סרטן הלבלב: אבחון ושלב

סרטן הלבלב מתגלה לעיתים קרובות מאוחר משום שהאיבר ממוקם עמוק בגוף, התסמינים המוקדמים אינם ספציפיים, ואין בדיקת סקר מעבדתית אמינה. לכן, הצורך באבחון מתעורר בדרך כלל כאשר סיבוכים או תלונות משמעותיות כבר קיימות. [1]

קביעת שלבים במחלה זו משרתת שתי מטרות נפרדות. הראשונה היא לקבוע את ההיקף האנטומי של הגידול, כולל מעורבות של עורקים וורידים ראשיים, שכן לעתים קרובות זה קובע את ההיתכנות הטכנית של הניתוח. [2]

המטרה השנייה היא לשלול גרורות, בעיקר בכבד, בצפק ובריאות. גרורות קטנות עשויות שלא להיות נראות בהדמיה "קונבנציונלית", ולכן במצבים קליניים מסוימים יש צורך בשיטות נוספות, כגון דימות תהודה מגנטית של הכבד או לפרוסקופיה אבחנתית. [3]

המשימה המעשית השלישית היא לסווג את המחלה לא רק לפי מערכת הגידול-בלוטות הלימפה-גרורות, אלא גם לפי קטגוריות קליניות של כריתה: תהליך ניתן לכריתה, תהליך ניתן לכריתה גבולית, תהליך מתקדם מקומית שאינו ניתן לכריתה, תהליך גרורתי. קטגוריות אלו קשורות ישירות לתיאור המגע של הגידול עם כלי דם. [4]

טבלה 1. אילו תשובות צריכות לספק הבדיקה הראשונית?

שְׁאֵלָה	למה זה חשוב?	מהי התשובה הרגילה?
היכן נמצא הגידול ומה גודלו?	משפיע על השלב ותוכנית הטיפול	טומוגרפיה ממוחשבת עם חומר ניגוד תוך ורידי במצב רב-פאזי או דימות תהודה מגנטית
האם יש מעורבות של עורקים וורידים?	קובע את יכולת הכריתה והיקף הניתוח	פרוטוקול לבלב עם הערכת כלי דם ומידת מגע
האם ישנן גרורות?	משנה את השלב לגרורתי	הדמיה של הכבד, הצפק והחזה; שיטות נוספות משמשות אם קיים סיכון לגרורות נסתרות.
האם אימות מורפולוגי הכרחי?	נדרש לטיפול סיסטמי ולסיווג מדויק	אולטרסאונד אנדוסקופי עם ביופסיה, פחות שכיח ביופסיה מלעורית
האם ישנם סיבוכים הדורשים תיקון דחוף?	לדוגמה, דלקת כולנגיטיס וצהבת קשה	בדיקות דם והערכת דרכי מרה, דקומפרסיה אנדוסקופית לפי הצורך

[5]

היכן מתחיל החשד: תסמינים וסימני מעבדה ראשונים

לרוב, הסיבות לבדיקה הן צהבת מכנית ללא כאבים, שתן כהה וצואה דהייה, גירוד בעור, ירידה במשקל, אובדן תיאבון וחולשה. צהבת וכולסטזיס שכיחים במיוחד עם גידול בראש הלבלב עקב דחיסה של צינור המרה המשותף. [6]

כאבי בטן עליונים המקרינים לגב ומחמירים לאחר אכילה הם גם אופייניים אך אינם ספציפיים. מבחינה קלינית, הם עשויים להיות מלווה בבחילות ותחושת שובע מוקדמת, ובחלק מהחולים, התסמין הראשון הוא סוכרת שאובחנה לאחרונה או הידרדרות חדה בשליטה הגליקמית. [7]

בדיקות בסיסיות כוללות בדרך כלל בילירובין, פוספטאז אלקליין, גמא-גלוטמיל טרנספראז, טרנסאמינאזות, ספירת דם מלאה ופרמטרים של קרישה. נתונים אלה מסייעים לקבוע את נוכחותם של כולסטזיס, דלקת, אנמיה וסיכונים נלווים, אך אינם מאשרים כשלעצמם את נוכחותו של גידול. [8]

