מדיטן

מדיטן היא תרופה מקטגוריית נוגדות פרכוסים.

אינדיקציות מדיטנה

משמש לטיפול באפילפסיה - כתרופה נוספת לטיפול בהתקפים חלקיים (גם במקרים של סיבוכים בצורת הכללה משנית) בילדים מעל גיל 6 ובמבוגרים. בנוסף, התרופה משמשת כטיפול יחיד בהפרעה הנזכרת לעיל במתבגרים מגיל 12 ומבוגרים.

התרופה ניתנת גם לטיפול בכאב נוירופתי (סוג פריפרי) - למשל, עם נוירופתיה ממקור סוכרתי או נוירלגיה פוסט-אקוטית (אצל מבוגרים).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

טופס שחרור

התרופה משוחררת בכמוסות, בכמות של 10 יחידות בתוך אריזת שלפוחית. כמוסות בנפח של 0.1 ו-0.4 גרם משוחררות ב-3 חבילות שלפוחית בקופסה, וכמוסות בנפח של 0.3 גרם נמכרות ב-3 או 6 צלחות בתוך קופסה.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

פרמקודינמיקה

אין נתונים מדויקים לגבי מנגנון ההשפעה הטיפולית שמפעיל גאבאפנטין.

מבנה הגבפנטין דומה במובנים רבים לנוירוטרנסמיטר GABA, אך מנגנון השפעתו הרפואית שונה מהשפעתם של אלמנטים אחרים המקיימים אינטראקציה עם קצוות GABA (כולל ברביטורטים, חומרים המאטים את פעילות GABA transferase, ולפרואטים, חומרים המעכבים את תהליך ספיגת GABA, וגם קודמות GABA ואגוניסטים של אלמנטים של GABA).

מינונים טיפוליים של גאבאפנטין אינם גורמים לסינתזה עם טרמינלים של תרופות נפוצות אחרות או עם טרמינלים של נוירוטרנסמיטרים במוח (כולל טרמינלים של GABA ו-GABAB, גלוטמט עם בנזודיאזפינים, גליצין או NMDA).

היסוד גאבאפנטין לא יצר אינטראקציה (בבדיקות חוץ גופיות) עם תעלות Na, דבר המבדיל אותו מקרבמזפין ופניטואין. מערכות בדיקה נפרדות חוץ גופיות הראו שגאבאפנטין הפחית חלקית את עוצמת הפעולה של אגוניסט הגלוטמט NMDA. השפעה זו ניתנת להשגה רק ברמות תרופה העולות על 100 מיקרומול, וזה לא אפשרי בגוף החי. גאבאפנטין גם מפחית מעט את הפרשת הנוירוטרנסמיטרים מונואמין חוץ גופית.

גאבאפנטין מגביר את חילוף החומרים של גאבא באזורים מסוימים במוח החולדה; גם לנתרן ולפרואט יש השפעה זו, אך באזורים אחרים במוח. המשמעות של השפעות אלו של גאבאפנטין ביחס להשפעתו נוגדת הפרכוסים אינה ידועה.

בבעלי חיים, המרכיב הפעיל של התרופה עובר דרך מחסום הדם-מוח ועוצר את ההתקפים הנסבלים המרביים הנגרמים מהלם חשמלי, כמו גם התקפים הנגרמים על ידי עוויתות כימיות (כולל חומרים המאטים את קשירת GABA), ואלו הנגרמים על ידי השפעת גורמים גנטיים.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

פרמקוקינטיקה

קְלִיטָה.

לאחר מתן פומי של גאבאפנטין, ערכי Cmax בפלזמה נצפים לאחר 2-3 שעות. עם עלייה במינון התרופה, ניתן לראות נטייה לירידה ברמת הזמינות הביולוגית של החומר (החלק הנספג שלו). ערכי הזמינות הביולוגית המוחלטת לאחר נטילת כמוסה של 0.3 גרם הם כ-60%. לאכילת מזון (כולל מזונות שומניים) אין משמעות קלינית לפרמטרים הפרמקוקינטיים של גאבאפנטין.

