לימפומות של תאי B של העור: גורמים, תסמינים, אבחון, טיפול

לימפומות של תאי B של העור מהוות כ-25% מכלל התהליכים הלימפופרוליפרטיביים באיבר זה, וחשוב מאוד, לימפומות של תאי B ראשוניים של העור מאופיינות במהלך חיובי יחסית בניגוד לאנלוגים של בלוטות תאים. לימפומות B מתפתחות מלימפוציטים מסדרת B ומשקפות בעיקר את המאפיינים הציטולוגיים של תאי פלזמה ותאי נבט - צנטרוציטים וצנטרובלסטים. זאת בשל העובדה שבמהלך התפתחות לימפוציטים B מתא גזע, מתרחשות שתי תגובות שונות של תאי B תלויות אנטיגן. באחת, הם הופכים לאימונובלסטים - תאי לימפופלזמציטואידים - תאי פלזמה, הקובעים את תגובת תאי הפלזמה. השנייה היא תגובה מעוררת אנטיגן של מערכת תאי B, שהיא מערכת מרכזית נפוצה, שבה מושרים צנטרובלסטים - צנטרוציטים - תאי זיכרון (B2).

גרסאות קליניות של לימפומות B הן מגוונות. קצב צמיחת הגידול ונטייתו לגרורות תלויים ישירות בסוג המורפולוגי של הגידול, ובפרט במידת ההתמיינות של שיבוט הלימפוציטים המתרבים.

גורמים ופתוגנזה של לימפומות עוריות של תאי B. כמו בלימפומות עוריות של תאי T, לימפומות עוריות של תאי B (CBCL) נגרמות על ידי התפשטות של לימפוציטים B לא תקינים.

ב-VKL, יש נגע מתקדם במהירות של העור, בלוטות הלימפה והאיברים הפנימיים. החדירה מיוצגת על ידי לימפוציטים מסוג B. בניגוד ללימפוציטים מסוג T, לתאי B אין אפידרמוטרופיזם ולכן הם ממוקמים בעיקר בשכבה הרשתית של הדרמיס.

תסמינים של לימפומות של תאי B של העור. בהתאם לאופי וחומרת המהלך הקליני, נבדלים שלושה סוגים של לימפומות של תאי B של העור.

הסוג הראשון, ממאירות בדרגה נמוכה, של לימפומה של תאי B של העור, מאופיין במהלך שפיר יחסית, מופיע בכל קבוצות הגיל, אך נמצא לעיתים קרובות אצל קשישים. התמונה הקלינית מיוצגת על ידי פלאק ואלמנטים גושים.

הצורה הנודולרית של לימפומה של תאי B של העור מאופיינת בהופעת קשרית אחת או יותר בצורת חצי כדור ללא היווצרות כתמים ופלאקים קודמים. קשריות הפנים בעלות מרקם צפוף, בקוטר של עד 3 ס"מ או יותר, בעלות צבע צהוב או חום, משטח חלק, ולעתים קרובות מכוסה בטלנגיאקטזיה. לעתים קרובות, קשריות כאלה אינן מתפוררות, אלא נסוגות, ומשאירות אחריהם ניוון והיפרפיגמנטציה. ככל שהתהליך מתקדם, הן גדלות בחדות בגודלן. בצורת הפלאק (רטיקולוזיס ראשונית של העור), התהליך מתחיל בהופעת כתמים חומים או צהובים-ורודים, קווי מתאר מעוגלים עם דפוס פוליקולרי. הנקודה חודרת בהדרגה, והופכת לפלאקים עם קילוף עדין-למלרי. עם הסתננות בולטת של עור הפנים, עשויה להתפתח פאציית לאונין. תחושות סובייקטיביות בסוג זה נעדרות לעיתים קרובות.

הסוג השני, ממאיר במידה בינונית, של לימפומות עור מסוג B, מופיע כרטיקולוסרקומה של גוטגרון. מבחינה קלינית, הפריחה מיוצגת על ידי מספר בלוטות גדולות וצפופות בקוטר 3-5 ס"מ, בצבע אדום כהה או סגול, עם קילוף חלש. המחלה מגיעה לשיאה 2-5 שנים לאחר הופעת הביטויים הראשונים. נצפית הפצת בלוטות. במקביל, נצפית חדירת תאים ממאירים לבלוטות הלימפה ולאיברים הפנימיים.