ייתכן שרמת האנטיגן הסרטני 19-9 (CA 19-9) בסמן הגידול גבוהה, אך היא אינה ספציפית לגידול. הנחיות המכון הלאומי לסרטן מדגישות את הספציפיות הנמוכה של CA 19-9, ורמה תקינה אינה שוללת סרטן הלבלב. [9]

פירוש האנטיגן הסרטני 19-9 (CA 19-9) מאתגר במיוחד במקרים של כולסטזיס, משום שרמותיו יכולות להיות גבוהות בצהבת חסימתית ובמצבים שפירים אחרים. בנוסף, כ-5-10% מהאנשים סובלים מפנוטיפ שלילי לאנטיגן לואיס והם מייצרים מעט מאוד CA 19-9, או ללא CA 19-9 כלל, מה שמביא לתוצאות שליליות שגויות.[10]

טבלה 2. תסמינים ובדיקות: מה באמת מרמז על כיוון מסוים

לִמצוֹא	מה זה יכול להביע?	מה לעשות הלאה
צהבת מכנית וגירוד	חסימה של צינורות המרה, לעתים קרובות גידול של הראש	הדמיה דחופה של צינורות המרה והלבלב
ירידה במשקל ואנורקסיה	השפעה מערכתית של הגידול, גילוי מאוחר	בירור השלב והסיכונים התזונתיים במקביל להדמיה
סוכרת חדשה אצל מבוגרים	קשר אפשרי עם גידול	סף נמוך להדמיה בנוכחות תסמינים נלווים
אנטיגן סרטני מוגבר 19-9 (CA 19-9)	יכול להיות לוואי של סרטן, אך אינו מוכיח זאת.	הערכה בשילוב עם הדמיה ובילירובין
אנטיגן סרטני תקין 19-9 (CA 19-9)	סרטן אינו נשלל	אין להשתמש כמבחן "שלילה"

[11]

הדמיה: בסיס האבחון והשלב המקומי

שיטת ההערכה הראשונית העיקרית עבור רוב החולים היא סריקת CT רב-פאזית עם חומר ניגוד תוך ורידי לפי פרוטוקול הלבלב. פרוטוקול זה נועד לאתר גידולים, להעריך קשרים עורקיים ורידיים ולחפש גרורות בחלל הבטן. [12]

דימות תהודה מגנטית עם חומר ניגוד תוך ורידי משמש כחלופה מקבילה או כשיטת הבהרה, במיוחד במקרה של נגעים מפוקפקים בכבד, במקרה של התוויות נגד לחומרי ניגוד בטומוגרפיה ממוחשבת או להערכה מפורטת יותר של צינורות המרה והלבלב באמצעות כולנגיופנקריאטוגרפיה בתהודה מגנטית [13].

אולטרסאונד טרנס-בטני עשוי להיות הבדיקה הראשונה המבוצעת בחולים עם צהבת מכיוון שהוא מגלה במהירות התרחבות של צינורות המרה. עם זאת, הוא בדרך כלל אינו מספיק לצורך דירוג והערכת כריתה, והמכללה האמריקאית לרדיולוגיה אינה מחשיבה אולטרסאונד טרנס-בטני כשיטה המועדפת לדרוג מקומי-אזורי של אדנוקרצינומה של צינור הלבלב בקריטריונים של התאמתה. [14]

לעיתים קרובות נדרשת הערכה של בית החזה לצורך קביעת שלב מלא של המחלה, משום שגרורות עלולות להופיע בריאות. הקריטריונים של המכללה האמריקאית לרדיולוגיה להערכת גרורות מרוחקות מפרטים מחקרים הכוללים את בית החזה, הבטן והאגן כאפשרויות מתאימות. [15]

שיטות אינדיבידואליות משמשות בהתאם לאינדיקציות. טומוגרפיה של פליטת פוזיטרונים באמצעות פלואורודאוקסיגלוקוז עשויה להיות שימושית בתרחישים מסוימים לחיפוש גרורות נסתרות, אך אינה תחליף אוניברסלי לטומוגרפיה ממוחשבת או להדמיית תהודה מגנטית באיכות גבוהה. [16]

