אלסטה

אלסטה היא תרופה חד-רכיבית היפוליפידמית מתת-קבוצה של חומרים המעכבים את ההשפעה המופעלת על ידי HMG-CoA רדוקטאז.

סימבסטטין הוא לקטון לא פעיל שעובר הידרוליזה בקלות ולאחר מכן הופך in vivo לחומצה β-הידרוקסי (אשר מעכבת באופן משמעותי את פעילות רדוקטאז HMG-CoA). ההידרוליזה המתרחשת היא בעיקר תוך-כבדית; קצב הפלזמה שלה נמוך מאוד. [ 1 ]

נקבע כי סימבסטטין מפחית רמות תקינות ובמקביל רמות גבוהות של LDL-C. אלמנטים של LDL נוצרים מ-VLDL; קטבוליזם שלהם מתרחש בעיקר בהשתתפות קצוות בעלי זיקה משמעותית ליסודות LDL.

אינדיקציות אלסטה

היפרכולסטרולמיה.

הוא משמש להיפרכולסטרולמיה ראשונית או דיסליפידמיה מעורבת - כתוספת לתזונה, במקרים בהם התגובה לתזונה ולטיפולים אחרים שאינם תרופתיים (לדוגמה, ירידה במשקל ופעילות גופנית) אינה יעילה מספיק.

ניתן להשתמש בו במקרים של היפרכולסטרולמיה משפחתית (צורה הומוזיגוטית) - כהשלמה לתזונה ולטיפולים אחרים להורדת שומנים בדם (כולל LDL-אפרזיס) או במצבים בהם טיפולים אלה אינם עוזרים.

נקבע למניעת בעיות בתפקוד מערכת הלב וכלי הדם.

מאפשר להפחית את ההסתברות למוות בקרב אנשים עם מחלות לב וכלי דם, כמו גם תחלואה בקרב אנשים עם נגעים טרשתיים חמורים של מערכת הלב וכלי הדם או סוכרת (עם ערכי כולסטרול סטנדרטיים או מוגברים) - טיפול נוסף המסייע בתיקון גורמי סיכון אחרים והליכים קרדיו-פרוטקטיביים אחרים.

טופס שחרור

החומר הרפואי משוחרר בטבליות של 10 ו-20 מ"ג (10 יחידות באריזת תאים; 3 חבילות באריזה), וכן 40 מ"ג (15 יחידות באריזת שלפוחית; 2 חבילות בקופסה).

פרמקודינמיקה

עקרון ההשפעה של סימבסטטין על הורדת LDL עשוי לכלול ירידה ברמות VLDL-C, כמו גם גירוי של פעילות LDL-טרמינלית, הגורמת לירידה בייצור ולעלייה בקטבוליזם של LDL-C. ערכי אפוליפופרוטאין B יורדים גם הם באופן משמעותי במהלך השימוש בסימבסטטין.

סימבסטטין גם מעלה משמעותית את רמות ה-HDL-C ומוריד את רמות הטריגליצרידים התוך-פלזמיות. שינויים כאלה גורמים לירידה ביחס בין כולסטרול מערכתי ל-HDL-C, ובמקביל, ל-LDL-C ל-HDL-C.

פרמקוקינטיקה

יְנִיקָה.

ספיגת סימבסטטין בבני אדם טובה למדי, עם תהליכים מטבוליים תוך-כבדיים נרחבים ראשוניים. הפרשת התרופה לכבד נקבעת על ידי עוצמת זרימת הדם בכבד. הפעילות העיקרית של התרופה מתפתחת בתוך הכבד. נקבע כי רמת הזמינות של חומצה β-הידרוקסי למעבר למחזור הדם הסיסטמי עם מתן פומי של סימבסטטין היא פחות מ-5% מהמינון.

ערכי Cmax של מעכבים בעלי פעילות בפלזמת הדם נקבעים בערך לאחר 1-2 שעות מרגע מתן התרופה. צריכת מזון אינה משנה את תהליכי הספיגה. המאפיינים הפרמקוקינטיים של החומר כאשר הוא מתן במינונים בודדים ומרובים מראים כי התרופה אינה מצטברת במקרה של מתן חוזר.

תהליכי הפצה.

בפלזמת הדם, סימבסטטין והמרכיב המטבולי שלו (בעל פעילות טיפולית) מסונתזים עם חלבון ביותר מ-95%.

הַפרָשָׁה.

סימבסטטין הוא סובסטרט של CYP3A4. תוצרי המטבוליזם העיקריים של סימבסטטין בפלזמה אנושית הם חומצה β-הידרוקסי ו-4 תוצרים מטבוליים נוספים בעלי פעילות.