הסוג השלישי, ממאירות בדרגה גבוהה של לימפומה של תאי B של העור, נפוץ יותר בקרב אנשים מעל גיל 40 ומאופיין בהיווצרות של בלוטה (גידול) הממוקמת עמוק בעור. קוטר הבלוט הוא 3-5 ס"מ, בעל צבע כחלחל-סגול ועקביות צפופה. לאחר 3-6 חודשים, התהליך מתפשט בצורת בלוטות רבות ונראה הממאירות הבולטת ביותר של לימפוציטים מסוג B. נצפית אדנופתיה של בלוטות הלימפה והתפוררות של רכיבי הגידול. משך המחלה הוא 1-2 שנים. תחושות סובייקטיביות מתבטאות בצורת גירוד חלש לסירוגין, אין כאב באזורים הנגועים.

לימפומה של תאי מרכז פוליקולריים (syn. לימפומה פוליקולרית) היא לימפומה ראשונית של העור.

מבחינה קלינית, לימפומה של תאי מרכז פוליקולריים מתבטאת כבלוטות או פלאקים בודדים, לרוב מרובים, על הקרקפת והגוף. עם הזמן, היסודות עלולים להיווצר כיב.

פתומורפולוגיה. בעור, ממוקמת התפשטות צפופה בחלקים התחתונים של הדרמיס ומתפשטת לרקמת השומן התת עורית. מבנים פוליקולריים עם אזור מעטפת חלש או חסר גלויים בין התאים המתרבים. אזור שוליים מסומן בבירור נעדר בדרך כלל. הזקיקים מכילים צנטרוציטים וצנטרובלסטים בפרופורציות שונות. באזורים הבין-פוליקולריים, ישנם אשכולות של לימפוציטים קטנים ריאקטיביים, היסטיוציטים עם תערובת של כמות מסוימת של אאוזינופילים ותאי פלזמה. פנוטיפ: תאי הגידול מפגינים אנטיגנים פאן-B CD19, CD20, CD79a, ובכמה גרסאות CD10. נוגדנים לאנטיגן CD21 חושפים תאים דנדריטים פוליקולריים, מה שמאפשר התמיינות מלימפוציטומה. היעדר ביטוי חלבון BCL-2 על תאי לימפומה ראשוניים של B מתאי מרכז פוליקולריים מאפשר להבדיל אותה מלימפומה מערכתית מסוג זה, שתאיה בעלי פנוטיפ BCL-2+ כתוצאה מטרנסלוקציה t(14;18).

אימונוציטומה. אימונוציטומות הן לימפומות בדרגה נמוכה, והיא השנייה בשכיחותה מסוג תאי מרכז פוליקולריים.

לפי סיווג ארגון הבריאות העולמי - לימפומה לימפופלזמציטית/אימונוציטומה; לפי סיווג EORTC - אימונוציטומה/לימפומה של האזור השולי.

מבחינה קלינית, הנגעים על העור במחלות אלו שונים מעט מהביטויים האופייניים של לימפומות B: מופיעים גידולים בודדים, בדרך כלל גדולים בגודלם, בצבע כחלחל-אדום, כדוריים, ממוקמים לרוב בגפיים התחתונות.

פתומורפולוגיה. בדרמיס, מתרבים תאים גדולים-מוקדיים או מפוזרים ומתפשטים לתוך ההיפודרמיס, אשר יחד עם לימפוציטים מכילים מספר מסוים של תאי פלסמציטואידים ופלזמה, מספר קטן של אימונובלסטים ומקרופאגים. תאי לימפופלסמוציטואידים עם ציטופלזמה דלה ובזופילית חדה, גרעין הממוקם באופן אקסצנטרי עם כרומטין מפוזר גס. בגרעיני תאי הפלסמציטואידים או הפלזמה, לעיתים קרובות עשויים להיות תכלילים של PAS-+ בצורת כדוריות (הנקראות גופי הולנדי). מבחינה אימונוציטוכימית, הם תואמים לאימונוגלובולינים, בעיקר IgM-k. פנוטיפ: CD19+, CD02+, CD22+, CD79a-, CD5-, CD10-. תאי גידול מפגינים ביטוי חד-שבטי של שרשראות האור של אימונוגלובולין IgM-k. מוקדי גידול בנגעי עור משניים נפוצים ומפוזרים יותר מאשר באימונוציטומה ראשונית; מבחינה היסטולוגית, בניגוד לאימונוציטומות ראשוניות, תאים מונוטיפיים מתרבים בעלי אופי לימפופלאסמציטואידי מפוזרים ברחבי החדירה; בדם של תהליכים סיסטמיים נקבעו רמות מוגברות של אימונוגלובולינים (בדרך כלל IgM), פרפרוטאינים ולוקמיה (ב-30-40% מהמקרים), הנגרמות על ידי כניסת תאים לימפופלאסמציטואידיים מאיברים מושפעים לדם ההיקפי. לתאים אלה יש סמנים פנוטיפיים: CD20+, CD45RO+. חולים עם לימפומה לימפופלאסמציטואידית סיסטמית סובלים לעיתים קרובות ממחלות אוטואימוניות: מחלת סיוגרן, טרומבוציטופניה, אפידרמוליזה בולוסית, אשר יש לקחת בחשבון גם באבחנה המבדלת של תהליכים ראשוניים ומשניים.