טבלה 3. שיטות הדמיה ותפקידן בשלב המחלה

שִׁיטָה	חוזקות	הגבלות	כאשר זה שימושי במיוחד
טומוגרפיה ממוחשבת עם חומר ניגוד תוך ורידי במצב רב-פאזי	השיטה הבסיסית הטובה ביותר להערכת כלי דם וכריתה	עלול להחמיץ גרורות קטנות בכבד	שלב ראשוני ותכנון כירורגי
דימות תהודה מגנטית עם כולנגיופנקריאטוגרפיה בתהודה מגנטית	טוב לצינורות ולכבד, שימושי לנגעים מפוקפקים	זמינות ומשך המחקר	בירור הכבד והצינורות, התוויות נגד לטומוגרפיה ממוחשבת
דימות תהודה מגנטית של הכבד עם חומר ניגוד הפטוביליארי	מגביר את גילוי גרורות קטנות בכבד	אינו מחליף הערכה וסקולרית לפי פרוטוקול הלבלב	סיכון גבוה לגרורות, מוקדים לא ברורים
טומוגרפיה של פליטת פוזיטרונים באמצעות פלואורודאוקסיגלוקוז	עשוי לזהות גרורות נסתרות במצבים מסוימים	לא שיטה בסיסית, תוצאות חיוביות שגויות אפשריות	פער בין נתונים קליניים ונתונים ויזואליים, הבהרת שכיחות

[17]

בדוח רדיולוגי, לא רק נוכחות הגידול חשובה. תבניות קונצנזוס מדגישות את הצורך בתיאור סטנדרטי: מיקום, גודל, מידת המגע עם עורקים וורידים מרכזיים, סימני פלישה לאיברים סמוכים, בלוטות לימפה אזוריות וגרורות אפשריות. [18]

סטנדרטיזציה כזו נחוצה משום שקטגוריות הכריתה נקבעות על ידי פרטים עדינים, כגון קשת המגע של הגידול עם עורק המסנטריק העליון או האפשרות לשחזר את וריד הפורטל ואת וריד המסנטריק העליון. ללא פרטים אלה, קביעת השלבים הופכת ללא שלמה. [19]

טבלה 4. מה חייב להיכלל בתיאור פרוטוקול הלבלב

בלוק דווח	דוגמאות לנקודות ספציפיות
גידול	גודל, מיקום מדויק, סימני חדירת מבנים סמוכים
עורקים	מגע עם גזע הצליאק, עורק הכבד המשותף, עורק המסנטריק העליון, קשת המגע במעלות במידת האפשר
וינה	מגע ועיוות של וריד הפורטל ווריד המזנטריאל העליון, פקקת, יכולת שחזור פוטנציאלית
בלוטות הלימפה	צמתים אזוריים, סימנים חשודים
גרורות מרוחקות	כבד, פריטונאום, ריאות, עצמות אם ישנם סימנים
צינורות וסיבוכים	הרחבת צינורות המרה, צינור הלבלב, סימנים של דלקת כולנגיטיס

[20]

אנדוסקופיה ואימות מורפולוגי: כיצד מאשרים את האבחנה

אישור מורפולוגי נחוץ ברוב המקרים, במיוחד אם מתוכנן טיפול תרופתי לפני הניתוח או אם יש חשד לתהליך בלתי ניתן לכריתה או גרורתי. השיטה הנפוצה ביותר להשגת רקמה היא אולטרסאונד אנדוסקופי עם ניקור וביופסיה של הגידול. [21]

ההנחיות של האגודה האמריקאית לאנדוסקופיה של מערכת העיכול עבור גידולים מוצקים של הלבלב מעדיפות מחטי ביופסיה במחט דקה על פני מחטי שאיבה במחט דקה, משום שהן מניבות לעתים קרובות יותר ליבת רקמה המתאימה לא רק לציטולוגיה אלא גם להיסטולוגיה ובדיקות מולקולריות.[22]

