מה גורם לגלומרולונפריטיס?

הגורמים לגלומרולונפריטיס עדיין אינם ידועים. בהתפתחות חלקם נקבע תפקיד הזיהום - חיידקיים, במיוחד זנים נפריטוגניים של סטרפטוקוקוס בטא-המוליטי מקבוצה A (מגיפות של גלומרולונפריטיס פוסט-סטרפטוקוקלית חריפה הן עדיין מציאות כיום), ויראליים, בפרט נגיפי הפטיטיס B ו-C, זיהום HIV; תרופות (זהב, D-פניצילאמין); גידולים וגורמים אחרים ממקור אקסוגני ואנדוגני.

פתוגנזה של גלומרולונפריטיס

גירויים זיהומיים ואחרים גורמים לגלומרולונפריטיס על ידי גרימת תגובה חיסונית עם היווצרות ושקיעת נוגדנים וקומפלקסים חיסוניים בפקעיות הכליות ו/או על ידי הגברת התגובה החיסונית בתיווך התא. לאחר הפגיעה הראשונית, מתרחשת הפעלת משלים, גיוס לויקוציטים במחזור הדם, סינתזה של כימוקינים, ציטוקינים וגורמי גדילה שונים, הפרשת אנזימים פרוטאוליטיים, הפעלת מפל הקרישה ויצירת חומרים מתווכים ליפידים. הפעלת תאים שוכנים בכליות מובילה להגברה נוספת של שינויים הרסניים ולהתפתחות רכיבים של המטריצה החוץ-תאית (פיברוזיס). שינויים כאלה (עיצוב מחדש) של המטריצה הגלומרולרית והאינטרסטיציאלית מתאפשרים על ידי גורמים המודינמיים: יתר לחץ דם תוך-גלומרולרי מערכתי ואדפטיברציה וסינון יתר, השפעה כלופרוטוקסית של חלבוניאוריה, אפופטוזיס לקוי. עם התמשכות תהליכים דלקתיים, יש עלייה בגלומרולוסקלרוזיס ובפיברוזיס אינטרסטיציאלי - הבסיס הפתופיזיולוגי להתקדמות אי ספיקת כליות.

בעזרת מיקרוסקופיית אימונופלואורסצנציה, ניתן לראות את הדברים הבאים בפלומרי הכליות:

• ב-75-80% מהחולים - שקיעת גרגירים של קומפלקסים חיסוניים המכילים IgG על קרומי הבסיס הגלומרולריים ובמזנגיום;
• ב-5% מהחולים - שקיעת IgG ליניארית רציפה לאורך דפנות הנימים;
• ב-10-15% מהחולים, לא מתגלים משקעים חיסוניים.

גלומרולונפריטיס נגד נוגדנים (אנטי-GBM). הנוגדנים מכוונים לאנטיגן של החלק הלא-קולגן של קרום הבסיס הגלומרולרי (גליקופרוטאין), חלקם מגיבים גם עם אנטיגנים של קרום הבסיס של צינורות הכליה ונאדיות הריאה. הנזק המבני החמור ביותר לקרום הבסיס הגלומרולרי נצפה עם התפתחות סהרונים, פרוטאינוריה מסיבית ואי ספיקת כליות מוקדמת. המתווך העיקרי של הנזק הוא מונוציטים, אשר חודרים לגלומרולי וגם יוצרים סהרונים בחלל קפסולת באומן (קפסולת גלומרולרית), וחודרים לשם בעקבות פיברין דרך פגמים אנטומיים בקרום הבסיס הגלומרולרי.

אימונופלואורסצנציה של נוגדנים לקרום הבסיס הגלומרולרי מראה לומינסנציה ליניארית אופיינית של אימונוגלובולינים לאורך קרום הבסיס הגלומרולרי. האבחנה של גלומרולונפריטיס אנטי-GBM מבוססת על גילוי אימונופלואורסצנציה של משקעים אופייניים של נוגדני IgG (אך לעיתים IgA או IgM-AT) לאורך קרום הבסיס הגלומרולרי. ב-2/3 מהחולים, משקעי אימונוגלובולינים מלווים בהשקעות של C3 ורכיבים של מסלול המשלים הקלאסי. נוגדנים במחזור הדם לקרום הבסיס הגלומרולרי מזוהים על ידי אימונופלואורסצנציה עקיפה או רדיואימונו-אסאי רגיש יותר.

