פארמורוביצין

אנלוג חצי-סינתטי של דוקסורוביצין, המתקבל על ידי אפימריזציה של המולקולה שלו, ציטוסטטי בעל השפעה אנטיבקטריאלית, משמש לטיפול בגידולים ממאירים מגזעים ומיקומים שונים. החומר הפעיל (אפיציקלין הידרוכלוריד) שייך לסדרת האנתרציקלינים. כמו כל התרופות המשמשות לעצירת צמיחת הגידול, יש לו תכונות ציטוטוקסיות והוא דורש ניטור קפדני של הטיפול על ידי אונקולוג מנוסה.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

אינדיקציות פארמורוביצין

תוך ורידי עבור גידולים ממאירים:

• ממוקמת באזור הפנים והצוואר;
• שד, ריאה, שחלה ובלוטת הערמונית;
• לימפה ודם - לימפוגרנולומטוזיס, לוקמיה, לימפומה ומיאלומה;
• רקמות רכות ועצמות - מלנומה וסרקומות;
• איברים המעורבים בתהליך העיכול: ושט, קיבה, מעיים תחתונות, לבלב.

תוך-עורקית - גידול ממאיר של הכבד (קרצינומה הפטוצלולרית).

החדרות הן גידולים ממאירים לא פולשניים (in situ) של שלפוחית השתן.

[ 5 ]

טופס שחרור

הוא מיוצר בצורה של אבקה אדומה שעברה ליופיליזציה או מסה נקבובית צפופה, ארוזים בבקבוקוני זכוכית שקופים של 0.01 או 0.05 גרם של החומר הפעיל (אפירוביצין הידרוכלוריד), עם ממס כלול - מים להזרקה באמפולות של חמישה מיליליטר.

[ 6 ], [ 7 ]

פרמקודינמיקה

התרופה מונעת את חלוקתם והתפתחותם של תאי הגידול. פעולתו של פארמורוביצין היא שהרכיב הפעיל שלו משובץ בין שני סלילים של מולקולת ה-DNA של תא סרטני, ויוצר פגם במקום זה, ובכך מונע את שכפולו. בנוסף, אפירוביצין הידרוכלוריד מסוגל לעכב את הפעילות האנזימטית של טופואיזומראז II, אשר מזרז מספר תהליכים של שכפול DNA (שעתוק גנים, הפרדה כרומוזומלית). היווצרות קשר חזק של הרכיב הפעיל עם ה-DNA של תא סרטני משנה את מבנהו, תפקודיו, מפחיתה את פעילות המטריצה ובסופו של דבר משבשת את ייצור חומצות הגרעין, והתפשטות תאי הגידול הממאירים נעצרת.

היווצרות רדיקלים חופשיים במהלך הפעלת אפירוביצין על ידי מיקרוזומים תאיים תורמת גם היא למוות של תאי סרטן, במקומות אלה נוצרות הפרדות (יחידות וכפולות) של סליל ה-DNA. עם זאת, ההשפעה הרעילה של אנתרציקלינים על שריר הלב קשורה ליכולת זו. אף על פי כן, הקרדיו-רעילות של אפירוביצין פחות בולטת מזו של קודמו דוקסורוביצין.

פרמקוקינטיקה

החומר הפעיל של התרופה, הניתן דרך הווריד, חודר לאיברים ולרקמות בקצב טוב, מבלי להתגבר על מחסום הדם-מוח. הקשר עם אלבומינים בסרום הוא 77% ללא קשר לרמת האפירוביצין בדם. חילוף החומרים שלו (חמצון) מתרחש בכבד, השינוי ברמת האפירוביצינול (תוצר מטבולי) בסרום מתרחש באופן פרופורציונלי לצפיפות השיורית של החומר הפעיל ללא שינוי. זמן מחצית החיים של זרימת החומר הפעיל בדם הוא כ-40 שעות. פיזור החומר ברקמות הגוף רחב ואחיד, כפי שמעיד מקדם הטיהור הגבוה (0.9 ליטר/דקה). הוא מופרש בעיקר דרך צינורות המרה, כ-10% עוזבים את הגוף דרך הכליות.

[ 8 ], [ 9 ]

מינון וניהול

ניתן לרשום תרופה זו באופן עצמאי או בשילוב עם תרופות אחרות המעכבות תהליכי התפשטות תאים; המינון שלה תלוי במשטר הטיפולי הנבחר, בהתאם להמלצות מיוחדות.

הכינו את התמיסה באופן הבא: מוסיפים ממס (תמיסת מלח או מים סטריליים להזרקה) לתוכן הבקבוקון בקצב של 10 מ"ג אפירוביצין/5 מ"ל ממס, לאחר מכן מנענעים את הבקבוקון עד להמסה מלאה של החומר היבש.

