנו סבורים כי רציונלי לחלק את התרומבופיליה למולדת ונרכשת.

התפקיד העיקרי של המוסטאזיס הוא לשמור על מצב נוזלי של הדם בכלי הדם וליצור "פקק" המוסטטי שסוגר את הפגם בכלי הדם במהלך טראומה או תהליך פתולוגי, ומונע אובדן דם. פקק המוסטטי לא אמור להפריע לאספקת הדם לאיברים.

היווצרות פקקת היא תהליך דינמי הכולל שלושה גורמים עיקריים: רכיבים המוסטטיים של הדם, מצב דופן כלי הדם ודינמיקת זרימת הדם (שלישיית וירכו). בדרך כלל, הרכיבים נמצאים בשיווי משקל דינמי, מה שעוזר לשמור על איזון המוסטטי. הפרה של אחד ממרכיבי שלישיית וירכו עלולה להוביל לשינוי באיזון המוסטטי לכיוון היווצרות פקקת לא מספקת או מוגזמת. במקרה של תרומבופיליה, ככלל, מספר רכיבים של מערכת המוסטאזיס מופרעים, ולעתים קרובות בלתי אפשרי לבודד את ההפרעה המובילה.

אי אפשר להשוות בין תרומבופיליה, טרומבוז ותרומבואמבוליזם, שכן תרומבופיליה מגדירה רק אפשרות פוטנציאלית, שאינה בהכרח מתממשת בצורה של תרומבוז.

פקקת היא מצב פתולוגי הקשור לפגיעה בזרימת הדם ואיסכמיה של איברים עקב סגירת לומן כלי הדם על ידי פקקת. פקקת היא חסימה של כלי דם עורקי על ידי פקקת שנוצרה בחלקים שמעל מערכת הדם וחדרה לכלי הדם עם זרימת הדם.

התפתחות פקקת היא תוצאה של אינטראקציה בין גורמים המשפיעים על פתוגנזה של היווצרות פקקת. פקקת יכולה להיות עורקית וורידית.

תרומבי עורקים ותוך-לבביים מורכבים בעיקר מטסיות דם המחוברות על ידי גשרי פיברין - תרומבי לבנים. תרומבי עורקים הם בעיקר פריאטליים. הגורמים החשובים ביותר להיווצרות תרומבוס עורקי הם אנומליה מולדת או נרכשת של דופן כלי הדם והפעלה פתולוגית של טסיות דם. האנומליה הנפוצה ביותר היא טרשת עורקים. בנוסף, ייתכן הפרעות התפתחותיות כלי דם מולדות, תצורות אנגיומטוטיות, נזק זיהומי לאנדותל והפרעות יאטרוגניות.

פקקים ורידיים כוללים כמות משמעותית של תאי דם אדומים ופיברין; לעתים קרובות הם חוסמים לחלוטין את חלל כלי הדם. המנגנון העיקרי של היווצרות פקקים ורידיים קשור לעלייה בקרישת הדם ולקיפאון. בילדות, צנתור ורידי לצורך עירויים הוא בעל חשיבות עליונה.

פקקת אצל ילדים שכיחה הרבה פחות מאשר אצל מבוגרים. בששת החודשים הראשונים לחיים, תדירות האירועים התרומבוטיים היא 5.1 לכל 100,000 ילדים בשנה, ולאחר 6 חודשים היא נעה בין 0.7 ל-1.9 לכל 100,000 ילדים בשנה. פקקת ורידית אצל ילדים שכיחה פי 2 בערך מפקקת עורקית.

גורמי הפתוגנזה של היווצרות פקקת פתולוגית יכולים להיות מולדים ונרכשים. בין הגורמים המולדים, נבדלים גורמים תורשתיים, ככלל, הקשורים לשינוי גנטי בפעילות של חלבוני המוסטאזיס שונים או לעלייה בריכוז החומרים בדם בעלי פעילות פרו-תרומבוטית.

גורמי תרומבופיליה הקשורים לשינויים בפעילות חלבוני המוסטאזיס, בתורם, ניתנים לחלוקה גם למספר קבוצות:

• ירידה פתולוגית בפעילות נוגדת קרישה;
• עלייה פתולוגית בפעילות של פרוקואגולנטים;
• פולימורפיזם של פרוקואגולנטים, המגן עליהם מפני השפעות של מעכבים.

המשמעות של כל קבוצת גורמים אינה זהה: אם מוכח תפקידם של גורמים מהקטגוריה הראשונה והשנייה, אזי גורמים מהקטגוריה השנייה פחות משמעותיים באופן ברור.