דלקת כליות מורכבת של מערכת החיסון

קומפלקסים חיסוניים (IC) הם תרכובות מקרומולקולריות הנובעות מאינטראקציה של אנטיגן עם נוגדנים, שיכולות להתרחש הן בזרם הדם (קומפלקסים חיסוניים במחזור הדם) והן ברקמות. קומפלקסים חיסוניים במחזור הדם מוסרים מזרם הדם בעיקר על ידי פגוציטים חד-גרעיניים קבועים בכבד.

בפלוקומי הכליה, בתנאים פיזיולוגיים, קומפלקסים חיסוניים במחזור הדם מושקעים במזנגיום, שם הם עוברים פגוציטים על ידי פגוציטים מזנגיאליים או מונוציטים-מקרופאגים המגיעים מהמחזור הדם. אם כמות הקומפלקסים החיסוניים המושקעים במחזור הדם עולה על קיבולת הפינוי של המזנגיום, אז הקומפלקסים החיסוניים במחזור הדם נשמרים במזנגיום למשך זמן רב, עוברים צבירה עם היווצרות קומפלקסים חיסוניים גדולים בלתי מסיסים, מה שיוצר תנאים להפעלה מזיקה של כל מפל המשלים.

משקעים של קומפלקסים חיסוניים יכולים להיווצר בפקעיות הדם גם בדרך אחרת - מקומית (in situ) עם שקיעת האנטיגן תחילה בפקעיות הדם, ולאחר מכן הנוגדן, אשר מתאחד עם האנטיגן באופן מקומי, ויוצר משקעים של קומפלקסים חיסוניים במזנגיום ובתת-אנדותל. עם חדירות מוגברת של דופן הנימים, מולקולות של אנטיגנים ונוגדנים יכולות לחצות את הממברנה הבסיסית של הפקעיות הדם ולהתאחד זו עם זו בחלל התת-אפיתליאלי.

המטען השלילי של קרום הבסיס הגלומרולרי מקדם את "השרשה" של מולקולות אנטיגן טעונות חיוביות (אנטיגנים חיידקיים, נגיפיים, סרטניים, הפטים רפואיים וכו') לתוך דופן הנימים, ולאחר מכן היווצרות קומפלקסים חיסוניים באתר.

במחקרי אימונופלואורסצנציה של רקמת כליה, קומפלקסים חיסוניים מייצרים פלואורסצנציה גרגירית אופיינית של אימונוגלובולינים במזנגיום או לאורך קרום הבסיס הגלומרולרי.

תפקידו של המשלים בנזק גלומרולרי קשור להפעלה מקומית שלו בגלומרולי של קומפלקסים חיסוניים או נוגדנים לממברנת הבסיס של גלומרול. כתוצאה מההפעלה, נוצרים גורמים בעלי פעילות כימוטקטית עבור נויטרופילים ומונוציטים, הגורמים לדה-גרנולציה של בזופילים ותאי מאסט, כמו גם "גורם התקפה ממברנלי" הפוגע ישירות במבני הממברנה. היווצרות "גורם התקפה ממברנלי" היא מנגנון של נזק לממברנת הבסיס של גלומרול בנפרופתיה קרומית, הקשור להפעלה מקומית של המשלים על ידי משקעים תת-אפיתליאליים של קומפלקסים חיסוניים.

