נוטרופיקים

נוטרופיקים (ממריצים נוירומטבוליים, צרברופרוטקטורים) הם תרופות פסיכואנלפטיות שיכולות להפעיל תהליכים נוירומטבוליים במוח ובעלות השפעה אנטי-היפוקסית, כמו גם להגביר את העמידות הכללית של הגוף לגורמים קיצוניים. לתרופות רבות אחרות יש גם השפעות נוירומטבוליות ומוח-פרוטקטיביות, כולל אנגיו-פרוטקטורים, אדפטוגנים, תרופות כולינרגיות, ויטמינים, נוגדי חמצון, חומצות אמינו, סטרואידים אנבוליים, הורמונים מסוימים (במיוחד תירוליברינים סינתטיים), נוגדי תיאול וכו'.

[ 1 ], [ 2 ]

אינדיקציות לשימוש בנוטרופיקה

מחלות מערכת העצבים המרכזית המלוות בירידה באינטליגנציה ובפגיעה בזיכרון; סחרחורת, ירידה בריכוז, חוסר יציבות רגשית; טיפול בשבץ מוחי; דמנציה עקב שבץ מוחי, מחלת אלצהיימר; מצבי תרדמת שמקורם בכלי דם, טראומטי או רעיל; מצבי דיכאון; תסמונת פסיכו-אורגנית (גרסה אסתנית); הקלה בתסמונת גמילה ומצבים דלירנטיים באלכוהוליזם, התמכרות לסמים; מצבים נוירוטיים עם דומיננטיות של אסתניה; לקויות למידה אצל ילדים שאינן קשורות להזנחה חברתית ופדגוגית (כחלק מטיפול משולב): אנמיה חרמשית (כחלק מטיפול משולב); מיוקלונוס קורטיקלי.

בפרקטיקה הפסיכיאטרית, הוא נקבע כטיפול (1-3 חודשים) או בקורסים קצרים לסירוגין של 3-5 ימים במרווחים של 2-3 ימים במשך 1-3 חודשים, מספר קורסים בשנה.

מנגנון פעולה והשפעות פרמקולוגיות של נוטרופיקים

נוטרופיקה היא תרופות בעלות השפעה מפעילה ישירה על המנגנונים האינטגרטיביים של המוח, מגרות למידה, משפרות זיכרון ופעילות מנטלית, מגבירות את עמידות המוח להשפעות "אגרסיביות" ומשפרות קשרים קורטיקו-תת-קורטיקליים. המונח "נוטרופיק" הוצע לראשונה על ידי C. Giurgeal (1972) כדי לאפיין את התכונות הספציפיות של 2-oxo-1-pyrrolidinyl adetoamide כתרופה פסיכואנלפטית המפעילה תהליכים אינטגרטיביים במוח, מקלה על אינטראקציות בין-המיספריות וקורטיקליות-תת-קורטיקליות, ומגבירה את עמידות המוח להשפעות אמנסטיות.

נכון לעכשיו, קבוצת תרופות זו כוללת יותר משלושה תריסר שמות. נגזרות פירולידין (פירצטם), מקלופנוקסאט והאנלוגים שלה (מקלופנוקסאט), פיריטינול (פירידיטול, אנצפבול) הוכנסו לפרקטיקה הקלינית. נוטרופיקה כוללת גם תרופות גאבא ונגזרותיה (אמינלון, נתרן אוקסיבוטיראט, חומצה אמינופנילבוטירית (פניבוט), חומצה הפנטנית (פנטוגם), ניקוטינואיל-גמא-אמינובוטירית חומצה (פיקמילון), וכמה תרופות צמחיות, בפרט תרופות מגינקו בילובה (טנאקן, אוקסיבל).

מבחינת תכונות פרמקולוגיות, נוטרופיקה נבדלת מתרופות פסיכוטרופיות אחרות. הן אינן משפיעות באופן משמעותי על הפעילות הביו-אלקטרית הספונטנית של המוח ועל תגובות מוטוריות, אין להן השפעה היפנוטית או משככת כאבים, ואינן משנות את יעילותן של משככי כאבים והיפנוזה. יחד עם זאת, יש להן השפעה אופיינית על מספר תפקודים של מערכת העצבים המרכזית, הן מקלות על העברת מידע בין ההמיספרות של המוח, מגרות את העברת העירור בנוירונים המרכזיים, משפרות את אספקת הדם ותהליכי האנרגיה במוח ומגבירות את עמידותו להיפוקסיה.

