מעכבי פרוטאז

מעכבי פרוטאז הם סוג הטרוגני מבחינה מבנית של חומרים אנטי-ויראליים, אשר בניגוד למעכבי טרנסקריפטאז רוורס, פועלים בשלב הסופי של רביית נגיף ה-HIV.

פרוטאז ויראלי מופעל בשלב של רביית הויריונים. פרוטאז אספרטט פועל כמו מספריים, וחותך רצועות חלבון לחלקיקי נגיף בוגרים, אשר לאחר מכן משתחררים מהתא הנגוע המתרבה ב-HIV. מעכבי פרוטאז נקשרים לאתר הפעיל של האנזים, ומונעים היווצרות של חלקיקי נגיף מלאים המסוגלים להדביק תאים אחרים.

סוג זה של תרופות אנטי-רטרוויראליות נחשב כיום לפעיל ביותר כנגד זיהום HIV. טיפול בתרופות אלו מוביל לדינמיקה חיובית של סמני זיהום חלופיים (עלייה במספר תאי CO4+ וירידה בריכוז הנגיף בדם, כלומר העומס הנגיפי), בנוסף, השימוש בהן מעניק לחולים יתרונות קליניים - מפחית את התמותה ואת תדירות המצבים הקליניים הקובעים את אבחנת האיידס. מעכבי פרוטאז מפגינים פעילות אנטי-ויראלית הן בלימפוציטים והן בתאים מונוציטים. יתרונם הוא פעילותם כנגד תאי HIV מבודד העמידים לזידובודין. כדי לספק אפקט אנטי-ויראלי, מעכבי פרוטאז, בניגוד לאנלוגים נוקלאוזידיים, אינם דורשים מטבוליזם תוך-תאי, ולכן הם שומרים על השפעה ארוכת טווח בתאים נגועים כרונית.

נכון לעכשיו, 4 מעכבי פרוטאז של HIV נמצאים בשימוש עולמי: סקווינביר (אינוויראז), אינדינביר (קריקסיבן), נלפינביר (ויראספט), ריטונביר (נורוויר).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

סאקווינביר

סאקווינביר (Invirase; Hoffmann La-Roche) היה מעכב הפרוטאז הראשון שאושר לשימוש בזיהום HIV והוא החזק ביותר מביניהם, מעכב היווצרות סינציטיום במבחנה ומשפר את תפקודם של תאים דנדריטים נושאי אנטיגן, דבר המצביע על כך שהתרופה עשויה לשקם את מצב החיסון.

סאקווינביר עובר מטבוליזם על ידי מערכת האנזימים ציטוכרום P450. מעוררי האנזימים של מערכת זו, כמו גם ריפמפיצין, מעכבים את הפעילות. סאקווינביר מפגין פעילות אנטי-ויראלית בולטת בשילוב עם AZT, זלציטבין (ddC), כמו גם עם למיבודין וסטבודין. הוא יעיל ונסבל היטב הן על ידי חולים המתחילים טיפול והן על ידי אלו שכבר קיבלו אנלוגים נוקלאוזידיים. נקבע כי לשילוב של סאקווינביר, זידובודין וזאלציטבין יש פעילות סינרגיסטית במבחנה, ומפחית את התפתחות העמידות לכל אחת מהתרופות הללו.

מחקר על יעילותו של מעכב פרוטאז זה ב-97 חולים עם טיפול משולש: רטרוביר 200 מ"ג 3 פעמים ביום, זלציטבין 750 מ"ג 3 פעמים ביום, סקווינביר 600 מ"ג 3 פעמים ביום הראה את הדינמיקה החיובית ביותר של טיפול משולש בהשוואה לטיפול יחיד ודו-טיפולי. במקביל, נצפתה עלייה במספר תאי CD4, ירידה משמעותית בעומס הנגיפי והיעדר סימנים בולטים של רעילות. יש לקחת בחשבון שבניגוד לרטרוביר, מעכבי פרוטאז, כמו גם רוב מעכבי רוורס טרנסקריפטאז אחרים, חודרים בצורה גרועה את מחסום הדם-מוח, ולכן מתן רטרוביר הוא חובה.