לאחר מתן דרך הפה של חלק מהמרכיב הפעיל הרדיואקטיבי של התרופה, 60% מהחומר המסומן הופרש בצואה ועוד 13% בשתן במשך 96 שעות. הנפח שנמצא בצואה שווה ערך לחומר הנספג המופרש עם מרה, בתוספת המרכיב שלא נספג.

כאשר המטבוליט של חומצה β-הידרוקסי ניתן דרך הווריד, זמן מחצית החיים שלו היה בממוצע 1.9 שעות. בממוצע, רק 0.3% מהמינון הופרש בשתן כמעכבים.

מינון וניהול

התרופה נלקחת דרך הפה, פעם ביום, בערב; טווח גודל המנות נע בין 5-80 מ"ג. המינון נבחר במרווחים מינימליים של חודש עד לקבלת המינון היומי המקסימלי של 80 מ"ג (ניתן בערב, פעם ביום). מינון של 80 מ"ג משמש רק לאנשים עם היפרכולסטרולמיה חמורה וסיכוי גבוה מאוד לסיבוכים בתפקוד מערכת הלב וכלי הדם, שאינם מפתחים את האפקט הרצוי בעת שימוש במינונים נמוכים יותר (גם במקרים בהם התועלת הצפויה גדולה מהסיכונים לתוצאות שליליות).

היפרכולסטרולמיה.

מתבצעת דיאטה סטנדרטית שמטרתה להפחית את רמת הכולסטרול (יש להקפיד עליה לאורך כל תקופת הטיפול עם מתן סימבסטטין). בעיקרון, גודל המינון ההתחלתי הוא 10-20 מ"ג ליום (נטילה חד פעמית בערב). עבור אנשים הזקוקים להפחתה משמעותית (מעל 45%) ב-LDL-C, המינון ההתחלתי יכול להיות 20-40 מ"ג עם נטילה חד פעמית בערב. אם נדרשת התאמת מינון, היא מתבצעת לפי התוכנית לעיל.

צורה משפחתית של היפרכולסטרולמיה (הומוזיגוטית).

בהתחלה, יש צורך להשתמש ב-40 מ"ג של החומר פעם ביום (בערב). סימבסטטין משמש כתוספת לטיפול אחר להורדת שומנים בדם (לדוגמה, ביצוע אפרזיס של LDL) או כאשר לא ניתן לבצע טיפול כזה.

מניעת מחלות הקשורות לתפקוד מערכת הלב וכלי הדם.

לעיתים קרובות, אנשים עם סבירות גבוהה לפתח מחלת לב כלילית (בשילוב עם היפרליפידמיה או לא) מקבלים 20-40 מ"ג של התרופה פעם בערב. ניתן לשלב את הטיפול בתרופות עם פעילות גופנית ודיאטה. אם נדרשת התאמת מינון, היא מתבצעת על פי התוכנית שתוארה לעיל.

טיפול נוסף.

סימבסטטין מפגין יעילות טובה כטיפול יחיד, וגם בשילוב עם תרופות להפחתת חומצות מרה. יש ליטול את התרופה לפחות שעתיים לפני מתן תרופות להפחתת חומצות מרה או לפחות 4 שעות לאחר השימוש בהן.

עבור אנשים הנוטלים אלסטה עם פיברטים (למעט גמפיברוזיל) או פנופיברט, מינון הסימבסטטין הוא מקסימום 10 מ"ג ליום. עבור אנשים הנוטלים את התרופה בשילוב עם וראפמיל, אמיודרון, דילטיאזם או אמלודיפין, מינון זה ליום אינו עולה על 20 מ"ג.

גדלי מנה לאנשים עם ליקוי בכליות.

אצל אנשים עם אי ספיקת כליות חמורה, התרופה משמשת בזהירות רבה - לא יותר מ-10 מ"ג ליום.

שימוש ברפואת ילדים (גילאי 10-17).

לילדים בגילאי 10-17 שנים עם היפרכולסטרולמיה משפחתית (בעלת אופי הטרוזיגוטי), מינון של 10 מ"ג משמש בתחילה עם שימוש ערב אחד ביום. לפני תחילת הטיפול, הילד מקבל תזונה סטנדרטית שמטרתה להוריד את רמת הכולסטרול (יש להקפיד עליה לאורך כל תקופת הטיפול).