הפרמקוקינטיקה של התרופה אינה מושפעת ממתן חוזר של התרופה. למרות שפרמטרי הפלזמה של התרופה במהלך ניסויים קליניים נעו בין 2-20 מק"ג/מ"ל, ערכים אלה אינם קובעים את מידת הבטיחות והיעילות של התרופה.

תהליכי הפצה.

המרכיב הרפואי אינו כפוף לסינתזת חלבונים בפלזמת הדם. נפח ההפצה של התרופה הוא 57.7 ליטר. רמת החומר בנוזל השדרה אצל אנשים עם אפילפסיה היא כ-20% מערכי שיווי המשקל המינימליים בפלזמה. גאבאפנטין יכול לעבור לחלב אם.

הַפרָשָׁה.

גאבאפנטין מופרש ללא שינוי רק דרך הכליות. זמן מחצית החיים של המרכיב אינו קשור לגודל המינון ועומד בממוצע על 5-7 שעות.

אצל מבוגרים עם תפקוד כלייתי לקוי, נצפית ירידה בערכי סילוק התרופה מפלזמה. קבוע קצב האלימינציה, כמו גם הסילוק בכליות ובפלזמה, הם ביחס ישר לערכי הסילוק הקרניאלי.

החומר מופרש מהפלזמה במהלך טיפולי המודיאליזה. לכן, אנשים עם תפקוד כלייתי לקוי שעוברים המודיאליזה צריכים להתאים את מינון מדיטן.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

מינון וניהול

הקפסולות נלקחות דרך הפה, ללא קשר לצריכת מזון. יש לשטוף את התרופה עם כמות גדולה של נוזלים (כוס מים רגילים אחת).

אופן השימוש במהלך בחירת המינון הראשונית למתבגרים מגיל 12 ומבוגרים: ביום הראשון, יש ליטול 0.3 גרם ליום (פעם אחת); ביום השני - פעמיים ביום 0.3 גרם של התרופה; ביום השלישי - שלוש פעמים ביום 0.3 גרם של התרופה.

תהליך הגמילה מסמים.

רופאים ממליצים להפסיק את התרופה בהדרגה, על פני תקופה של לפחות 7 ימים, ללא קשר למשטר הטיפול בו נעשה שימוש.

אֶפִּילֶפּסִיָה.

במקרה של אפילפסיה, טיפול ארוך טווח הוא לעיתים קרובות הכרחי. מינון התרופה נבחר על ידי הרופא, תוך התחשבות בהשפעת התרופה ובסבילות המטופל.

מתבגרים מעל גיל 12 ומבוגרים הסובלים מאפילפסיה מקבלים בדרך כלל מינונים בטווח של 0.9-3.6 גרם ליום. הטיפול מתחיל בטיטרציה של מינון התרופה או במינון של 0.3 גרם הנלקח שלוש פעמים ביום ביום הראשון. לאחר מכן, תוך התחשבות באפקט הטיפולי ובסבילות התרופה, ניתן להגדיל את המינון ב-0.3 גרם כל 2-3 ימים נוספים, עד למקסימום של 3.6 גרם ליום.

יש אנשים הזקוקים לטיטרציה מהירה פחות של התרופה. פרק הזמן הקצר ביותר להגיע למינון של 1.8 גרם ליום הוא 7 ימים; 2.4 גרם - 14 ימים; 3.6 גרם - 21 ימים.

בניסויים קליניים ארוכי טווח, מינון של 4.8 גרם ליום נסבל היטב. יש לחלק את המינון היומי ל-3 מנות. המרווחים בין המנות לא צריכים לעלות על 12 שעות - זה הכרחי כדי למנוע הפסקה של טיפול אנטי-אפילפטי ולמנוע התפתחות התקפים.

לילדים בגילאי 6-12 שנים, המינון ההתחלתי ליום הוא 10-15 מ"ג/ק"ג. מינון יעיל מושג על ידי טיטרציה במשך כ-3 ימים. ילדים מעל גיל 6 צריכים ליטול 25-35 מ"ג/ק"ג ליום.