לסאקווינביר בצורת ג'ל (SYC), המיוצר תחת השם Fortovase, יש זמינות ביולוגית גבוהה בהשוואה לצורה המוצקה של התרופה (HGC). הוא משמש במינון של 1200 מ"ג 3 פעמים ביום או 1600 מ"ג פעמיים ביום בשילוב עם ריטונביר 400 מ"ג פעמיים ביום. השימוש בו זמנית בשילוב סאקווינביר/ריטונביר (400 מ"ג/400 מ"ג) מספק קלות מינון - 2 פעמים ביום, מומלץ לטיפול קו ראשון. מחקרים מיוחדים הראו כי בעת שימוש ברטרוביר, אפיוויר ופורטובייז, העומס הנגיפי יורד משמעותית מהר יותר מאשר בעת שימוש בקריקסיבן.

בשנת 1999 נקבע משטר מינון חדש לפורטובאז. משטר הטיפול החדש, שבו מעכב הפרוטאז פורטובאז (סאקווינביר) ניתן פעם ביום בשילוב עם מינונים מינימליים של ריטונביר (מעכב פרוטאז נוסף), מאפשר שמירה על ריכוזים טיפוליים של סאקווינביר לאורך מרווח המינון של 24 שעות. פורטובאז ניתן במינון של 1600 מ"ג ליום + ריטונביר 100 מ"ג ליום.

על פי AV Kravchenko ואחרים, 2002, טיפול משולב עם תרופות אנטי-רטרוויראליות Fortovaza/Norvir + Nikavir + Videx בחולי HIV במשך 24 שבועות היה יעיל: הושגה ירידה ברמות ה-RNA של HIV ב-2.01 log/l, וב-63% מהחולים היא הייתה מתחת לרמת הגילוי של מערכת הבדיקה (400 עותקים למ"ל), ספירת הלימפוציטים החציונית של CD4 עלתה ב-220 תאים לכל 1 מ"מ%, ומקדם האימונו-רגולטורי (יחס CD4/8) עלה משמעותית. המחברים הראו כי השימוש במעכב פרוטאז HIV משופר (שילוב של Fortovaza/Norvir) במינונים יומיים מינימליים במשטר הטיפולי במשך 6 חודשים כמעט ואינו משפיע על מדדי מטבוליזם השומנים. השימוש ב-Fortovase יחד עם כמוסה אחת של Norvir ליום מאפשר להפחית את המינון היומי של Fortovase ל-8 כמוסות (במקום 18), להפחית את תדירות נטילת מעכב פרוטאז HIV לפעם אחת ביום (במקום 3) ולהפחית את העלות החודשית של מעכב הפרוטאז כמעט פי 2. ניתן להמליץ על התוכנית הכוללת את Fortovase/Norvir, Nikavir ו-Videx כטיפול ברמה הראשונה לטיפול בחולי HIV.

נלפינביר

נלפינביר (Viracept; Roche-Agouion Pharmaceuticals) היא תרופה אנטי-רטרוויראלית המומלצת לטיפול בזיהום HIV במבוגרים ובילדים כאחד. היא פעילה כנגד HIV-1 ו-HIV-2 כאחד.

תרופות אנטי-רטר-ויראליות אלו זמינות בצורות המינון הבאות: טבליות של 250 מ"ג, טבליות מצופות סרט של 250 מ"ג, אבקה פומית של 50 מ"ג/1 גרם.

המינונים המומלצים למבוגרים הם 750 מ"ג 3 פעמים ביום או 1250 מ"ג פעמיים ביום, לילדים - 20-30 מ"ג/ק"ג משקל גוף 3 פעמים ביום. הזמינות הביולוגית של נלפינביר כאשר נלקח דרך הפה היא עד 80%.

אפקט טיפולי גבוה הושג בשילוב של נלפינביר עם זידובודין, למיבודין וסטבודין; נחקר שימוש משולב עם מעכבי ריאה נוקלאוזידים אחרים, בפרט עם אבקביר, מעכבי פרוטאז - סקווינביר, אינדינביר, ריטונביר, אמפרנמיר ו-NNIO'G - דלווירדין, נוויראפין, לוריוויד, אפאבירנז.