פלסמציטומה מתפתחת מתאים הדומים לתאי פלסמה בעלי בגרות משתנה. ברוב המכריע של המקרים, היא קשורה למיאלומה. מיאלומה חוץ-מדולרית של העור (פלסמוציטומה), בניגוד למיאלומה, מתרחשת ללא נזק ספציפי למח העצם, כמו גם לאיברים אחרים המעורבים בדרך כלל בתהליך הסיסטמי (טחול, בלוטות לימפה). נזק עורי במיאלומות חוץ-מדולריות מתרחש ב-4% מהמקרים. פלסמציטומה ראשונית של העור היא לימפומה מסוג B עם מהלך קליני חיובי יחסית. בהיעדר גרורות המערבות את מח העצם והיפרקלצמיה, תוחלת החיים ב-40% מהחולים מגיעה ל-10 שנים.

מבחינה קלינית, מופיעים על העור בלוטות אדומות כהות בודדות או מרובות בעלות גוון כחלחל, בעלות נטייה להיווצרות כיבים. הגידול מורכב בעיקר מקומפלקסים מונומפורפיים, הסמוכים זה לזה, של תאי פלזמה בוגרים. בציטופלזמה נקבעים תכלילים חיוביים ל-PAS ועמידים בפני דיאסטאז, אשר בולטים במיוחד תחת מיקרוסקופ אלקטרונים. אימונובלסטים, פלזמבלסטים ולימפוציטים, ככלל, נעדרים. לעיתים, נצפים משקעי עמילואיד בין תאי הגידול או בדפנות כלי הדם. במספר תצפיות תוארה נוכחות של מבנים פסאודואנגיומטיים המכילים אריתרוציטים בתצורות דמויות לקונה ללא רירית אנדותל. אימונוגלובולינים מזוהים בציטופלזמה של תאי פלזמה באמצעות שיטת אימונופלואורסצנציה ישירה. מאפיינים פנוטיפיים של פלזמציטומה: CD20-; CD79a±; CD38+; LCA-; p63+. מחקרים גנטיים הראו נוכחות של סידור מחדש חד שבטי של הגנים המקודדים את השרשראות הקלות והכבדות של אימונוגלובולינים.

לימפומה של האזור השולי. לפי סיווג ארגון הבריאות העולמי - לימפומה של אזור שולי של תאי B; לפי סיווג EORTC - אימונוציטומה/לימפומה של אזור שולי.

לימפומה של האזור השולי מתפתחת מלימפוציטים בעלי מאפיינים ציטולוגיים, אימונולוגיים וגנטיים של לימפוציטים באזור השולי של בלוטת הלימפה. זוהי תסמין נדיר. בתכונותיהם המורפולוגיות, תאי האזור השולי דומים כל כך לתאי B מונוציטואידים, עד ש-K. Lennart ו-A. Feller (1992) כללו לימפומה של תאי שוליים בלימפומה של תאי B מונוציטואידים.

מבחינה קלינית, ביטויים עוריים מיוצגים על ידי אלמנטים פפולריים, פלאק או נודולריים, בדרך כלל על הגפיים או הגו.

פתומורפולוגיה. התפשטות התאים עשויה להיות שטחית או עמוקה, מפושטת או נודולרית. האפידרמיס בדרך כלל שלם ומופרד מההתפשטות על ידי רצועה צרה של סיבי קולגן. ההתפשטות מכילה כמויות משתנות של תאים דמויי צנטרוציטים, תאי לימפופלזמציטואידים ותאי פלזמה, ואימונובלסטים בודדים. מאפיינים אופייניים כוללים נוכחות של מרכזי נבטים ריאקטיביים המכילים מקרופאגים וקולוניזציה של מבנים פוליקולריים על ידי תאים ניאופלסטיים של האזור השולי. במקרה של תכולה גבוהה של תאי פלזמה, קשה מאוד להבדיל את התהליך מאימונוציטומה. המאפיינים הפנוטיפיים של לימפומה של תאי B שוליים הם כדלקמן: CD20+; CD79a+; CD5-; KiMlp+; CDw32+. ביטוי מונוטיפי של שרשראות קלות של אימונוגלובולינים נקבע ב-40-65% מהמקרים. ביטוי חיובי של bcl-2, למעט בתאי מרכזי נבטים ריאקטיביים. אצל חלק מהחולים, זוהה גנום HHV-8 או Borrelia burgdorferi בתאי הגידול.