המינון הטיפולי היומי של 50 מ"ג/ק"ג הוכח כסובל היטב (אומת בניסויים קליניים ארוכי טווח). המינון היומי הכולל מחולק ל-3 מנות שוות בגודלן. המרווח בין המנות יכול להיות מקסימום 12 שעות.

אין צורך לנטר את רמות התרופה בסרום. שימוש משולב במדיטן עם נוגדי פרכוסים אחרים מותר גם כן, מכיוון שבמקרה זה רמת הגבפנטין בפלזמה או רמות נוגדי פרכוסים אחרים בסרום אינן משתנות.

כאב נוירופתי בעל אופי היקפי.

מבוגרים ראשית מגדילים את מינון התרופה או מחלקים את המינון היומי ההתחלתי של 0.9 גרם ל-3 מנות. לאחר מכן, תוך התחשבות בהשפעה ובסבילות, יש להגדיל את המינון לערך המקסימלי של 3.6 גרם ליום בהתאם לתכנית המתוארת לעיל.

לא נערכו מחקרים קליניים ארוכי טווח (מעל 5 חודשים) על בטיחותה והשפעתה הרפואית בטיפול בכאב נוירופתי (צורה סוכרתית של נוירופתיה בעלת אופי כואב או PGN). אם נדרש טיפול ארוך טווח לכאב נוירופתי, על הרופא להעריך את מצבו של המטופל לפני המשך הטיפול ולקבוע האם יש צורך בטיפול נוסף.

אנשים עם בריאות כללית ירודה או תסמינים מחמירים (מצב לאחר השתלה, משקל נמוך) צריכים להגדיל את המינון לאט יותר, להפחית את המינון המדורג, או להאריך את המרווחים בין העלאות המינון.

קשישים (מעל גיל 65).

יש להתאים את המינון לחולים קשישים באופן אישי, מכיוון שייתכן שיש להם תפקוד כלייתי מוחלש. חולים כאלה חווים לעיתים קרובות בצקת פריפרית ותחושת חולשה או נמנום.

אנשים עם אי ספיקת כליות.

אנשים עם צורות חמורות של ההפרעה או אלו שעוברים המודיאליזה צריכים לקבל משטר טיפולי ייחודי. מומלץ להשתמש בכמוסות בנפח של 0.1 גרם.

גדלי מנות לבעיות בכליות:

• ערכי CC >80 מ"ל/דקה – יש ליטול סה"כ 0.9-3.6 גרם של התרופה ליום;
• רמת CC בטווח של 50-79 מ"ל/דקה - צריכה של 0.6-1.8 גרם של תרופה;
• אינדיקטורים של CC בטווח של 30-49 מ"ל/דקה – נטילת 0.3-0.9 גרם של תרופה;
• ערכי QC בטווח של 15-29 מ"ל/דקה – שימוש ב-0.15*-0.3 או 0.15*-0.6 גרם של החומר.

*יש להשתמש במנה של 0.1 גרם 3 פעמים ביום, עם צריכה כל יומיים.

אנשים בדיאליזה.

אנשים עם אנוריה שעוברים דיאליזה ומעולם לא נטלו מדיטן בעבר צריכים ליטול מינון טעינה של 0.3-0.4 גרם, ולאחר מכן 0.2-0.3 גרם לאחר כל 4 שעות של דיאליזה. אין ליטול את התרופה בימים שבהם ההליך אינו מתבצע.

[ 20 ], [ 21 ]

השתמש מדיטנה במהלך ההריון

סיכונים סיסטמיים של אפילפסיה ושימוש בנוגדי פרכוסים.

ההסתברות לפתח מחלה מולדת אצל ילד שאמו נטלה נוגדי פרכוסים עולה פי שניים עד שלושה. לעיתים קרובות צוין הופעת שפת "ארנבת", כמו גם פגמים בהתפתחות מערכת הלב וכלי הדם ופגמים המשפיעים על הצינור העצבי. טיפול נוגד פרכוסים מורכב טומן בחובו סבירות גבוהה אף יותר לפתח אנומליות (בהשוואה למונותרפיה), ולכן, אם יש צורך להשתמש בתרופות, מומלץ להשתמש במונותרפיה, במידת האפשר.