האיגוד האירופי לאנדוסקופיה של מערכת העיכול, במסמך נפרד בנושא אימות רקמות באולטרסאונד אנדוסקופי, מספק המלצות מעשיות לגבי טכניקה ומספר המעברים, כמו גם לגבי רצף ההליכים בחולים עם צהבת וגידול בראש הלבלב, על מנת לשפר את איכות האבחון. [23]

ERCP (כולנגיופנקריאטוגרפיה אנדוסקופית רטרוגרדית) משמשת לרוב לא לאבחון גידול כשלעצמו, אלא לטיפול בסיבוכים, כגון ניקוז צינורות מרה בכולנגיטיס או צהבת חסימתית חמורה. עם זאת, אולטרסאונד אנדוסקופי בדרך כלל מספק אימות מדויק יותר של הגידול מאשר ניסיונות "לתפוס תאים" מתוכן התריסריון. [24]

לפרוסקופיה של שלב המחלה נשקלת במקרים של סיכון מוגבר לגרורות נסתרות, כגון סמני גידול גבוהים, גידולים גדולים או נגעים חשודים אך לא מוכחים בהדמיה. הנחיות קונצנזוס מציינות כי במקרים של חשד ביוכימי או קליני להתקדמות המחלה ללא ממצאי הדמיה משכנעים, ניתן לשקול שיטות נוספות, כולל טומוגרפיה של פליטת פוזיטרונים ולפרוסקופיה [25].

טבלה 5. כיצד מתקבל בד ומה הוא נותן

שִׁיטָה	מה הם מקבלים?	יתרונות	חסרונות ומגבלות
אולטרסאונד אנדוסקופי עם ביופסיה במחט דקה	היסטולוגיה וחומר לבדיקה מולקולרית	דיוק גבוה לגידולים קטנים, בקרת מחטים	דורש מרכז מנוסה
אולטרסאונד אנדוסקופי עם שאיבה במחט דקה	ציטולוגיה	זה אולי מספיק כדי לאשר	פחות רקמות לבדיקות מתקדמות
ביופסיה מונחית הדמיה מלעורית	היסטולוגיה	אפשרות כאשר המסלול האנדוסקופי אינו נגיש	הבחירה תלויה במיקום ובסיכון לסיבוכים
כולנגיופנקריאטוגרפיה אנדוסקופית רטרוגרדית עם ציטולוגיה מברשת	ציטולוגיה	משלים ניקוז במקרים של חסימה	הרגישות נמוכה יותר מאשר אולטרסאונד אנדוסקופי

[26]

סמני מעבדה ובדיקות מולקולריות בהקשר של שלבי המחלה

אנטיגן הסרטן 19-9 (CA 19-9) שימושי כסמן עזר, בעיקר להערכת עומס הגידול ולניטור, אך הוא אינו מיועד לבדיקות סקר ואין להשתמש בו לבדו לאבחון. דבר זה מודגש הן בחומרים הקליניים של המכון הלאומי לסרטן והן בהנחיות הקליניות של האגודה האירופית לאונקולוגיה רפואית. [27]

בצהבת חסימתית, רמת האנטיגן הסרטני 19-9 (CA 19-9) עשויה להיות גבוהה באופן שגוי, כך שפרשנות מדויקת יותר אפשרית לעיתים קרובות לאחר שהכולסטזיס חולף. יתר על כן, אפילו עם סרטן מתקדם, הסמן עשוי להישאר תקין אצל חלק מהחולים, במיוחד עם פנוטיפ שלילי לאנטיגן לואיס. [28]

אבחון מולקולרי הופך יותר ויותר לחלק מההערכה הראשונית משום שהוא משפיע על בחירת הגישות הטיפוליות ועל הכללת המטופלים בניסויים קליניים. הנחיות קליניות של האגודה האירופית לאונקולוגיה רפואית דנות בסמני סרום ובחשיבות של מאפייני גידול מולקולריים, כולל אלו שעשויות להיות להם השלכות טיפוליות. [29]

הדו"ח הפתולוגי לאחר ניתוח או ביופסיה צריך להיות עקבי עם תקני פרוטוקול קביעת שלב הגידול. עדכון 2025 של הקולג' לפתולוגים אמריקאים מפרט דרישות לדיווח מובנה ולשימוש במערכת הקביעה השמינית של הוועדה האמריקאית המשותפת לסרטן לצורך קביעת שלב פתולוגי. [30]