מאחר שתרופות נוטרופיות נוצרות על בסיס חומרים ממקור ביוגני ומשפיעות על תהליכים מטבוליים, הן נחשבות כאמצעי לטיפול מטבולי - מה שנקרא נוירו-מטבוליים של צרברופרוטקטורים. ההשפעות הביוכימיות והתאיות העיקריות של נוטרופיות על המוח הן הפעלת תהליכים מטבוליים, כולל ניצול מוגבר של גלוקוז ויצירת אדנוזין טריפוספט, גירוי סינתזת חלבונים ו-RNA, עיכוב ליפוקסידציה, ייצוב קרומי פלזמה. הקורלציה הנוירופיזיולוגית הכללית של הפעולה הפרמקולוגית של נוטרופיות היא השפעתם המקלה על העברה גלוטמטרגית, חיזוק והארכת הפוטנציאציה ארוכת הטווח - LTP. השפעות אלו אופייניות להשפעה על מערכת העצבים המרכזית של נוטרופיות מנוטרופיות שונות כמו פירצטם, פנילפירצטם (פנוטרופיל), איבדנון, וינפוצטין, מקסידול. מוצע כי ירידה הקשורה לגיל בצפיפות קולטני NMDA באזורים מסוימים בקליפת המוח ובהיפוקמפוס היא הגורם להיחלשות התפקודים הקוגניטיביים של המוח עם ההזדקנות. רעיונות אלה קובעים מראש את השימוש הפרמקולוגי בחומרים המגרים נוירוטרנסמיסיה גלוטמטרגית באמצעות אגוניסטים של אתר גליצין או תרכובות המגבירות את צפיפות קולטני הגלוטמט כנוטרופיקים.

נקבע כי מבנים דופמין, כולינרגיים ואנדרנרגיים של המוח משתתפים במנגנונים נוירופיזיולוגיים הנחוצים ליישום תהליכי למידה וזיכרון. לדברי כמה מחברים, קורטיקוסטרואידים ממלאים תפקיד משמעותי בביטוי ההשפעות המנוטרופיות של נוטרופיקה. ואכן, מינונים גבוהים של קורטיקוסטרואידים מדכאים את ההשפעה החיובית של נוטרופיקה על הזיכרון ותהליך הלמידה; כמו כן נקבע כי רמת הורמוני הסטרואידים גבוהה ברוב החולים במחלת אלצהיימר. יש לציין כי הבסיסים הנוירופיזיולוגיים והמולקולריים של תהליכי למידה וזיכרון נותרו תופעות ביולוגיות לא מפוענחות כראוי. יחד עם זאת, תרופות מקבוצות פרמקולוגיות שונות - נוטרופיקה, פסיכוסטימולנטים, אדפטוגנים, נוגדי חמצון וכו' - משפיעות לטובה על פגיעה בזיכרון, כפי שנצפתה במספר הפרעות נפשיות וסומטיות. שיפור בתפקודי הזיכרון נצפה בתנאים ניסיוניים וקליניים בעת שימוש בחומרים פרמקולוגיים המשפיעים על היבטים שונים של חילוף החומרים במוח, רמת הרדיקלים החופשיים, חילופי נוירוטרנסמיטרים ומווסתים.

מבחינה קלינית, לממריצים נוירומטבוליים יש השפעה פסיכוסטימולטורית, אנטי-אסתנית, הרגעה, נוגדת דיכאון, אנטי-אפילפטית, נויטרופית, מינמוטרופית, אדפטוגנית, וזו-וגטטיבית, אנטי-פרקינסונית, אנטי-דיסקינטית, מעלים את רמת הערות ובהירות התודעה. ללא קשר למדד ההפרעה הנפשית, השפעתם העיקרית מופנית לאי ספיקה אורגנית חריפה ושיורית של מערכת העצבים המרכזית. יש להם השפעה טיפולית סלקטיבית על הפרעות קוגניטיביות. חלק מהממריצים הנוירומטבוליים (פניבוט, פיקמילון, פנטוגם, מקסידול) בעלי תכונות הרגעה או מרגיעות, לרוב התרופות (אצפן, במיטיל, פיריטינול, פירצטם, אמינאלון, דמנול) יש פעילות פסיכוסטימולטורית. לצרברוליזין פעילות נוירוטרופית ספציפית לנוירונים בדומה לפעולתם של גורמי גדילה טבעיים של עצביים, מגביר את יעילות חילוף החומרים האנרגטי האירובי של המוח, משפר את סינתזת החלבון התוך תאית במוח המתפתח והמזדקן.