נשים בגיל הפוריות, כמו גם נשים בהריון, אם הן זקוקות לטיפול נוגד פרכוסים, צריכות להתייעץ עם רופא לפני תחילתו. בשלב תכנון ההתעברות, יש צורך גם לשקול מחדש את הצורך בטיפול נוגד פרכוסים. אסור להפסיק את השימוש בנוגדי פרכוסים בפתאומיות, מכיוון שהדבר עלול לגרום לעוויתות, אשר יחמירו משמעותית את מצב האישה והעובר כאחד.

עיכובים התפתחותיים אצל ילדים שנולדו לאמהות עם אפילפסיה הם נדירים למדי. במקרים כאלה, לא ניתן להבחין מה בדיוק גרם לעיכוב ההתפתחותי אצל הילד - הפרעות גנטיות, אפילפסיה של האם, סיבות חברתיות או שימוש בתרופות נוגדות פרכוסים במהלך ההריון.

סיכונים בשימוש בגאבאפנטין.

אין נתונים רלוונטיים בנוגע לשימוש בחומר במהלך ההריון. ניסויים בבעלי חיים הראו כי יש לו רעילות לרבייה, אך הסיכונים לגוף האדם אינם ידועים. אין להשתמש במדיטן במהלך ההריון אלא אם כן התועלת לאישה גבוהה בהרבה מהסיכונים לסיבוכים לעובר.

גאבאפנטין יכול להיות מופרש בחלב אם. מאחר שהשפעת התרופה על תינוקות לא נחקרה, יש לרשום אותה במהלך ההנקה בזהירות רבה. השימוש בגאבאפנטין בתקופה זו מוצדק רק במצבים בהם התועלת לאישה צפויה גדולה יותר מהאפשרות של השלכות שליליות על הילד.

התוויות נגד

התווית נגד לשימוש אצל אנשים עם חוסר סבילות למרכיב הפעיל או לרכיבים נלווים אחרים של התרופה.

[ 17 ], [ 18 ]

תופעות לוואי מדיטנה

נטילת כמוסות עלולה לגרום לתופעות לוואי מסוימות:

• מחלות הנגרמות על ידי טפילים או זיהומים: זיהומים ויראליים מתרחשים לעיתים קרובות. זיהומים המשפיעים על מערכת השתן או הנשימה, דלקת ריאות ודלקת אוזניים תיכונה שכיחים למדי;
• הפרעות המשפיעות על הלימפה והתהליכים ההמטופויאטיים: לוקופניה מתרחשת לעיתים קרובות. לעיתים רחוקות - טרומבוציטופניה;
• פגיעה חיסונית: לעיתים, עלולים להופיע תסמינים אלרגיים (כגון אורטיקריה). תסמונת DRESS או הפרעות כלליות עם ביטויים שונים עלולות להופיע (כולל דלקת כבד, פריחות, חום, אאוזינופיליה, לימפדנופתיה וכו');
• הפרעות תזונתיות ומטבוליות: לעיתים קרובות נצפות אנורקסיה או תיאבון מוגבר. לעיתים מתרחשת היפרגליקמיה (בעיקר אצל חולי סוכרת). לעיתים מתרחשת היפוגליקמיה (בדרך כלל גם אצל חולי סוכרת). עלולה להתפתח היפונתרמיה;
• בעיות בריאות הנפש: חרדה, עוינות, בלבול, חשיבה לא תקינה, דיכאון או חוסר יציבות רגשית שכיחים. הזיות מתרחשות לעיתים;
• הפרעות במערכת העצבים: לעיתים קרובות נצפות תחושת נמנום, סחרחורת או אטקסיה. לעיתים קרובות נצפים היפרקינזיה, כאבי ראש, עוויתות, רעד, ניסטגמוס, כמו גם דיסארטריה, הפרעות חושיות (היפסטזיה או נימול) או קואורדינציה, נדודי שינה, אמנזיה או פגיעה בזיכרון, כמו גם הגברת רפלקסים, היחלשותם או היעדרם המוחלט. לעיתים רחוקות מופיעות הפרעות תנועה (כולל דיסקינזיה, כוריאוטוזיס או דיסטוניה) או אובדן הכרה. לעיתים, ניתן לראות הפרעה בתפקוד המנטלי או היפוקינזיה;
• בעיות בתפקוד הראייה: הפרעות ראייה מתרחשות לעיתים קרובות (לדוגמה, דיפלופיה או אמבליופיה);
• הפרעות במערכת השמיעה: מופיעה לעיתים קרובות ורטיגו. לעיתים מופיע טינטון;
• תסמינים המשפיעים על הלב: לעיתים ישנה עלייה בקצב הלב;
• תפקוד לקוי של כלי הדם: לעיתים קרובות יש עלייה בלחץ הדם או הרחבת כלי דם;
• בעיות הקשורות לתפקוד הנשימה, עצם החזה והמדיאסטינום: ברונכיט, נזלת, קוצר נשימה, שיעול או דלקת גרון מתרחשות לעיתים קרובות;
• תופעות במערכת העיכול: בחילות, שלשולים, דלקת חניכיים, הקאות, פתולוגיה דנטלית, סימני דיספפסיה, כאבי בטן, עצירות, יובש בגרון או ברירית הפה וגזים נצפים לעיתים קרובות. דלקת לבלב מתרחשת לעיתים;
• הפרעות בדרכי המרה ובכבד: לעיתים מתפתחת צהבת או דלקת כבד;
• נגעים המשפיעים על השכבה התת עורית והאפידרמיס: פורפורה (המופיעה בדרך כלל כחבורות כתוצאה מטראומה), גירוד, נפיחות בפנים, פריחות ואקנה שכיחים. לעיתים רחוקות מופיעות אנגיואדמה, התקרחות, תסמונת סטיבנס-ג'ונסון, אריתמה רב-פורמית ופריחה תרופתית, מלווים בתסמינים סיסטמיים ואאוזינופיליה;
• הפרעות ברקמות חיבור ובשרירי שלד: לעיתים קרובות מתרחשים כאבי גב, כאבי מפרקים ועוויתות שרירים. עלולים להתפתח רבדומיוליזיס או התקפים מיוקלוניים;
• בעיות במערכת השתן או בכליות: לעיתים קרובות נצפית בריחת שתן. לעיתים רחוקות - אי ספיקת כליות חריפה;
• נגעים בבלוטות החלב ובאיברי הרבייה: לעיתים קרובות מתפתחת אימפוטנציה. גינקומסטיה, היפרטרופיה של בלוטות החלב או תפקוד מיני לקוי (כולל אנורגזמיה, הפרעת שפיכה ושינויים בחשק המיני) עלולים להתרחש;
• תסמינים סיסטמיים: לרוב נצפים חום ועייפות מוגברת. כמו כן, שכיחים תחושת חולשה או אי נוחות, כאב, נפיחות כללית או היקפית, הפרעות בהליכה ותסמינים דמויי שפעת. תופעות גמילה (בדרך כלל הזעת יתר, חרדה, בחילה, נדודי שינה וכאב) וכאבים בחזה מופיעים לעיתים. ישנם דיווחים על מוות פתאומי, אך במקרים כאלה, לא נמצא קשר ברור לשימוש בסמים;
• נתונים מבדיקות שונות: לעיתים קרובות מתרחשת עלייה במשקל או ירידה במספר הלויקוציטים. לעיתים נצפית עלייה בערכי תפקודי כבד (ALT או AST) ובילירובין. אצל חולי סוכרת עשויה להופיע עלייה בערכי CPK ותנודות בערכי הסוכר;
• שכרות או פציעה: לעתים קרובות מתרחשים שברים, פציעות או שפשופים שהם מקריים באופיים.

ישנם נתונים על התפתחות דלקת לבלב חריפה במהלך טיפול באמצעות מדיטן, אך לא ניתן היה לקשר עובדה זו לשימוש בגאבאפנטין.

באנשים עם אי ספיקת כליות בשלב סופני שעוברים המודיאליזה, דווח על מיופתיה עם רמות מוגברות של CPK.

דלקת אוזניים תיכונה, זיהומים בדרכי הנשימה, ברונכיט ועוויתות נצפו רק בניסויים קליניים בילדים. בנוסף, היפרקינזיס והתנהגות תוקפנית נצפו לעיתים קרובות בילדים שנבדקו.