עירויים תוך ורידיים. עבור מונותרפיה, מומלץ לחולים בוגרים לתת את התרופה למחזור בקצב של 60-90 מ"ג למטר מרובע של שטח גוף. מחזור העירוי מתבצע בתדירות של פעם ב-21-28 ימים. ניתן לתת את המינון המחושב למחזור כעירוי יחיד או לחלק אותו לחלקים ולהזריק אותו באמצעות סילון או טפטוף במשך יומיים או שלושה ברציפות.

כאשר משתמשים בשילוב עם תרופות בעלות פעולה דומה, מינון הפארמורוביצין מצטמצם בהתאם.

אם יש צורך להשתמש במינונים גדולים, דרישת התרופה למחזור מחושבת כ-90-120 מ"ג למטר מרובע של שטח גוף וניתנת פעם אחת, תוך הקפדה על מרווח בין עירויים של שלושה עד ארבעה שבועות.

עירויים חוזרים של פארמורוביצין מתבצעים רק בהיעדר תסמינים המצביעים על השפעה רעילה של הקורס הקודם, תוך תשומת לב מיוחדת לנורמליזציה של ספירת הדם ולהיעלמות הפרעות בעיכול.

בחולים עם תפקוד כלייתי לקוי, עם רמות קריאטינין בפלזמה העולות על 5 מ"ג/ד"ל, מינון התרופה מופחת.

בחולים עם תפקוד כבד לקוי עם צפיפות בילירובין בסרום של 1.2 עד 3.0 מ"ג/ד"ל ו/או ערך AST פי שניים עד ארבעה מהגבול העליון של הנורמה, מינון העירוי למחזור מצטמצם בחצי בהשוואה למינון הסטנדרטי; עם ערך בילירובין גדול מ-3.0 מ"ג/ד"ל או ערך AST גדול מפי ארבעה מהגבול העליון של הנורמה, מינון העירוי למחזור צריך להיות 1/4 מהמינון הסטנדרטי.

עבור אנשים עם היסטוריה של טיפול בציטוסטטיקה במינונים גבוהים, כמו גם עם חדירת גידולים למח העצם, מומלץ להפחית את המינון או להאריך את מרווח הזמן בין מחזורי הטיפול.

מינון התרופה לטיפול ראשוני בחולים קשישים מתבצע על פי הסטנדרטים הכלליים.

ניתן להפחית את ההסתברות להיווצרות קריש דם וחדירת תרופה בשוגג לרקמות סמוכות על ידי הזרקתה לתוך צינור מערכת העירוי במהלך עירוי טפטוף של תמיסות - דקסטרוז (5%) או פיזיולוגי. משך ההליך תלוי במינון של פארמורוביצין, בנפח התמיסה המוזרקת ונע בין שלוש דקות לשליש שעה.

עירויים תוך-שלפוחתיים. משטרי טיפול לטיפול בגידולי שלפוחית השתן לא פולשניים כוללים שמונה עירויים תוך-שלפוחתיים שבועיים של פארמורוביצין. לשם כך, משתמשים בבקבוקונים של 50 מ"ג, שתכולתם מומסת ב-25-50 מ"ל של תמיסת מלח. תסמינים של שכרות מקומית מתבטאים בדלקת שלפוחית השתן כימית, שסימניה הם היעדר, עיכוב או להפך, מתן שתן תכוף ושופע, הרטבה לילית או דחף תכוף להשתין בלילה, כל זה יכול להיות מלווה בכאב, צריבה ואי נוחות אחרת מעל החיק, המטוריה מיקרוסקופית או מקרוסקופית. נוכחות תסמיני שכרות עם פארמורוביצין צריכה להניע הפחתת המינון ל-30 מ"ג.

אם הגידול הממאיר של הגידול אינו מוגדר (in situ) והמטופל סובל את התרופה היטב, ניתן להגדיל את המינון ל-80 מ"ג.

כדי למנוע הישנות, חולים שעברו הסרה דרך השופכה של גידול שטחי בשלפוחית השתן מקבלים בדרך כלל ארבעה עירויים תוך-שלפוחתיים של 50 מ"ג אפירוביצין (אחד בשבוע), ולאחר מכן טיפולים דומים מדי חודש בשאר השנה (11 טיפולים בסך הכל).

התרופה מוזרקת לשלפוחית השתן באמצעות קטטר. לפני ההליך, יש לנסות לא לשתות דבר במשך חצי יום כדי למנוע דילול של התמיסה המוזרקת בשתן. הנוזל נשאר בפנים למשך 60 דקות. במהלך זמן זה, המטופל מסתובב מעת לעת מצד לצד כך שהתמיסה שוטפת את כל אזורי הקרום הרירי באופן שווה. לאחר ההליך, על המטופל להשתין.