ניסויים קליניים מבוקרים של נלפינביר (Viracept) בשילוב עם תרופות אנטי-ויראליות אחרות, שנמשכו לפחות שנה, הראו ירידה מתמשכת ברמות ה-RNA של HIV-1 בפלזמה ועלייה בספירת תאי CD4 הן בחולים נגועים ב-HIV-1 שלא טופלו בעבר והן בחולים שטופלו בעבר.

נלפינביר מעכב את מערכת הציטוכרום P450, לכן לא מומלץ ליטול תרופות נפוצות אחרות המשתמשות במערכת הציטוכרום לחילוף חומרים, כולל טרפנדין, ציפרדין, טריאזולם, ריפאמפין וכו'. קרבמזפין, פנוברביטל ופניתיון יכולים להפחית את ריכוז נלפינביר בפלזמה, לעומת זאת, אינדינביר, סקווינביר וריגונביר יכולים להגביר אותו. כאשר נלקח יחד עם דידנוזין, יש ליטול נלפינביר שעתיים לפני או שעה אחרי דידנוזין.

כאשר משתמשים בנלפינביר לבד, עמידות נגיפית מתפתחת די מהר; עם זאת, בשילוב עם אנלוגים נוקלאוזידים, העמידות עשויה להתעכב. לדוגמה, מתוך 55 חולים שקיבלו נלפינביר לבד או בשילוב עם AZT ו-ZTS, התפתחה עמידות ב-56% ממקבלי נלפינביר לבד וב-6% ממקבלי טיפול משולב. עמידות לנלפינביר לא בהכרח תגרום לעמידות צולבת עם מעכבי פרוטאז אחרים.

רוב תופעות הלוואי שנצפו במחקרים קליניים היו קלות. תופעת הלוואי הנפוצה ביותר עם נלפינביר במינונים המומלצים הייתה שלשולים. תופעות לוואי אפשריות נוספות כוללות פריחה, גזים, בחילות, ירידה בספירת נויטרופילים, עלייה בקריאטינין קינאז וב-ALT/AST.

נלפינביר עובר מטבוליזם ומופרש בעיקר על ידי הכבד. לכן, יש לנקוט משנה זהירות בעת מתן התרופה לחולים עם תפקוד כבד לקוי.

יתרונות השימוש ב-Viracept (Nelfinavir) במשטרי HAART קו ראשון:

• מוטציה בקודון D30N
• העיקרי בטיפול בנלפינביר,
• D30N גורם לירידה בכדאיות הנגיף ואינו גורם לעמידות צולבת עם פרוטאינים אחרים.
• בחולים שטופלו בעבר בנלפינביר, השימוש ב-PIs אחרים במשטרי קו שני יעיל.

ריטונאביר

ריטונאביר (Norvir; Abbott Laboratories) הראה את היעילות הטובה ביותר כאשר משתמשים בו במינון של 600 מ"ג פעמיים ביום. תרופות אנטי-רטרוויראליות אלו יכולות לשמש כטיפול יחיד או בשילוב עם אנלוגים נוקלאוזידיים. מחקרים של Danner et al., 1995, הדגימו ירידה תלוית מינון בעומס הנגיפי ועלייה בספירת תאי CD4+ עם טיפול בריטונביר במשך 16-32 שבועות. Cameron et al., 1996, הציגו את תוצאותיהם של ניסויים קליניים גדולים שהדגימו האטה בהתקדמות המחלה וירידה בתמותה בחולי איידס שקיבלו ריטונאביר בנוסף לטיפול אנלוגי נוקלאוזידי סטנדרטי. נתונים ראשוניים הראו כי ניתן להשתמש בריטונביר לטיפול ראשוני במקביל לנורוויר וזלציטבין (ddC) או למיבודין. Mellors et al., Molla et al. הדגימו יעילות גבוהה של שימוש משולב בריטונביר וסקווינאביר, עם ירידה משמעותית בעומס הנגיפי ועלייה בספירת תאי CD4.

ריטונאביר מעכב אנזימי ציטוכרום P450 ומשנה את ריכוזי הפלזמה של תרופות רבות, לכן יש להימנע מנטילת תרופות מסוימות ולהתאים את המינונים של אחרות כאשר הן משמשות במקביל לריטונאביר.

מתן ריטונאביר עשוי להיות קשור לתופעות לוואי כגון תגובות אלרגיות, בחילות, הקאות, שלשולים, אנורקסיה, הפרשתזיה, אסתניה, שינויים בבדיקות תפקודי כבד וסוכרת, שהן נפוצות לכל מעכבי הפרוטאזות המאושרים.