ציטוקינים וגורמי גדילה מיוצרים הן על ידי תאים דלקתיים חודרים (לימפוציטים, מונוציטים, נויטרופילים) והן על ידי תאים של הפקעות והאינטרסטיציום עצמם. ציטוקינים פועלים באופן פאראקריני (על תאים שכנים) או אוטוקריני (על התא המסנתז אותם). גורמי גדילה ממקור חוץ-כליתי יכולים גם הם לגרום לתגובות דלקתיות בפקעות. זוהו מעכבים טבעיים של ציטוקינים וגורמי גדילה, כולל צורות מסיסות ואנטגוניסטים לקולטן. זוהו ציטוקינים בעלי השפעות מעודדות דלקת (אינטרלוקין-1, TNF-alpha), פרוליפרטיביות (גורם גדילה שמקורו בטסיות דם) ופיברוזינג (TGF-b), אם כי חלוקה זו מלאכותית במידה מסוימת עקב החפיפה המשמעותית בספקטרום הפעולה שלהם.

ציטוקינים מקיימים אינטראקציה עם מתווכים אחרים של פגיעה בכליות. אנגיוטנסין II (All) in vivo גורם לביטוי של גורם גדילה שמקורו בטסיות דם ו-TGF-b בתאי שריר חלק ומזנגיאל, מה שמוביל להתרבות תאים וייצור מטריקס. השפעה זו מעוכבת באופן משמעותי על ידי מתן מעכבי ACE או אנטגוניסטים לקולטן אנגיוטנסין II.

ביטויים אופייניים של תגובה דלקתית גלומרולרית לנזק חיסוני הם התפשטות (היפר-צלולריות) והתרחבות של המטריצה המזנגיאלית. היפר-צלולריות היא מאפיין נפוץ של צורות רבות של דלקת גלומרולרית, תוצאה של הסננה של גלומרולריות על ידי לויקוציטים חד-גרעיניים ונויטרופיליים במחזור הדם, שהם הגורם לנזק, והתפשטות מוגברת של תאי המזנגיאלה, האפיתל והאנדותל של הגולם עצמו. נמצא כי גורמי גדילה רבים מגרים אוכלוסיות בודדות של תאים גלומרולריים וטינובליים לסנתז רכיבים של המטריצה החוץ-תאית, מה שמוביל להצטברותה.

הצטברות של מטריקס גלומרולרי היא ביטוי של דלקת ארוכת טווח, המלווה לעיתים קרובות בטרשת נפוצה ומחיקת גלומרולי ופיברוזיס אינטרסטיציאלי. זהו, בתורו, הסימן הבולט ביותר להתקדמות מתמדת של המחלה ולהתפתחות של אי ספיקת כליות כרונית.

התגובה החיסונית הפתולוגית הגורמת נזק לרקמת הכליה: פקעיות הכליה, אינטרסטיציום וצינוריות הכליה, במקרים רבים נפסקת עם הזמן, והנזק שהיא גורמת מסתיים בתיקון (ריפוי) עם תוצאות שונות - החל משיקום מלא של מבנה הפקעיות ועד גלומרולוסקלרוזיס גלובלית - הבסיס לאי ספיקת כליות מתקדמת.

תפיסות עכשוויות של ויסות פיברוגנזה מצביעות על כך שההבדלים בין ריפוי עם שחזור מבנה ותפקוד תקינים לבין התפתחות פיברוזיס רקמתי נובעים מהפרעה באיזון המקומי בין גורמים אנדוקריניים, פרקריניים ואוטוקריניים המווסתים את הריבוי והתפקוד הסינתטי של פיברובלסטים. תפקיד מיוחד בתהליך זה ממלאים גורמי גדילה כגון TGF-beta, גורם גדילה שמקורו בטסיות דם, גורם גדילה בסיסי של פיברובלסטים ואנגיוטנסין II, הידוע יותר בהשפעותיו ההמודינמיות.

ספיגה וניצול של המטריצה המזנגיאלית והאינטרסטיציאלית שהופקדו מתרחשים תחת פעולתם של אנזימים פרוטאוליטיים מופרשים. גלומרולי תקינים מכילים אנזימים הורסי מטריקס כגון פרוטאזות סרין (פלסמינוגן מפעיל, אלסטאז) ומטאלופרוטאינזות מטריקס (קולגןאז אינטרסטיציאלי, ג'לטינאז, סטרומיזין). לכל אחד מאנזימים אלה יש מעכבים טבעיים, ביניהם מעכב פלסמינוגן מפעיל מסוג 1 ממלא תפקיד רגולטורי חשוב בכליה. עלייה בהפרשת האנזים הפיברינוליטי או ירידה בפעילות המעכב יכולים לקדם את הספיגה של חלבונים שהופקדו בעבר במטריצה החוץ-תאית. לפיכך, הצטברות של מטריקס חוץ-תאי מתרחשת הן עקב עלייה בסינתזה של מספר מרכיביה והן עקב ירידה בפירוקם.