מאפייני קבוצות תרופות בודדות

פנילפירצטם (N-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone) הוא תרופה ביתית, אשר בפעולתה הפרמקולוגית העיקרית קשורה לתרופה נוטרופית, שנרשמה ואושרה לייצור תעשייתי על ידי משרד הבריאות הרוסי בשנת 2003. פנילפירצטם, כמו פירצטם, הוא נגזרת של פירולידון, כלומר הבסיס שלו הוא מעגל GABA סגור - המתווך המעכב והווסת החשוב ביותר של פעולתם של מתווכים אחרים. לפיכך, פנילפירצטם, כמו רוב הנוטרופיקים האחרים, קרוב במבנה הכימי למתווכים אנדוגניים. עם זאת, בניגוד לפירצטם, לפנילפירצטם יש רדיקל פניל, אשר קובע הבדל משמעותי בספקטרום הפעילות הפרמקולוגית של תרופות אלו.

פנילפירצטם נספג במהירות ממערכת העיכול ועובר בקלות את מחסום הדם-מוח. הזמינות הביולוגית של התרופה כאשר היא נלקחת דרך הפה היא 100%, הריכוז המרבי בדם מושג תוך שעה. פנילפירצטם מסולק לחלוטין מהגוף תוך 3 ימים, הסילוק הוא 6.2 מ"ל / (דקות x ק"ג). סילוק פנילפירצטם איטי יותר מזה של פירצטם: T1 / 2 הוא 3-5 ו-1.8 שעות, בהתאמה. פנילפירצטם אינו עובר מטבוליזם בגוף ומופרש ללא שינוי: 40% מופרש בשתן ו-60% - עם מרה וזיעה.

מחקרים ניסויים וקליניים קבעו כי לפנילפירצטם בעל מגוון רחב של השפעות פרמקולוגיות והוא משתווה לטובה לפירצטם במספר פרמטרים. אינדיקציות לשימוש בפנילפירצטם:

• אי ספיקה מוחית כרונית;
• ראש עצם (TBI);
• מצבים אסתניים ונוירוטיים;
• לקויות למידה (משפרות תפקודים קוגניטיביים);
• דיכאון קל עד בינוני;
• תסמונת פסיכו-אורגנית;
• מצבים עוויתיים;
• אלכוהוליזם כרוני;
• השמנת יתר שמקורה במערכת העיכול-חוקתית.

פנילפירצטם יכול לשמש גם אנשים בריאים כדי לשפר את הפעילות הנפשית והגופנית, להגביר את רמות ההתנגדות והחיוניות בתנאים קיצוניים (לחץ, היפוקסיה, שכרות, הפרעות שינה, פציעות, עומס יתר פיזי ונפשי, עייפות, היפותרמיה, חוסר תנועה, תסמונות כאב).

היתרון המשמעותי של פנילפירצטם על פני פירצטם מתבטא במהירות תחילת ההשפעה ובגודל המינונים האפקטיביים, שהתגלו הן בניסוי והן במרפאה. פנילפירצטם פועל כבר לאחר מתן אחד, ומשך השימוש בו הוא בין שבועיים לחודשיים, בעוד שהשפעת הפירצטם מתרחשת רק לאחר טיפול שנמשך 2-6 חודשים. המינון היומי של פנילפירצטם הוא 0.1-0.3 גרם, (ופירצטם - 1.2-12 גרם; יתרון נוסף שאין להכחישו של התרופה החדשה הוא שהשימוש בה אינו גורם להתמכרות, תלות או תסמונת גמילה.

[ 5 ], [ 6 ]

התוויות נגד לשימוש בנוטרופיקה

רגישות יתר אישית, תסיסה פסיכומוטורית, אי ספיקת כבד וכליות, בולימיה.

בעת שימוש בתרופות בעלות פעילות מעוררת אצל קשישים, תופעות היפר-גירוי חולפות בצורת חרדה, חוסר שקט והפרעות שינה אפשריות.

[ 3 ], [ 4 ]

תופעות לוואי

תופעות לוואי נצפות לרוב אצל חולים קשישים בצורה של עצבנות מוגברת, רגישות, הפרעות שינה, הפרעות בעיכול, כמו גם תדירות מוגברת של התקפי תעוקת חזה, סחרחורת, רעד. פחות שכיחים הם חולשה כללית, נמנום, עוויתות, חוסר עכבות מוטוריות.