קבוצת גורמים זו יכולה לכלול גם אנומליות שונות בהתפתחות כלי הדם, אשר מגבירות משמעותית את הסיכון להיווצרות פקקת פתולוגית, אך לא ניתן לסווג אותן כתורשות.

גורמים נרכשים מגוונים. אצל ילדים, הם לעיתים רחוקות הופכים לסיבה היחידה להיווצרות פקקת פתולוגית, אך לעתים קרובות משמשים כ"קש ששבר את גב הגמל" המוביל לפקקת או תסחיף. בין הגורמים הנרכשים אצל ילדים, צנתרים תוך ורידיים תופסים מקום מוביל.

גורמי סיכון תורשתיים לפקקת אצל ילדים:

• חוסר באנטיתרומבין III;
• מחסור בחלבון C;
• מחסור בחלבון S;
• פולימורפיזם של גן גורם V (גורם V ליידן);
• פולימורפיזם של גן פרותרומבין (החלפה של נוקלאוטיד בודד G20210A);
• פולימורפיזם של גליקופרוטאין IIIa של קולטן טסיות דם;
• דיספיברינוגנמיה;
• היפרליפופרוטאינמיה;
• היפר-הומוציסטינמיה (אצל ילדים, בדרך כלל תורשתית);
• תלסמיה (פקקת ורידים בכבד לאחר כריתת טחול);
• אנמיה חרמשית.

גורמי סיכון נרכשים לפקקת אצל ילדים:

• צנתור ורידי, במיוחד נוכחות ממושכת של צנתר בווריד;
• צמיגות דם מוגברת (פוליציטמיה, אובדן נוזלים עם ירידה בנפח הדם במחזור הדם);
• ניתוח או פציעה;
• זיהום (HIV, אבעבועות רוח, טרומבופלביטיס מוגלתית);
• מחלות אוטואימוניות (נוגד קרישה של זאבת, תסמונת אנטי-פוספוליפידים, סוכרת, מחלת בכצ'ט וכו');
• תסמונת נפרוטית;
• מומים מולדים של הלב וכלי הדם;
• מחלות אונקולוגיות;
• כימותרפיה: אספרגינאז (L-אספרגינאז), פרדניזולון;
• מחלת כבד;
• מטרת תרכיזי חלבון C.

גורמים שתפקידם בהתפתחות פקקת אינו ברור:

• רמה גבוהה של פעילות של גורמי קרישת דם VIII, XI, XII, גורם פון וילברנד, מעכב פלסמינוגן מפעיל;
• חסר בגורמי XII, קופקטור הפרין II, פלסמינוגן, מפעילי פלסמינוגן, תרומבומודולין.

גורם חשוב הנלקח בחשבון בסיכון להיווצרות פקקת פתולוגית הוא גיל המטופל. אצל ילדים, הסיכון להיווצרות פקקת הוא הגדול ביותר בתקופת היילוד. ההערכה היא כי יילודים נמצאים בסיכון מוגבר להיווצרות פקקת עקב הפעילות הפיברינוליטית הנמוכה של נוגדי קרישה טבעיים (אנטי-תרומבין III, חלבונים S ו-C (III, IIC) והפעילות הגבוהה יחסית של גורמים VIII וגורם פון וילברנד. ייתכן שנכון יותר לדבר על יציבות נמוכה יותר של מאזן המוסטטי, הקשורה לריכוז נמוך יחסית של חלבונים המוסטטיים רבים, מה שמוביל להופעה קלה יותר של הפרעות טרומבוטיות או דימומיות.

הסיכון לפתח סיבוכים טרומבוטיים עולה אצל פגים או תינוקות עם פיגור בגדילה תוך רחמית.

התפתחות של פקקת בילדות דורשת אינטראקציה של מספר גורמים. עם גורם סיכון בודד, פקקת מתבטאת בדרך כלל בבגרות. עם זאת, בחולים עם חסר חמור ב-ATIII, IIC ו-ns, פקקת ספונטנית או מינימלית עלולה להתפתח בגיל צעיר.

מבין גורמי הסיכון הנרכשים לפקקת, צנתור ורידי מרכזי מדורג במקום הראשון בילדים בכל הגילאים. גורם זה קיים ב-90% מהילדים עם פקקת מתחת לגיל שנה וב-66% מהילדים עם פקקת מעל גיל שנה. יתר על כן, ילדים עם פקקת נרחבת עקב צנתור ורידי מרכזי נמצאים בסיכון חמור לסיבוכים ארוכי טווח, כולל תסמונת פוסט-תרומבוטית. ברוב המקרים, פקקת הקשורה להתקנת צנתרים מתרחשת במערכת הווריד הנבוב העליון ובלב. מערכת הווריד הנבוב התחתון עלולה להיפגע כאשר צנתר מותקן בווריד הטבור.