הרעיון של תפקידן המוביל של הפרעות בוויסות פיברוגנזה בהתקדמות מחלות כליה מסביר במידה רבה את ההשערה בדבר חשיבותם של גורמים המודינמיים והיפרטרופיה של גלומרולות. למרות ש-AN ידועה יותר כגורם המשפיע על טונוס כלי הדם, כיום נמצא כי הוא גורם חשוב בהתפשטות תאי שריר חלק בכלי הדם ותאי מזנגיא קשורים של גלומרולי הכליה, אינדוקציה של הסינתזה שלהם של TGF-beta, גורם גדילה שמקורו בטסיות דם, והפעלת TGF-beta מצורתו הסמויה.

תפקידו של אנגיוטנסין II כגורם גדילה שעלול להזיק עשוי להסביר חלקית את התצפית לפיה השימוש במעכבי ACE הגן מפני התקדמות המחלה בהיעדר שינויים בהמודינמיקה הגלומרולרית או עלייה בלחץ נימי הגלומרולרי, כלומר מנגנוני הסתגלות לאובדן מסת כלייתית עשויים לעורר ייצור ולפעול בשיתוף פעולה עם גורמים המקדמים פיברוזיס.

מאפיין קבוע של צורות פרוטאינוריות של נפריטיס הוא נוכחות של דלקת גלומרולרית ודלקת טובולו-אינטרסטיציאלית כאחד. בשנים האחרונות נקבע כי פרוטאינוריה חמורה וממושכת פועלת על האינטרסטיציום כרעלן פנימי, שכן ספיגה חוזרת של חלבונים מסוננים מפעילה את האפיתל של הצינורות הפרוקסימליים.

הפעלת תאים צינוריים בתגובה לעומס יתר של חלבונים מובילה לגירוי של גנים המקודדים חומרים דלקתיים ופעילים בכלי דם - ציטוקינים מעודדי דלקת, MCP-1 ואנדותלין. חומרים אלה, המסונתזים בכמויות גדולות, מופרשים דרך החלקים הבזולטרליים של התאים הצינוריים, ובאמצעות משיכת תאים דלקתיים אחרים, תורמים לתגובה אינטרסטיציאלית דלקתית, אשר ברוב צורות הגלומרולונפריטיס מקדימה לעיתים קרובות את התפתחות נפרוסקלרוזיס.

TGF-beta הוא הציטוקין הפיברוגני החשוב ביותר, מכיוון שהוא משפר את הסינתזה ומדכא פירוק המטריקס, בהיותו חומר כימואטרקטיבי חזק עבור מונוציטים ופיברובלסטים. המקור העיקרי לייצור TGF-beta בדלקת אינטרסטיציאלית הוא ככל הנראה תאים אינטרסטיציאליים ותאים טובולריים. גם לגורם גדילה שמקורו בטסיות דם יש השפעה פיברוגנית, וכמו TGF-beta, הוא יכול להפוך פיברובלסטים אינטרסטיציאליים למיופיברובלסטים. AN מיוצר גם הוא על ידי תאים טובולריים; הוא מגרה ייצור TGF-beta בתאים טובולריים בכליה ומשרה ביטוי של TGF-beta בפיברובלסטים. לבסוף, מתווך פיברוגני נוסף הוא אנדותל-1, אשר, בנוסף לתאים מקומיים אחרים, מתבטא על ידי תאים טובולריים פרוקסימליים ודיסטליים. הוא מסוגל לעורר את התפשטות הפיברובלסטים הכלייתיים ולשפר את סינתזת הקולגן בהם.