טבלה 6. אנטיגן סרטני 19-9 (CA 19-9): כיצד להשתמש בבטחה

מַצָב	מה קורה עם הסמן?	איך לפרש נכון
כולסטזיס וצהבת חסימתית	צמיחה כוזבת אפשרית	הערכה יחד עם בילירובין, במידת האפשר לחזור על הפעולה לאחר דקומפרסיה
פנוטיפ נטול אנטיגן לואיס 5-10%	רמה נמוכה או אפסית כוזבת אפשרית	רמה תקינה אינה שוללת סרטן.
חשד לסרטן ללא הדמיה	הסמן אינו מחליף ויזואליזציה	אין להשתמש כקריטריון אבחון יחיד
לאחר טיפול לצורך ניטור	דינמיקה עשויה לשקף את עומס הגידול	הערכה יחד עם הדמיה ובדיקה קלינית

[31]

דירוג: מערכת הגידול-בלוטות הלימפה-גרורות וכריתה קלינית

דירוג קלאסי מתואר באמצעות מערכת הגידול-בלוטת הלימפה-גרורות. עבור אדנוקרצינומה של צינור הלבלב, הגרסה השמינית של הוועדה האמריקאית המשותפת לסרטן (AJCC) סיווגה את הגידול יותר על סמך גודל, בעוד שקטגוריית בלוטות הלימפה התבססה על מספר הבלוטות הפגועות, מה ששיפור יכולת השחזור של הדירוג. [32]

קטגוריזציה של בלוטות לימפה מתוארת בדרך כלל כ: חוסר מעורבות, מעורבות של 1-3 בלוטות, ומעורבות של 4 בלוטות או יותר. עובדה זו משתקפת בחומרי הדרכה של ארגוני אונקולוגיה, אשר מתארים מחדש את הקריטריונים של הגרסה השמינית של שלב המחלה. [33]

דירוג קליני טרום ניתוחי מוגבל על ידי דיוק הדמיית בלוטות הלימפה מכיוון שבלוטות בגודל רגיל עשויות להכיל גרורות ובלוטות מוגדלות עשויות להיות ריאקטיביות. לכן, סיווג בלוטות הלימפה המדויק נקבע לעתים קרובות לאחר ניתוח ובדיקה פתולוגית [34].

במקביל למערכת הגידול-בלוטת הלימפה-גרורות, נעשה שימוש בסיווג קליני המבוסס על כריתה, שכן הבנת מעורבות כלי הדם חשובה יותר לבחירת אסטרטגיות טיפול מאשר רק מספר השלב. המכון הלאומי לסרטן מזהה בנפרד קבוצות של מחלה ניתנת לכריתה, ניתנת לכריתה גבולית, מתקדמת מקומית וגרורתית. [35]

קריטריונים קונצנזוסיים משמשים לקביעת כריתה, כאשר הפרמטרים המרכזיים הם מגע הגידול עם עורק המסנטריאל העליון, גזע הצליאק, עורק הכבד המשותף, וריד הפורטלי ווריד המסנטריאל העליון, כמו גם האפשרות לשחזור כלי דם. הקונצנזוס הבינלאומי על קריטריונים אנטומיים, ביולוגיים ומותנים מתאר גישות אלו בפירוט ומדגיש את תפקידה של טומוגרפיה ממוחשבת רב-פאזית בהערכה. [36]

טבלה 7. קטגוריה פשוטה של בלוטות לימפה

קָטֵגוֹרִיָה	מַשְׁמָעוּת
אין תבוסה	אין תאי גידול בבלוטות הלימפה האזוריות
נזק ל-1-3 צמתים	גרורות ב-1-3 בלוטות אזוריות
נזק ל-4 צמתים או יותר	גרורות ב-4 בלוטות אזוריות או יותר

[37]