החדרה לעורק הכבד הראשי. מטרת שיטה זו היא לספק פעולה אינטנסיבית של התרופה ישירות באתר הגידול הסרטני תוך הפחתת ההשפעה הרעילה המערכתית שלה. סוג זה של עירוי מומלץ לאבחון ממאירות הפטוצלולרית ראשונית. עבור הליך זה, מינון האפירוביצין למחזור הוא 60-90 מ"ג למטר מרובע של שטח גוף המטופל, מרווח הזמן בין העירויים נשמר בין שלושה שבועות לשלושה חודשים. מינון של 40-60 מ"ג למטר מרובע אפשרי, הליכים מבוצעים כל ארבעה שבועות כדי להבטיח ולהפחית בו זמנית את ההשפעה הרעילה הכללית.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

השתמש פארמורוביצין במהלך ההריון

ניתן לרשום תרופה זו לאישה הנושאת ילד רק עבור אינדיקציות חיוניות. מחקרים במעבדה על בעלי חיים מאפשרים את האפשרות של השפעה טרטוגנית על העובר. לא נערכו מחקרים שכללו קטגוריה זו של חולים. לכן, אם יש צורך לרשום קורס של פארמורוביצין במהלך תקופת ההיריון או אם מתגלה הריון במהלך הטיפול, יש ליידע את האישה על האפשרות של השלכות שליליות על התפתחות העובר.

יש להמליץ בחום למטופלות בגיל הפוריות להשתמש באמצעי מניעה אמינים במהלך הטיפול בתרופה.

טיפול בפארמוביצין עלול להוביל להיעדר וסת אצל נשים ולגיל המעבר המוקדם.

לא נערכו מחקרים על חדירת אפירוביצין הידרוכלוריד לחלב אם, אולם ידוע כי תרופות מסדרה זו נמצאות בחלב אם. לכן, כדי למנוע את ההשפעה השלילית של התרופה על התינוק, יש להפסיק את ההנקה לפני תחילת הטיפול בפארמוביצין.

השימוש בתרופה זו עלול להוביל להופעת פגמים כרומוזומליים בתאי הרבייה הגבריים (זרע), ולכן גברים חייבים להשתמש באמצעי הגנה אמינים במהלך הטיפול. ובמידת הצורך, לתרום את הזרע שלהם לאחסון לפני תחילת הטיפול, מכיוון שעקרות בלתי הפיכה יכולה להיות תוצאה של טיפול ב-Farmorubicin.

התוויות נגד

כללי: אלרגיה ידועה לאנתרציקלינים ואנתרצנדיונים. הריון והנקה.

לעירוי תוך ורידי:

• ירידה משמעותית ברמת הלויקוציטים והטסיות בדם (דיכוי מח עצם);
• צורות חמורות של נגעים אורגניים לבביים וכליות והפרעות תפקודיות;
• הפרעה בקצב הלב;
• היסטוריה של אוטם שריר הלב לאחרונה;
• טיפול שנלקח לאחרונה במינונים גבוהים של תרופות השייכות לקבוצת האנתרציקלינים או האנתרצינדיונים.

לעירוי תוך-שלפוחתי:

• גידולים שגדלו לתוך רירית שלפוחית השתן;
• מחלות זיהומיות ודלקתיות של איברי השתן.

תופעות לוואי פארמורוביצין

הפרעות המטופויזה: ירידה במדדים הכמותיים של תאי דם - לויקוציטים, טסיות דם, המוגלובין, נויטרופילים (בדרך כלל זמני והפיך, המינימום נצפה עשרה או שבועיים לאחר מתן Farmarubicin; עד סוף השבוע השלישי המדד חוזר לנורמה).

ביטויים של רעילות לשריר הלב:

• חריפה (מוקדמת) מתבטאת בעלייה בקצב הלב ובקצב הלב, תסמינים אלה עשויים להיות מלווים בשינויים לא ספציפיים באלקטרוקרדיוגרמה במקטע ST ובגל T, ניתן לראות דופק איטי, חסימת ענף צרור או חסימת עליית החדר (תסמינים אלה בדרך כלל אינם מבשרים על התפתחות של ביטויים מאוחרים וחמורים יותר של רעילות לבבית, אין להם משמעות קלינית ואינם מצביעים על הפסקת מהלך הטיפול);
• איחור או ירידה מתבטאת בירידה בנפח הדם הסיסטולי במהלך התכווצות החדר השמאלי; דלקת של קרום הלב או שריר הלב אפשרית; תרומבואמבוליזם, כולל עורק הריאה, אשר יכול לגרום למותו של המטופל; סימנים אלה יכולים להופיע באופן עצמאי או להיות מלווים בתסמינים של אי ספיקת לב (קוצר נשימה, קצב דהירה, בצקת ריאתית או בגפיים התחתונות, הגדלה של הלב והכבד, ירידה בתפוקת השתן, ירידה בבטן, דלקת פלאוריטיס אקסודטיבית) - תופעת הלוואי החמורה ביותר של נטילת פארמורוביצין, המגבילה את נפח המינון הנדרש של הצטברות התרופה.