לימפומה של אזור המעטפת מהווה כ-4% מכלל לימפומות B וכ-1% מכלל הלימפומות העוריות. ההערכה היא שהגידול אינו מורכב מצנטרוציטים מרכזיים גרמינליים, אלא מתת-אוכלוסייה של תאי CD5+ עם מאפיינים של לימפוציטים מסוג המעטפת. ככלל, העור מושפע באופן משני במהלך התפתחות תהליך סיסטמי. ההסתברות ללימפומה ראשונית נותרה מוטלת בספק.

ביטויים קליניים בצורת פלאקים וגושים, לרוב על הפנים, הגפיים העליונות והגו.

פתומורפולוגיה. מתגלים צבירים מונומורףיים של תאים קטנים או בינוניים עם גרעינים בצורת לא סדירה, לעיתים עם היצרויות, כרומטין מפוזר דק וגרעין קטן. הציטופלזמה של התאים כמעט ולא נקבעה. תאים בזופיליים מסוג צנטרובלסטים ואימונובלסטים הם נדירים. ניתן למצוא תאי בלסט פוליטיפיים (צנטרובלסטים ואימונובלסטים) כשרידים של מרכזים גרעמינליים. בין תאי הגידול ישנם מקרופאגים, תאים דנדריטים של מרכז הזקיקים, היוצרים רשת תאים דלילה, ופלזמבלסטים - מבשרי תאי פלזמה ריאקטיביים.

מאפיינים פנוטיפיים של לימפומה של תאי מעטפת B: CD19+, CD20+; CD79a+; CD5+. התמיינות עם לימפומה צנטרובלאסטית-צנטרוציטית מתאי פוליקולריים מרכזיים אפשרית באמצעות גנוטיפינג. בלימפומה של תאי מעטפת, ישנה טרנסלוקציה, המלווה בסידור מחדש של לוקוס bct-1. בלימפומה של תאי פוליקולריים מרכזיים, ישנה טרנסלוקציה t(l4;18) עם סידור מחדש של לוקוס bcl-2.

לימפומה מפושטת של תאי B גדולים. לפי סיווג ארגון הבריאות העולמי - לימפומה מפושטת של תאי B גדולים; לפי סיווג EORTC - לימפומה מפושטת של תאי B גדולים של הגפיים התחתונות.

המחלה עשויה להיות מערכתית או להתפתח בעיקר בעור. קבוצת EORTC, תוך ציון ספציפי של המיקום בשם, מאשרת את העובדה שלמהלך אגרסיבי יותר של תהליך זה בגפיים התחתונות, אם כי הצדקה כזו לבידודה כצורה נוזולוגית עצמאית שנויה במחלוקת.

מבחינה קלינית - פריחות בצורת פלאקים או גושים עם נטייה לכיבים.

פתומורפולוגיה. בדרמיס, ישנה התפשטות מפושטת עם התפשטות לרקמת השומן התת עורית, המורכבת מלימפוציטים גדולים מסוג אימונובלסט וצנטרובלסטים. ביניהם, ישנם תאים גדולים עם גרעינים מרובי-אונות, סדוקים, תאים אנפלסטיים. הפעילות המיטוטית גבוהה. פנוטיפ: תאי גידול בדרך כלל מבטאים אנטיגנים CD20, CD79a ושרשראות קלות של אימונוגלובולינים. בצורות אגרסיביות של המחלה הממוקמות בגפיים התחתונות, יש ביטוי של חלבון BCL-2. מבחינה גנטית, נקבע סידור מחדש של גני JH. אצל חלק מהחולים זוהתה טרנסלוקציה t(8;l4).