עמידות לריטונוויר מובילה לעיתים קרובות לעמידות לאינדינוויר, ופחות שכיח לנלפינוויר.

אינדינביר

לאינדינביר (קריקסיבן; מרק) יתרון על פני סקווינביר ואיריטונביר: בשל קישור נמוך לחלבונים, הוא מגיע לריכוזים גבוהים יותר בפלזמה, ברקמות וחודר למערכת העצבים המרכזית. המינון המומלץ הוא 2400 מ"ג/יום (800 מ"ג 3 פעמים), אינדינביר נלקח על קיבה ריקה שעה לפני או שעתיים אחרי הארוחות, הזמינות הביולוגית דרך הפה היא 65%. האפשרות להשתמש בתרופה בילדים נחקרת.

אינדינביר מפחית משמעותית את העומס הנגיפי ומגביר את ספירת תאי CD4+ כאשר משתמשים בו לבד או בשילוב עם אנלוגים נוקלאוזידים. עם זאת, מחקרים רבים מאשרים את ההשפעה הגדולה ביותר של קריקסיבאן בטיפול משולב.

עמידות לאינדינביר מתפתחת די מהר, אך במידה פחותה אצל חולים שהחלו ליטול אינדינביר בשילוב עם תרופות אנטי-רטרוויראליות אחרות ולא קיבלו בעבר טיפול אנטי-HIV. זני HIV-1 עמידים לאינדינביר מסוגלים להפגין עמידות בולטת למעכבי פרוטאז אחרים - ריטונביר, נלפינביר, ובמידה פחותה - לסאקווינביר.

אינדינביר מעכב את ציטוכרום P450, לכן יש להימנע משימוש משולב בו עם תרופות אחרות המשתמשות במערכת ציטוכרום P450 לצורך חילוף חומרים. דידנוזין מפחית את ספיגת האינדינביר, לכן מומלץ ליטול את שתי התרופות הללו בנפרד במרווח של שעה. קטוקונזול מעכב את חילוף החומרים של אינדינביר, ולכן יש להפחית את מינון האינדינביר ל-600 מ"ג 3 פעמים ביום. בתורו, אינדינביר מעכב את חילוף החומרים של ריפאבוטין, מה שמחייב הפחתה של 50% במינון הריפאבוטין.

בעת נטילת אינדינביר, עשויים להופיע סיבוכים לא רצויים כגון סוכרת, אנמיה המוליטית, כמו גם נפרוליתיאסיס ודיסוריה, הקשורים ליכולתו של אינדינביר ליצור גבישים בשתן.

מעכבי פרוטאז פוטנציאליים חדשים של HIV-1 ו-HIV-2

אמפרנביר (141W94) - תרופות אנטי-רטרוויראליות, המעכבות הפוטנציאליות החדשות ביותר של פרוטאז HIV-1 ו-HIV-2, שפותחו על ידי GlaxoSmithKline, שאושרו לשימוש ב-RP. יש לו זמינות ביולוגית פומית טובה (>70%), מאופיין במחצית חיים ארוכה (כ-7 שעות), והוא נלקח במינון של 1200 מ"ג פעמיים ביום ללא קשר לצריכת מזון. הוא עובר מטבוליזם, כמו מעכבי פרוטאז אחרים, על ידי מערכת ציטוכרום P450. יש לו אפקט טיפולי טוב בטיפול משולש עם AZT ו-ZTS. נחקרו שילובים עם מעכבי פרוטאז אחרים (פורטובאז, אינדינביר, נלפינביר) - בכל המקרים נצפתה ירידה משמעותית בעומס הנגיפי (AIDS Clinical Care). משטר אמפרנביר וריטונביר: אמפרנביר 600 מ"ג + ריטונביר 200 מ"ג פעמיים ביום לחולים עם שילוב של 3 תרופות שלא צלחו. אמפרנביר וריטונביר ניתנו עם שתיים או שלוש תרופות אנטי-ויראליות אחרות. הפחתת מינוני האמפרנביר והריטונאביר עקב השילוב ביניהם הפחיתה את ההשפעה הרעילה של כל תרופה והייתה יעילה על פי נתונים קליניים ומעבדתיים (העומס הנגיפי ירד פי 2 בהשוואה לנקודת הבסיס לאחר 2.5 חודשים מ-4.86 x 1010 log ל-2.95 x 1010 log, CD4 עלה מ-187 ל-365 x 106 log/l. תופעות לוואי קלות כללו שלשולים, עלייה ברמות כולסטרול וטריגליצרידים.