הפרעות עיכול: אובדן תיאבון, דלקת חניכיים, היפרפיגמנטציה של רירית הפה, בחילות, הקאות, קוליטיס, שלשולים, דלקת בוושט, כאבי בטן (חיתוך וצריבה), גסטרופתיה ארוזיבית, דימום גסטרו-דואודנלי.

בדיקות כבד: עלייה ברמות ALT ו-AST, כמו גם ריכוז בילירובין.

הפרעות בדרכי השתן: שתן אדום נצפה ביומיים הראשונים לאחר מתן התרופה; עודף חומצת שתן בשתן.

עיניים: דלקת של המעטפת החיצונית ו/או הקרנית.

הפרעות אנדוקריניות: גלי חום, היעדר וסת, שבדרך כלל חוזרת לאחר סיום הטיפול, אולם קיים סיכון לגיל המעבר מוקדם; ירידה בנפח השפיכה, היעדר זרע (לפעמים לאחר תקופה ארוכה למדי לאחר הטיפול, אינדיקטורים אלה יכולים לחזור).

עור: נשירת שיער, אורטיקריה, גירוד, היפרמיה, פיגמנטציה מוגברת של העור, רגישות לאור אולטרה סגול, פוטואלרגיה.

כללי: חולשה, עייפות, אסתניה, חום, חום, לוקמיה לימפוציטית חריפה או מיאלואידית, אנפילקסיס.

השפעות מקומיות: ניתן לראות פס של פריחה אדמומית לאורך כלי הדם הוורידי שאליו הוזרק התמיסה; עם הזמן, דלקת, שינויים טרשתיים או תרומבי עלולים להתפתח באותו כלי דם (במיוחד לאחר עירוי חוזר). אם פארמורוביצין חודר מעבר לזרימת הדם הוורידית, זורם מהוריד אל העור - קיימת סבירות גבוהה להתפתחות תגובה מקומית של הרקמות הפגועות, עד כדי שינויים נמקיים שלהן.

החדרת התרופה לעורק כרוכה בתוצאות שליליות בצורת שכרות כללית, ובנוסף, כיב של ריריות מערכת העיכול (קיבה ותריסריון), באופן היפותטי כתוצאה מזרימה חוזרת לעורק הקיבה ו/או דלקת טרשתי של צינורות המרה, המתבטאת בהיצרותם.

[ 10 ]

מנת יתר

תסמינים חמורים של דיכוי מיאלוסופרסיבי, בעיקר ירידה חדה במדדים הכמותיים של לויקוציטים וטסיות דם; נגעים דלקתיים-ארוסיביים בכל מערכת העיכול מחלל הפה ועד המעיים; ביטויים חריפים של השפעות רעילות על שריר הלב.

אמצעים טיפוליים מתואמים עם התסמינים שהופיעו (התרופה לפארמורוביצין אינה ידועה).

[ 14 ]

אינטראקציות עם תרופות אחרות

שילוב עם תרופות אחרות המעכבות התפשטות תאים מגביר את הפעולה ההדדית שלהן ומגביר את הרעלת התרופה, במיוחד בכל הנוגע לביטוי של דיכוי מח עצם ודלקת מוקוזיס.

שילוב עם תרופות רעילות לשריר הלב, כמו גם עם חוסמי תעלות סידן, דורש ניטור קפדני של תפקוד הלב לאורך כל הטיפול.

לא מומלץ להשתמש בו בו זמנית עם צימטידין, מכיוון ששילוב זה מפחית את קצב סילוק הפארמורוביצין מהגוף.

אין לערבב תרופה זו עם תרופות אחרות, או עם תמיסות אלקליות (כדי למנוע הידרוליזה של החומר הפעיל).

[ 15 ]

תנאי אחסון

אינו דורש תנאי אחסון מיוחדים. יש לאחסן את התמיסה המוכנה לא יותר מיומיים במקום קריר (4-10 מעלות צלזיוס) וחשוך או בטמפרטורת החדר - לא יותר מיום.

[ 16 ]

חיי מדף

תאריך התפוגה מצוין על האריזה (לא יותר מ-4 שנים).

[ 17 ]