טבלה 8. קטגוריות קליניות של כריתה והעיקרון העיקרי

קָטֵגוֹרִיָה	עיקרון מפתח
תהליך כריתה	אין סימנים למעורבות שאינה ניתנת לשחזור של כלי הדם העיקריים, אין גרורות.
תהליך גבולי שניתן לכריתה	יש מגע עם כלי הדם, ניתוח אפשרי באופן פוטנציאלי, אך הסיכון לשוליים חיוביים גבוה.
תהליך מקומי מתקדם שאינו ניתן לכריתה	מעורבות כלי דם הופכת כריתה רדיקלית לבלתי אפשרית מבחינה טכנית בתנאים סטנדרטיים.
תהליך גרורתי	ישנן גרורות מרוחקות, גם אם הנגע הראשוני נראה "ניתן לניתוח"

[38]

אלגוריתם בחינה מעשית וטעויות נפוצות

בפועל, אבחון וקביעת שלב המחלה מתבצעים לעתים קרובות בו זמנית. המכון הלאומי לסרטן, בפרסומו הממוקד בחולה, מדגיש כי בדיקות גילוי, אבחון וקביעת שלב המחלה מתבצעות בדרך כלל בו זמנית, כאשר תוכנית הטיפול תלויה בשלב המחלה וביכולת הכריתה. [39]

דרך בטוחה אופיינית היא כדלקמן: אם יש חשד לגידול, מבוצעת סריקת טומוגרפיה ממוחשבת (CT) רב-פאזית עם חומר ניגוד תוך ורידי או דימות תהודה מגנטית (MRI). לאחר מכן נשקל אימות מורפולוגי, ולאחר מכן מתבצע שיפור של דירוג הגידול, תוך התחשבות בכלי הדם וחיפוש גרורות. הקריטריונים של הקולג' האמריקאי לרדיולוגיה מדגישים כי CT רב-פאזי ו-MRI הן השיטות המועדפות לדירוג טרום טיפולי וקביעת כריתה. [40]

טעות נפוצה היא ניסיון "להוכיח סרטן" אך ורק באמצעות בדיקות ואנזימים לא ספציפיים. הנחיות המכון הלאומי לסרטן קובעות במפורש שאין סמנים ספציפיים לגידול, וכי לאנטיגן הסרטני 19-9 (CA 19-9) יש מגבלות. משמעות הדבר היא שההתמקדות צריכה להישאר על הדמיה ומורפולוגיה. [41]

הטעות השנייה היא תיאור רדיולוגי חלקי ללא הערכת מגע הגידול עם כלי הדם. תבנית הדיווח הרדיולוגית הקונצנזוסית פותחה במיוחד כדי להפחית את השונות בתיאורים ולהפוך את המסקנה למתאימה להחלטה על כריתה. [42]

הטעות השלישית היא התעלמות מהסיכון לגרורות נסתרות בחולים עם מצג "גבולי". הנחיות קונצנזוס דנות שאם יש חשד להתקדמות ביוכימית ללא התקדמות ברורה בהדמיה, ייתכן שיידרשו שיטות נוספות, כולל טומוגרפיה של פליטת פוזיטרונים ולפרוסקופיה, כדי להימנע מביצוע ניתוח טראומטי בתהליך שכבר גרורתי. [43]

טבלה 9. אלגוריתם מעשי לאבחון ולשלב המחלה

שָׁלָב	יַעַד	שיטות בסיסיות
1	אישור נוכחות של גידול והערכת כלי הדם	טומוגרפיה ממוחשבת עם חומר ניגוד תוך ורידי במצב רב-פאזי או דימות תהודה מגנטית
2	שלילת גרורות	הדמיה של הכבד, הצפק והחזה; אם קיים סיכון, דימות תהודה מגנטית של הכבד
3	קבל את הבד אם זה משפיע על הטקטיקה	אולטרסאונד אנדוסקופי עם ביופסיה במחט דקה
4	הקצאת שלב וקטגוריית כריתה	מערכת גרורות של גידולים בבלוטות הלימפה בתוספת הערכת כריתה לפי כלי דם
5	לדון בצוות רב-תחומי	השוואה בין ויזואליזציה, מורפולוגיה, סיבוכים וסיכונים

[44]