בוהרינגר אינגלהיים מציגה מעכב פרוטאז חדש, טפראנביר. טיפראנביר נמצא כעת בשלב II של פיתוח. זוהי התרופה האנטי-רטרוויראלית הראשונה מקבוצה חדשה של מעכבי פרוטאז שאינם פפטידים. ניסויים קליניים מראים שתופעות הלוואי העיקריות של התרופה הן תופעות במערכת העיכול, במיוחד שלשולים, שבדרך כלל מטופלים בהצלחה.

תרופות אנטי-רטרוויראליות חדשות הוצעו - לוטשביר, שהוא מעכב פרוטאז ומפחית משמעותית את רמת העומס הנגיפי. לופינביר בשילוב עם מעכב פרוטאז נוסף - ריטונביר נקרא קלטרה. קלטרה היא התרופה המשולבת הראשונה מקבוצת מעכבי הפרוטאז של HIV, המיוצרת על ידי מעבדות אבוט. השילוב של 133.3 מ"ג לופינביר ו-33.3 מ"ג ריטונביר בכמוסת קלטרה אחת (80 מ"ג לופינביר ו-20 מ"ג ריטונביר ב-1 מ"ל של תמיסה פומית) מאפשר השגת ריכוזים גבוהים וארוכי טווח של לופינביר בפלזמת הדם, המספקים השפעה אנטי-ויראלית חזקה של התרופה כאשר היא נלקחת במינון של 400/100 מ"ג פעמיים ביום.

כאשר Kaletra ניתנה בשילוב עם 2 נוגדי NRTI (d4T ו-3TC) לחולים שלא טופלו בעבר בתרופות אנטי-רטרוויראליות, לאחר 144 שבועות של טיפול, נצפתה ירידה ברמות ה-RNA של HIV לפחות מ-400 עותקים למיליליטר פלזמה ב-98% מהנבדקים (ניתוח RT). יתר על כן, העלייה בספירת תאי CD4 בחולים עם ספירת לימפוציטים נמוכה של CD4 בתחילה (פחות מ-50 תאים למילימטר רבוע) הייתה משמעותית בקבוצת Kaletra - 265 תאים (קבוצת נלפינביר - 198 תאים).

בחולים שטופלו בעבר במעכב פרוטאז HIV אחד לפחות (מחקר 765), לאחר 144 שבועות של טיפול עם Kaletra בשילוב עם nevirapine ו-NRTI אחד, 86% ו-73% מהמקרים הראו ירידה ב-HIV RNA לפחות מ-400 ו-40 עותקים לכל 1 מ"ל של פלזמה, בהתאמה (ניתוח RT).

אינטראקציה עם תרופות אחרות:

• עלייה במינון של קלטרה ל-533 מ"ג/133 מ"ג (4 כמוסות או 6.5 מ"ל) פעמיים ביום במהלך הארוחות, כאשר נלקח יחד עם נווירפין או אפאבירנז, מבוצעת בחולים עם ירידה צפויה קלינית ברגישות הנגיף ללופינביר (בהתבסס על תוצאות טיפול או נתוני מעבדה).
• יש להפחית את המינון של PIs אחרים בעת נטילתם יחד עם Kaletra. בהתבסס על מספר מוגבל של תצפיות, מינון האמפרנביר הוא 750 מ"ג פעמיים ביום, אינדינביר 600 מ"ג פעמיים ביום, וסקווינביר 800 מ"ג פעמיים ביום בעת נטילתם יחד עם Kaletra. מינונים אופטימליים של PIs אחרים בשילוב עם Kaletra לא נקבעו תוך התחשבות בבטיחותם ויעילותם.
• מומלץ להפחית את המינון היומי של ריפאבוטין (300 מ"ג ליום) ל-75% (מינון מקסימלי 150 מ"ג כל יומיים או 150 מ"ג 3 פעמים בשבוע). בעת מתן שילוב כזה, יש צורך במעקב קפדני אחר התפתחות תופעות לוואי. ייתכן שיהיה צורך להפחית עוד יותר את מינון הריפאבוטין.
• נדרש ניטור קפדני בעת מתן משולב של Kaletra עם מעכבי רדוקטאז HMG-CoA: פרבסטטין, פלובסטטין, או מינונים מינימליים של אטורבסטטין וסריבסטטין.