רַעֲלָנוּת

ערך ה-LD50 של פנילפירצטם הוא 800 מ"ג/ק"ג. בהשוואה בין המינונים שבהם התרופה מפגינה תכונות נויטרופיות (25-100 מ"ג/ק"ג) לבין ה-LD50 שלה, ניתן להסיק כי יש לה טווח טיפולי רחב למדי ורעילות נמוכה. האינדקס הטיפולי, המחושב כיחס בין המינונים הטיפוליים והרעילים, הוא 32 יחידות.

ניסויים קליניים שנערכו במרכז המדעי הממלכתי לפסיכיאטריה חברתית ומשפטית ע"ש ו.פ. סרבסקי, במכון המחקר לפסיכיאטריה במוסקבה, במרכז הרוסי לפתולוגיה צמחונית ובמרכזים בעלי מוניטין אחרים אישרו את היעילות הגבוהה של תרופה זו.

לפיכך, פנילפירצטם הוא נוטרופיק מדור חדש בעל ספקטרום ייחודי של השפעות נוירופסיכוטרופיות ומנגנוני פעולה. השימוש בפנילפירצטם בפרקטיקה הרפואית יכול להגביר משמעותית את יעילות הטיפול ולהעלות את איכות חייהם של חולים עם פתולוגיה של מערכת העצבים המרכזית לרמה חדשה.

נואופפט היא תרופה ביתית חדשה בעלת תכונות נוטרופיות ונוירו-פרוטקטיביות. מבחינה כימית, מדובר באתיל אסטר של N-פניל-אצטיל-b-פרוליל-גליצין. כאשר נואופפט נספג במערכת העיכול ונכנס לזרם הדם המערכתי ללא שינוי; הזמינות הביולוגית היחסית של התרופה היא 99.7%. שישה מטבוליטים של נואופפט נוצרים בגוף - שלושה המכילים פניל ושלושה דספניל. המטבוליט הפעיל העיקרי הוא ציקלופרולילגליצין, זהה לדיפפטיד מחזורי אנדוגני בעל פעילות נוטרופית.

מחקר על הרעילות הכרונית של התרופה בבעלי חיים ניסיוניים במינונים העולים על המינון הנוטרופי הממוצע פי 2 עד 20 הראה כי נואופפט אינו משפיע לרעה על איברים פנימיים, אינו מוביל להפרעות משמעותיות בתגובות התנהגותיות או לשינויים בפרמטרים המטולוגיים וביוכימיים. לתרופה אין השפעה אימונוטוקסית, טרטוגנית, אינה מציגה תכונות מוטגניות ואינה משפיעה לרעה על ההתפתחות שלאחר הלידה של הצאצאים או על התפקוד היצירתי. ההשפעה האנטי-אמנסטית הבולטת ביותר נקבעת במינונים של 0.5-0.8 מ"ג/ק"ג. משך הפעולה הוא 4-6 שעות לאחר מתן יחיד. כאשר הוא מוגבר ל-1.2 מ"ג/ק"ג, ההשפעה נעלמת ("תלות בצורת כיפה").

ההשפעה הנוטרופית של נואופפט היא סלקטיבית. התרופה בטווח רחב של מינונים (0.1-200 מ"ג/ק"ג) אינה מפגינה השפעה מעוררת או מרגיעה, אינה פוגעת בתיאום תנועות, ואינה גורמת להשפעה מרפה שרירים. שימוש ארוך טווח בנואופפט במינון של 10 מ"ג/ק"ג אינו מוביל לשינוי בספקטרום הפעילות הנוירוטרופית שלה, לא נצפתה השפעה מצטברת, התפתחות סבילות והופעת מרכיבים חדשים בפעולת התרופה. עם הפסקת מתן התרופה נצפו תופעות הפעלה קלות, ללא סימנים להתפתחות חרדת "ריבאונד", האופיינית לחלק מהנוטרופיקים. לשימוש קליני, מומלץ מינון של 20 מ"ג/יום של נואופפט.

נוכחות של מגוון רחב של פעילות נויטרופית ונוירו-פרוטקטיבית ב-noopept נקבעה בחולים עם הפרעות זיכרון, קשב והפרעות תפקוד אינטלקטואליות-מנועיות אחרות לאחר אירוע ראשוני ראשוני ובאי ספיקת לב כרונית. בעת נטילת noopept, בהשוואה ל-piracetam, שכיחות תופעות הלוואי של הטיפול יורדת (12% ו-62%, בהתאמה). היעילות והסבילות הטובה של noopept מאפשרות לנו להמליץ עליו כתרופה מועדפת לטיפול בהפרעות נוירוטיות.