[ 19 ]

מנת יתר

לא נצפתה הופעת סימני רעילות מסכני חיים גם כאשר התרופה נצרכה במינונים של עד 49 גרם ליום.

ביטויי שכרות כוללים: דיפלופיה, סחרחורת, אובדן הכרה, תחושת עייפות או נמנום, דיבור לא ברור ושלשול קל. כל התסמינים נעלמו לאחר טיפול תחזוקתי. ספיגה מופחתת של התרופה במינונים גדולים עלולה להגביל את ספיגת תרופות אחרות ולהפחית את ההשפעה הרעילה במקרה של מנת יתר.

בעוד שניתן להסיר גאבאפנטין מהגוף באמצעות המודיאליזה, לרוב אין בכך צורך, אם כי הוא עשוי להיות מסומן עבור אנשים עם אי ספיקת כליות.

ניסויים על חולדות ועכברים לא גילו מינון קטלני של התרופה, אם כי במקרים אלה נעשה שימוש במינונים של עד 8 גרם/ק"ג. בין הסימנים להרעלה חריפה בבעלי חיים היו פטוזיס, אטקסיה, ירידה בפעילות או, להיפך, עלייה ברגישות, כמו גם קשיי נשימה.

הרעלה מהתרופה, במיוחד בשילוב עם תרופות אחרות המדכאות את מערכת העצבים המרכזית, עלולה לגרום למצב של תרדמת.

אינטראקציות עם תרופות אחרות

נטילת התרופה יחד עם נוגדי חומצה (המכילים מגנזיום או אלומיניום) מפחיתה את הזמינות הביולוגית של מדיטן ב-24% לכל היותר. יש ליטול את התרופה לפחות שעתיים לאחר נטילת נוגדי חומצה.

שילוב עם צימטידין גורם לירידה קלה בהפרשה הכלייתית של גאבאפנטין, אך השפעה זו אינה משמעותית קלינית.

בדיקות בהשתתפות מתנדבים (N=12) שנטלו כמוסות מורפין (60 מ"ג) בשחרור מבוקר 120 דקות לפני נטילת 0.6 גרם גאבאפנטין הראו עלייה של 44% בערכי ה-AUC הממוצעים של האחרון בהשוואה לתוכניות בהן לא נעשה שימוש במורפין. מסיבה זו, עם שילובים כאלה, יש צורך לעקוב מקרוב אחר מצבם של המטופלים על מנת לזהות סימנים של דיכוי מערכת העצבים המרכזית (תחושת נמנום) בזמן ולהפחית את מינון מדיטן או המורפין.

אם תרופות אחרות המשפיעות על מערכת העצבים המרכזית נלקחות בצורה שגויה, או אם התרופה משולבת עם משקאות אלכוהוליים, ההשפעות השליליות של גאבאפנטין על מערכת העצבים המרכזית (אטקסיה, נמנום וכו') עשויות להיות מוגברות.

בשילוב עם תרופות מיאלוטוקסיות, ההשפעה ההמטוטוקסית גוברת (מתפתחת לוקופניה).

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

תנאי אחסון

יש לשמור את מדיטן במקומות סגורים מהישג ידם של ילדים. ערכי הטמפרטורה הם בטווח של 25 מעלות צלזיוס.

[ 25 ], [ 26 ]

חיי מדף

ניתן להשתמש במדיטן תוך 24 חודשים ממועד שחרור התרופה הטיפולית.

בקשה לילדים

גאבאפנטין נקבע ברפואת ילדים לילדים הסובלים מאפילפסיה: כתרופה נוספת במהלך הטיפול בילד מעל גיל 6 או כטיפול יחיד למתבגרים מעל גיל 12.

[ 27 ]

אנלוגים

אנלוגים של התרופה הם התרופות גאבאמקס, גאבאגמה 800, גאבאפנטין עם גאבאלפט, ובנוסף נויראלגין עם טבנטין, גאבאנטין 300, נוירופנטין ונופינטין.

[ 28 ], [ 29 ]