במחקר 863, 9% מהחולים שטופלו בקלטרה חוו עלייה בכולסטרול (>300 מ"ג/ד"ל) ובטריגליצרידים (>750 מ"ג/ד"ל).

בחולים עם זיהום HIV והפטיטיס B או C, יש לרשום את Kaletra בזהירות, מכיוון שישנן עדויות לכך שלאחר 60 שבועות של טיפול, רמות ALT עלו ב-12% מהמקרים (בחולים ללא הפטיטיס נגיפית - ב-3% מהמקרים), דבר שהיה דומה לחלוטין לתדירות עליית ה-ALT בחולים עם זיהום HIV והפטיטיס B ו-C כרונית שקיבלו נלפינביר, התרופות האנטי-רטרוויראליות הבטוחות ביותר מקבוצת מעכבי פרוטאז HIV - 17%.

דלקת הלבלב נצפתה בחולים הנוטלים קלטרה. במקרים מסוימים, רמות הטריגליצרידים עלו. למרות שלא הוכח קשר סיבתי בין קלטרה לדלקת הלבלב, רמות טריגליצרידים מוגברות בדם עשויות להצביע על סיכון מוגבר לדלקת הלבלב. אם מטופל מתלונן על בחילות, הקאות, כאבי בטן, או אם מתגלות רמות גבוהות של עמילאז או ליפאז בסרום, יש להפסיק את הטיפול בקלטרה ו/או בתרופות אנטי-רטרוויראליות אחרות. היפרגליקמיה, סוכרת ודימום מוגבר (אצל חולים עם המופיליה) דווחו בחולים המקבלים טיפול במעכבי דלקת פרה-אינדוסטריאליים.

יש להשתמש בקלטרה בזהירות בחולים עם מחלת כבד, כולל הפטיטיס B ו-C נגיפית, ועם רמות גבוהות של אמינוטרנספראז.

טפסי שחרור:

• כמוסות ג'לטין רכות: המינון המומלץ למבוגרים הוא 3 כמוסות פעמיים ביום עם הארוחות, כל כמוסת קלטרה מכילה 133.3 מ"ג לופינביר ו-33.3 מ"ג ריטופביר.
• תמיסה פומית: המינון המומלץ של תמיסת קלטרה לנטילה פומית למבוגרים הוא 5 מ"ל פעמיים ביום במהלך הארוחות, המינון המומלץ לילדים מגיל 6 חודשים עד 12 שנים נקבע בהתאם לשטח גופו של הילד.
• כל 5 מ"ל מכילים 400 מ"ג לופינביר ו-100 מ"ג ריטונביר. נטילת קלטרה קלה: אין הגבלות תזונתיות, אין דרישות לכמות הנוזלים הנצרכת.

בפרקטיקה ילדים, מומלץ לרשום לילדים את Kaletra (לופינביר וריטונביר) בו זמנית עם נווירפין.

מחקר שדווח בכנס בגלזגו על ידי חוליו מונטנר מפעיל משטר טיפול הכולל שני מעכבי פרוטאז: אינדינביר 1200 מ"ג וריטונאביר 100 מ"ג, או אינדינביר 800 מ"ג + ריטונאביר 200 מ"ג; או סקווינאביר 1600 מ"ג, ריטונאביר 100 מ"ג + אפאבירנז 600 מ"ג פעם ביום, או קפטרה.

הפרופיל הפרמקוקינטי אפשר את פיתוח התרופה הראשונה לטיפול יומיומי (2 כמוסות של 200 מ"ג) של אטזנביר. בתנאי מתן אלה, ריכוז אטזנביר (זריוודה) נשאר בטווח ערכים העולים על 1C90 למשך תקופות ארוכות. לאטזנביר פרופיל תופעות לוואי חיובי, הוא גורם לעיתים רחוקות להיווצרות צורות עמידות, הוא בטוח ויעיל למשך יותר מ-48 שבועות, אינו גורם לעלייה ברמות השומנים והטריגליצרידים (M. Fliep, הסימפוזיון האירופי השביעי בנושא טיפול ב-HIV "לשארית החיים", בודפשט, 1-3 בפברואר 2002).

