מה גורם למחלת אייצ'נקו-קושינג?

הגורמים למחלת איטסנקו-קושינג לא נקבעו. אצל נשים, מחלת איטסנקו-קושינג מופיעה לרוב לאחר לידה. בהיסטוריה של חולות משני המינים, ישנם פגיעות ראש, זעזוע מוח, פגיעותבגולגולת, דלקת המוח, ארכנואידיטיס ופגיעות אחרות במערכת העצבים המרכזית.

הבסיס הפתוגנטי של מחלת איטסנקו-קושינג הוא שינוי במנגנון הבקרה של הפרשת ACTH. עקב ירידה בפעילות הדופמין האחראית על ההשפעה המעכבת על הפרשת CRH ו-ACTH ועלייה בטונוס המערכת הסרוטונרגית, מנגנון הוויסות של מערכת ההיפותלמוס-יותרת המוח-יותרת הכליה והקצב היומי של הפרשת CRH-ACTH-קורטיזול מופרעים; עקרון ה"משוב" עם עלייה בו זמנית ברמת ACTH וקורטיזול מפסיק לפעול; התגובה ללחץ נעלמת - עלייה בקורטיזול תחת השפעת היפוגליקמיה של אינסולין.

ברוב המקרים, מתגלות אדנומות של בלוטת יותרת המוח. מקרואדנומות נמצאות ב-10% מהחולים, בעוד שבשאר יש מיקרואדנומות, שאינן מתגלות ברדיוגרפיה קונבנציונלית של הסלה טורציקה וניתנות לאבחון רק באמצעות טומוגרפיה ממוחשבת במהלך כריתת אדנומקטומיה אבחנתית כירורגית (במספר קטן של חולים, לא מתגלים גידולים, אך מתגלה היפרפלזיה של תאים בזופיליים של בלוטת יותרת המוח במהלך בדיקה היסטולוגית).

תאי גידול מאדנומות של בלוטת יותרת המוח שהוסרו במחלת איטסנקו-קושינג נותנים תגובה אימונוציטוכימית חיובית ל-ACTH, בטא-ליפוטרופין, בטא-אנדורפין, אלפא-MSH ומט-אנקפלין.

נכון לעכשיו, לא הוכח באופן חד משמעי האם גידולי יותרת המוח במחלת איטסנקו-קושינג הם נגע ראשוני בבלוטת יותרת המוח או שהתפתחותם קשורה להפרעה בחלקים העליונים של מערכת העצבים המרכזית. ההסתברות למקור מרכזי של אדנומות מעידה על הפרעה בקצב ההפרשה לא רק של ACTH וקורטיזול, אלא גם של הורמון סומטוטרופי ופרולקטין, עמידות לקורטיקוסטרואידים אקסוגניים, והיעדר שלבים III ו-IV בשלב השינה האיטית; כנגד זה - שחזור ההפרשה היומית של ACTH וקורטיזול לאחר הסרת גידול יותרת המוח במספר משמעותי של חולים. רוב האדנומות המפרישות ACTH ממוקמות באונה הקדמית של בלוטת יותרת המוח (60%), השאר - בחלקים האחוריים והאמצעיים שלה.

הפתוגנזה של מחלת איטסנקו-קושינג מבוססת הן על הפרשה מוגברת של ACTH על ידי בלוטת יותרת המוח והן על שחרור של קורטיזול, קורטיקוסטרון, אלדוסטרון ואנדרוגנים על ידי קליפת האדרנל. קורטיזולמיה כרונית וארוכת טווח מובילה להתפתחות של קומפלקס תסמינים של היפרקורטיציזם - מחלת איטסנקו-קושינג.

הפרעות ביחסי ההיפותלמוס-יותרת המוח-אדרנל במהלך המחלה משולבות עם שינויים בהפרשת הורמונים טרופיים אחרים של בלוטת יותרת המוח. הפרשת ההורמון הסומטוטרופי מצטמצמת משמעותית, רמת הגונדוטרופינים וה-TSH יורדת, ורמת הפרולקטין עולה.

ניוון רקמת שריר והופעת פסים אדומים על עור הבטן והירכיים קשורים להפרה של חילוף החומרים של חלבונים. תהליכים אטרופיים משפיעים על שרירים משורשרים ובולטים במיוחד בשרירי הגפיים העליונות והתחתונות. בבדיקת רקמת שריר מתגלה נזק חמור למיטוכונדריה.