אבחון מעבדתי של תרומבופיליה

יש לבצע ניתוח מעבדה לזיהוי גורמים פתוגניים של פקקת מיד לאחר האבחון, לפני הטיפול. קבוצת הבדיקות המומלצת כוללת: APTT, זמן פרותרומבין, פיברינוגן, גורמי קרישה בדם V, VII, VIII, IX, XI, XII, VWF, מחקר עמידות ל-IIC מופעל, פעילות ATIII, IIC, ns, פלסמינוגן, D-דימרים, זמן פירוק קרישי דם באאוגלובולין, בדיקות לגילוי נוגד קרישה של זאבת - בדיקה עם ארס הצפע של ראסל, בדיקות ניטרול על פוספוליפידים או טסיות דם, מחקר פעילות הגורמים בדילולים סדרתיים של פלזמה, בדיקות מעורבות לקביעת אופי המעכב. נקבעות הפעילות והנוכחות של אנטיגן פלסמינוגן מפעיל ומעכב פלסמינוגן מפעיל-1. יש צורך לקבוע את רמת ההומוציסטאין בדם, כמו גם את הפולימורפיזם הגנטי של גורם V ליידן, מתיל טטרהידרופולט רדוקטאז, פרותרומבין (החלפת נוקלאוטיד יחיד G20210A).

טיפול בתרומבופיליה וטרומבוז אצל ילדים

נכון לעכשיו, בעיית הטיפול בילדים לא נחקרה מספיק. ייתכן שהגישות לטיפול בפקקת שאומצו במבוגרים מקובלות גם על ילדים גדולים יותר. עם זאת, ישנם נתונים המצביעים על הבדלים בתגובות של מבוגרים וילדים (במיוחד מתחת לגיל 6 חודשים) לטיפול נוגדי קרישה ותרומבוליטי. יש לקחת בחשבון מאפיינים הקשורים לגיל של מערכת המוסטאזיס בעת מתן טיפול.

הטקטיקות העיקריות לטיפול בילדים עם טרומבוזיס הן מתן טיפול בהפרין בשלב הראשון, ולאחר מכן מעבר לשימוש ארוך טווח בנוגדי קרישה עקיפים. מומלץ לבצע טיפול תחזוקתי בנוגדי קרישה למשך 3 חודשים לפחות לאחר הפסקת פעולת גורמי הפתוגנזה של טרומבוזיס. בנוכחות גורמי טרומבופיליה תורשתיים קלים, יש להאריך את השפעת נוגדי הקרישה ל-6 חודשים, ואם קיים סיכון מתמשך וחמור לטרומבוז חוזר, ניתן להשתמש בנוגדי קרישה עקיפים במשך שנים.

ניתן להשתמש בתחליפי C3II או בתרכיזי חלבון C (IIC), AT III, לטיפול באירועים טרומבוטיים הקשורים לחסר חמור ב-IIC, ns, AT III, למניעת פקקת כאשר נדרש טיפול פולשני או כאשר מתווספים גורמי סיכון נוספים לפקקת (למשל, זיהומים), במיוחד אצל ילדים צעירים. אצל יילודים וילדים בחודשים הראשונים לחייהם, טיפול נוגדי קרישה ותרומבוליטיים עשוי להיות לא יעיל עקב רמה נמוכה הקשורה לגיל של AT III ופלסמינוגן. במקרה זה, מומלץ לעירוי של C3II.

מפעיל פלסמינוגן רקומביננטי של רקמות (אלטפלז) משמש בהצלחה בטיפול טרומבוליטי של פקקים עורקיים ורידיים. השילוב של פרורוקינאז ונתרן הפרין (הפרין) יעיל ובטוח יחסית בילדים.

נוגדי קרישה אחרים כוללים אנלוגים סינתטיים של הירודין, החוסמים אתרים פעילים של תרומבין, כולל זה הקשור לפיברינוגן. הם אינם משפיעים על APTT ואינם נקשרים לטסיות דם, ורק לעתים רחוקות גורמים לסיבוכים דימומיים. ישנן עדויות לשימושם היעיל בילדים.

אנקורד - מונע היווצרות קשרי פיברין צולבים ומקל על פירוקם על ידי פלסמין. הוא הוכיח את עצמו היטב בתרומבוציטופניה הנגרמת על ידי הפרין עם פקקת. יעילות התרופה בילדים בטיפול בתרומבופיליה טרם נחקרה.