לכן, אטאזנביר:

• עוצמתי, בטוח ונסבל היטב,
• מבחינת פעילות אנטי-ויראלית הוא קרוב לנלפינביר,
• ניתן לשלב עם כל משטרי ה-NRTI הבסיסיים,
• המספר הקטן ביותר של טאבלטים שנלקחו בהשוואה ל-IPs אחרים,
• בניגוד ל-IPs אחרים, זה לא גורם לעלייה ברמות השומנים,
• פרופיל ההתנגדות אינו זהה לזה של IPs אחרים.

מועמדים חדשים שיכולים להחליף מעכבי פרוטאז כוללים את ABT 378 וטיפראנאביר.

טיפראנאביר הוא סוג חדש של מעכבי פרוטאז HIV-1 שאינם פפטידים. מעכבי פרוטאז אלה הפגינו פעילות מצוינת כנגד מגוון זני מעבדה של HIV-1 ובידודים של מטופלים, כולל אלו העמידים למעכבי הטרנסקריפטאז הרעורית של נוקלאוזידים של HIV, זידובודין ודלווירדין. ניסויים קודמים הראו כי השילוב של טיפראנאביר עם ריטונאביר מציג בנוסף אפקט סינרגטי אנטי-ויראלי מתון כנגד בידודים של HIV הרגישים לריטונאביר וסינרגיה חזקה כנגד בידודים עמידים לריטונאביר.

טיפראנביר שמר על פעילות אנטי-ויראלית עקבית כנגד זני HIV עמידים למעכבי פרוטאז, ועשוי להיות שימושי בשילוב עם תרופות אנטי-רטרוויראליות אחרות במשטרי טיפול עבור חולים שנכשלו בטיפול המכיל מעכבי פרוטאז.

נוקלאוזיד חזק נוסף הוא אדפוביר, שאליו זנים רבים עמידים לנוקלאוזידים רגישים.

תפקידם של חומרים מעוררי חיסון כמו אינטרלוקין 2 בבנייה מחדש של מערכת החיסון דורש מחקר נוסף.

המחקרים שנערכו הראו את היעילות הגבוהה של מעכב הטרנסקריפטאז הרוורס שאינו נוקלאוזידי (NNRTI) החדש - TMS 125. תרופות אנטי-רטרוויראליות אלו הן נגזרות של דיאזיל-פירימידין. יתרונה הגדול הוא היכולת להשפיע על זני HIV עם מוטציות מפתח ל-NNRTI - K103NL1001. ל-TMS 125 יש דיכוי בולט של HIV, ומדכא משמעותית את שכפול הנגיף עם תופעות לוואי קלות. קורס של 7 ימים של מונותרפיה ניתן לחולים שלא טופלו בעבר. תופעות לוואי של TMS 125:

• דיספפסיה - (8.3%)
• כאב ראש - (8.3%)
• פריחה - (8.3%)
• עלייה ב-ALT (125-250 יחידות) - (8.3%)
• בילירובינמיה (22-31 מיקרומול/ליטר) - (8.3%)

מעכבי היתוך יהיו פעילים באופן פוטנציאלי. תרופות אנטי-רטרוויראליות מסוג T-20 (אנפוווירטיד) נמצאות בניסויים קליניים. יתרונות פוטנציאליים של מעכבי היתוך: יעילות, בטיחות, חוסר עמידות צולבת. חסרונות פוטנציאליים: מתן פרנטרלי, היווצרות נוגדנים, עלות גבוהה. T-20 מתמזג עם gp 41 - סמן שטחי של HIV - וכך מונע מ-HIV להיקשר לתאים עם קולטן CD4. חשוב לציין ש-T-20 (אנפוווירטיד) סינרגטי בפעולתו עם מעכבי רוורס טרנסקריפטאז נוקלאוזידים ולא נוקלאוזידים, כמו גם עם פרוטאז.