לימפומה תוך-וסקולרית של תאי B. שם מיושן הוא "אנגיואנדותליומטוזיס ממאירה". בסוג זה של לימפומה, לימפוציטים שבטיים מתרבים בתוך כלי הדם. נגעים ראשוניים בעור הם נדירים ביותר ובדרך כלל משולבים עם גידולים של האיברים הפנימיים ומערכת העצבים המרכזית. מבחינה קלינית, השינויים דומים לאלה שבפניקוליטיס. פלאק ואלמנטים גושים עשויים להופיע על עור הגו והגפיים.

פתומורפולוגיה. הדרמיס מציג מספר מוגבר של כלי דם עם התפשטות של תאים לימפואידים אטיפיים, לעיתים עם חסימה מוחלטת של החלל ותיעול מחדש. פנוטיפ: תאי הגידול מבטאים CD20, CD79a ואנטיגן לויקוציטים משותף (LCA). סמני תאי אנדותל - פקטור VIII ו-CD31 - מבחינים בבירור בין רירית האנדותל לבין התפשטות הגידול התוך-וסקולרית. מבחינה גנטית, ברוב המקרים נרשם סידור מחדש חד שבטי של גנים של Jh.

לימפומה לימפובלסטית של תאי B מתפתחת מתאי לימפוציטים מסוג B (לימפובלסטים) ומאופיינת במהלך אגרסיבי ביותר. נגעים ראשוניים בעור כמעט ולא נתקלים בהם.

מבחינה קלינית, היא מאופיינת בהופעת מספר אלמנטים פלאק-נודולריים על עור הראש והצוואר, בעיקר אצל צעירים.

פתומורפולוגיה. בדרמיס נקבעת התפשטות מפושטת של לימפוציטים בגודל בינוני עם גרעינים עגולים או בצורת שעועית, כרומטין מפוזר דק וציטופלזמה דלה. הפעילות המיטוטית גבוהה. בנוסף למאגר תאי הלימפוציטים, קיים מספר רב של מקרופאגים. פנוטיפ: CD19+, CD79a+, TdT+, dgM+, CD10+, CD34+. מבחינה גנטית, מתגלים סידור מחדש חד שבטי של גנים של JH ואנומליות כרומוזומליות: t(l;19), t(9;22), l lql3.

לימפומה של תאי B, עשירה בתאי T. סוג זה של לימפומה מאופיין בנוכחות בתהליך הריבוי, בנוסף לתאי B שבטיים, של מספר רב של לימפוציטים T ריאקטיביים, אשר מעוותים את אופיו האמיתי של התהליך. לרוב, המחלה היא מערכתית באופייה, נגעים ראשוניים בעור הם יוצאי דופן, אם כי מהלך האחרון נוח יותר.

מבחינה קלינית, מופיעים אלמנטים פאפולריים-פלאקיים ונודלריים על עור הפנים והגו, לעיתים מחקים אריתמה נודוסום.

פתומורפולוגיה. התפשטות מפושטת בדרמיס מורכבת בעיקר מלימפוציטים קטנים, ביניהם צורות בלסט גדולות. לא ניתן לזהות את אופי התהליך של תאי B באמצעות צביעה שגרתית. פנוטיפ: תאי גידול מפגינים ביטוי של אנטיגנים CD20 ו-CD79a. לימפוציטים ריאקטיביים הם תאי T עוזרים CD3+, CD4+, CD43+, CD45RO+, CD8-.

מבחינה גנטית, מתגלה סידור מחדש חד שבטי של גני JH, המאשר את נוכחותו של שיבוט גידולי של לימפוציטים B.

היסטופתולוגיה. מבחינה היסטולוגית, בלימפומות של תאי B של העור, חדירים חושפים בעיקר לימפוציטים של B בדרגות ממאירות שונות. בלימפומות של תאי B של העור בצורת פלאק, בנוסף ללימפוציטים, נמצאים בתעלה היסטיוציטים רבים ופיברובלסטים ומספר קטן של לימפובלסטים, בעוד שבלימפומות של תאי B של העור עם דרגת ממאירות גבוהה, ההתרבות מורכבת בעיקר מאימונובלסטים.

טיפול בלימפומות של תאי B של העור. הטיפול תלוי במידת הממאירות. בצורת הפלאק של לימפומות של תאי B של העור, טיפול בקרן אלקטרונים עם מינונים מוקדיים כוללים של 30-40 גרם הוא היעיל ביותר. במקרה של דרגות ממאירות בינוניות וגבוהות, משתמשים בפוליכימותרפיה - CVP-ציקלופוספמיד, אדריומיצין, וינקריסטין ופרדניזולון או CVP-ציקלופוספמיד, וינקריסטין ופרדניזולון.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]