האדמומיות, השיש, הדילול והיובש של העור האופייניים למחלת קושינג קשורים הן לפוליציטמיה והן לניוון עור הנגרמות על ידי קטבוליזם מוגבר וירידה בסינתזת קולגן, מה שמוביל לשקיפות נימית. דילול העור ושקיעת שומן מהירה מובילים להופעת סימני מתיחה (סטריאה). הם נמצאים ב-77% מהחולים ובדרך כלל מופיעים מוקדם יותר או בו זמנית עם תסמינים אחרים ואופייניים מאוד למחלה זו. היעדרם אינו שולל את מחלת קושינג.

ההשפעה של עודף של הקורטיקוסטרואיד העיקרי, קורטיזול, בגוף היא שעם שיבוש מערכות האנזימים, תהליכי הפירוק והדה-אמינציה של חומצות אמינו מואצים. התוצאה של תהליכים אלה היא עלייה בקצב פירוק החלבונים והאטה בסינתזה שלהם. השיבוש בחילוף החומרים של החלבונים מוביל לעלייה בהפרשת חנקן בשתן ולירידה ברמת האלבומינים.

תסמין אופייני למחלה הוא חולשת שרירים, אשר מוסברת על ידי שינויים דיסטרופיים בשרירים והיפוקלמיה. אלקלוזיס היפוקלמי קשורה להשפעת גלוקוקורטיקואידים על חילוף החומרים האלקטרוליטים. הורמונים מקדמים אגירת נתרן בגוף, מה שמוביל להפרשת מלחי אשלגן. תכולת האשלגן בפלזמה, אריתרוציטים, רקמת שריר ושריר הלב מופחתת משמעותית.

הפתוגנזה של יתר לחץ דם עורקי במחלת איטסנקו-קושינג מורכבת ואינה מובנת היטב. אין ספק כי הפרעות במנגנונים המרכזיים של ויסות טונוס כלי הדם ממלאות תפקיד. הפרשת יתר של גלוקוקורטיקואידים בעלי פעילות מינרלוקורטיקואידית בולטת, בפרט קורטיקוסטרון ואלדוסטרון, חשובה גם כן. תפקוד לקוי של מערכת הרנין-אנגיוטנסין מוביל להתפתחות יתר לחץ דם מתמשך. ייצור יתר ארוך טווח של קורטיזול מוביל לעלייה בתכולת הרנין, המשתתף ביצירת אנגיוטנסין I וגורם לעלייה בלחץ הדם. אובדן אשלגן על ידי תאי שריר גורם לשינויים בתגובתיות כלי הדם ולעלייה בטונוס כלי הדם. הגברת השפעת הקטכולאמינים והאמינים הביוגניים, בפרט סרוטונין, על ידי גלוקוקורטיקואידים ממלאת גם היא תפקיד מסוים בפתוגנזה של יתר לחץ דם.

בפתוגנזה של אוסטאופורוזיס במחלת איטסנקו-קושינג, להשפעה הקטבולית של גלוקוקורטיקואידים על רקמת העצם יש חשיבות רבה. מסת רקמת העצם עצמה, כמו גם תכולת החומר האורגני ומרכיביו (קולגן ומוקופוליסכרידים) בה, פוחתת, פעילות הפוספטאז האלקלי יורדת. עקב שימור המסה והפרעה במבנה מטריצת החלבון, יכולתה של רקמת העצם לקבע סידן פוחתת. תפקיד משמעותי בהתפתחות אוסטאופורוזיס שייך לירידה בספיגת הסידן במערכת העיכול, הקשורה לעיכוב תהליכי הידרוקסילציה של קלציפרול. הרס רכיבי חלבון של העצם ודמינרליזציה משנית מובילים לאוסטאופורוזיס. הפרשת כמויות גדולות של סידן על ידי הכליות גורמת לנפרוקלצינוזיס, היווצרות אבנים בכליות, פיילונפריטיס משנית ואי ספיקת כליות. הפרעות בחילוף החומרים של פחמימות במחלת איטסנקו-קושינג מלוות בעלייה בתפקודי תאי אלפא, בטא ו-6 בלבלב. בפתוגנזה של סוכרת סטרואידית, יש חשיבות רבה לחסר יחסי באינסולין, עמידות לאינסולין ועלייה ברמת ההורמונים האנטי-אינסולריים.

אנטומיה פתולוגית של מחלת איטסנקו-קושינג

במחלת איטסנקו-קושינג, הנזק לרוב מקומי בגרעינים הפרה-חדריים והסופראופטיים של ההיפותלמוס ומוביל להיפרפלזיה מפושטת או מוקדית של קורטיקוטרופים ו/או היפר-תפקוד שלהם, כפי שמעידה היפרטרופיה של תאים ואברונלים שלהם. ביותר מ-50% מהמקרים, זה מוביל להיווצרות מיקרואדנומות מתאים המייצרים ACTH בעלי אופי תפקודי חצי-אוטונומי. חלקן הן אדנומות ראשוניות של בלוטת יותרת המוח. ב-5-15% מהחולים, אדנומות הן תאיות-בזופיליות ומייצגות גידולים קטנים בודדים של האונה הקדמית עם גרגירים נוירו-פרשניים ספציפיים בקוטר 250-700 ננומטר, הממוקמים לאורך קרום התא, וצרורות של מיקרופילמנטים סביב הגרעין. רוב האדנומות הן תאיות מעורבות (מבזופילים וכרומופובים), לעתים רחוקות יותר - כרומופוביות-תאיות. כרומופובים של גידולים הם כמובן גרסה של בזופילים של האונה האמצעית של בלוטת יותרת המוח, המתמחים ביצירת ACTH. חלק מהקורטיקוטרופינומות הן גידולים של האונה האמצעית. לרוב הן מרובות ומכילות רקמת עצבים. ברקמת האונה הקדמית המקיפה את הגידול, נצפית היאליניזציה של בזופילים, האופיינית לעודף קורטיקוסטרואידים מכל מקור. בחלק מהתאים של הרקמה הפראדנומטוטית יש שינויים ניווניים, והסטרומה לרוב פיברוטית. וריאנטים ממאירים של קורטיקוטרופינומות עם צמיחה אגרסיבית אפשריים.

ייצור יתר של ACTH גורם לעלייה במסת רקמת האדרנל ולעלייה בפעילות התפקודית של התאים עקב עלייה במספרם (היפרפלזיה) והיפרטרופיה. תופעות אלו בולטות ביותר בתסמונת ACTH אקטופית. אצל ילדים, סימנים של פעילות תפקודית מוגברת של תאי האדרנל שולטים, אצל אנשים מעל גיל 30 - היפרפלזיה והיפרטרופיה של האיבר. בלוטות האדרנל שהוסרו בשלב II של טיפול כירורגי תמיד גדולות יותר מאלה שהוסרו בשלב I. מסת בלוטת האדרנל אינה תלויה בגיל החולים או במסת בלוטת האדרנל שהוסרה בעבר. מיקרוסקופית, הן מאופיינות בעיבוי של האזור הפאסיקולרי, ובמידה פחותה, באזור הרטיקולרי. שינויים באזור הגלומרולרי מגוונים: מאטרופית להיפרפלסטית מוקדית. אצל 30% מהחולים, ההיפרפלזיה היא מפושטת-נודולרית. גושים נוצרים בעיקר באזור הפאסיקולרי, לעתים קרובות גדלים דרך הקפסולה של בלוטת האדרנל ויוצרים גידולים בצורת פטרייה על פני השטח. פעילותם התפקודית דומה לפעילות של קליפת המוח כולה. אצל אנשים מעל גיל 40 נוצרים גושים של מבנים פסאודו-טובוליים בעלי פעילות תפקודית נמוכה, שתאיהם מלאים יתר על המידה בליפידים. היפרפלזיה מפושטת-גושים אצל 1/3 מהחולים מתפתחת גם ברקמת האדרנל העזרית.

בצורת גיל ההתבגרות-נוער, לרוב משפחתית, של מחלת איטסנקו-קושינג עם דיספלזיה רב-נודולרית פיגמנטית של קליפת האדרנל, האחרונים הם בגודל ובמסה תקינים. הם מאומתים בקלות על ידי נוכחות של תכלילים נודולריים רבים בצבע חום כהה על פני השטח החתוך; מיקרוסקופית, הם מאופיינים בנוכחות של תצורות נודולריות רבות המוקפות בקליפת מוח מנוונת ונוצרות על ידי תאים גדולים עם גרעינים היפרטרופיים, לרוב פולימורפיים, הציטופלזמה אוקסיפילית, מכילה פיגמנט חום. לאחרונים יש פעילות תפקודית גבוהה במיוחד. הסטרומה של הגושים מחלחלת על ידי אלמנטים לימפואידים ותאי שומן.

הפרעות במחזור החודשי ובתפקוד הרבייה במחלת איטסנקו-קושינג נגרמות על ידי שינויים אטרופיים מוקדמים אך הפיכים באנדומטריום עם דילול השכבה התפקודית, ירידה במספר הבלוטות וניוון ציסטי של אלו שנותרו. שינויים בשחלות מתרחשים מאוחר יותר. הם מצטמצמים לשינויים אטרופיים עקב מוות של מנגנון הזקיקים, הפרעות בהבשלת הזקיקים הנותרים, ניוון של הרקמה הבין-רחמית, היעלמות תאי הילוס וצמצום מרכיבי רשת השחלות.

שינויים אטרופיים עם ירידה בפעילות תפקודית מתפתחים גם בבלוטות אנדוקריניות אחרות: אשכים, בלוטות יותרת התריס וכו'.