בדרך כלל משתמשים במינונים יומיים בטווח של 10-40 מ"ג; 40 מ"ג הוא המינון הגבוה ביותר ליום. בחירת המינון נעשית באופן פרטני, תוך התחשבות במטרת הטיפול ובהמלצות הטיפול לקבוצת הילדים. המינונים נבחרים במרווחים של חודש לפחות.

• בקשה לילדים

מדדי יעילות טיפולית ובטיחות של שימוש בסימבסטטין בקרב אנשים בגילאי 10-17 עם היפרליפידמיה משפחתית (בעלת אופי הטרוזיגוטי) נחקרו במסגרת ניסויים קליניים מבוקרים, שכללו בנים (גיל טאנר שלב 2 ומעלה) ובנות שעברו וסת במשך שנה לפחות. סטטיסטיקות של תופעות לוואי בקרב אנשים שהשתמשו בסימבסטטין, באופן כללי, לא היו שונות מאלה של אנשים שקיבלו פלצבו. לא נבדקה מתן מינונים גדולים מ-40 מ"ג בקטגוריה זו של חולים. במהלך בדיקה זו, לא נמצאה השפעה של סימבסטטין על גיל ההתבגרות והגדילה אצל ילדים, כמו גם על משך המחזור החודשי.

יש להודיע לבנות על השימוש באמצעי מניעה במהלך הטיפול באלסטה. בטיחותה ויעילותה של התרופה במטופלות מתחת לגיל 18 לא נחקרו מעבר ל-48 שבועות; אין מידע על השפעות ארוכות טווח אפשריות הקשורות להתפתחות גופנית, מינית ונפשית.

השפעות התרופה לא נחקרו על אנשים מתחת לגיל 10, בנות טרום-וסתיות וילדים טרום-התבגרות.

השתמש אלסטה במהלך ההריון

אין להשתמש בסימבסטטין במהלך ההריון מכיוון שאין מידע מוכח לגבי בטיחותו בתקופה זו - לא נערכו ניסויים קליניים מבוקרים בהשתתפות נשים בהריון. דווחו לעיתים נדירות על מומים מולדים במקרים של חשיפה תוך רחמית למעכבי רדוקטאז HMG-CoA. עם זאת, ניתוח מידע שהתקבל במהלך תצפיות על כ-200 נשים בהריון שהשתמשו בסימבסטטין או במעכבי רדוקטאז דומים אחרים של HMG-CoA בשליש הראשון להריון הראה כי שכיחות המומים המולדים זהה בקירוב לזו שנצפתה באוכלוסייה הכללית.

עם זאת, יש לקחת בחשבון שכאשר משתמשים בסימבסטטין, ייתכן שתופיע ירידה ברמות המבלונאט (חומר מקדים לביוסינתזה של כולסטרול) בעובר. טרשת עורקים היא תהליך כרוני, ולכן לעיתים קרובות ביטול תרופות להורדת שומנים בדם במהלך ההריון משפיע במידה מסוימת על הסיכונים ארוכי הטווח הכרוכים בהיפרכולסטרולמיה ראשונית. מסיבה זו, סימבסטטין אסור לשימוש בנשים בהריון, אם יש חשד להריון, וכן בעת תכנון ההריון. יש להפסיק את הטיפול בחומר זה למשך תקופת ההריון או עד לשלילת ההריון לחלוטין.

אין מידע האם התרופה מופרשת לחלב אם. מכיוון שתרופות רבות עלולות להיות מופשרות בחלב, ובגלל הסבירות הגבוהה לתופעות לוואי חמורות אצל נשים המשתמשות בסימבסטטין, יש להפסיק את ההנקה במהלך הטיפול.

התוויות נגד

התוויות נגד עיקריות:

• אי סבילות חמורה הקשורה לסימבסטטין או לרכיבים אחרים של התרופה;
• פתולוגיות כבד בשלב הפעיל או עלייה מתמשכת בערכי טרנסאמינאז בסרום ממקור לא ידוע;
• מתן בשילוב עם מעכבים חזקים של פעולת CYP3A4 (תרופות המגבירות את רמת ה-AUC פי חמישה או יותר). ביניהן נמנים קטוקונזול וווריקונזול עם איטראקונזול ופוסאקונזול, בוצפרביר וקליתרומיצין יחד עם נפזודון; הרשימה כוללת גם אריתרומיצין, טלפרביר עם טליתרומיצין וחומרים המעכבים את פעילות פרוטאז HIV (ביניהם נלפינביר);
• להשתמש בשילוב עם ציקלוספורין או גמפיברוזיל, כמו גם דנאזול.

תופעות לוואי אלסטה

תופעות הלוואי כוללות:

• הפרעות הקשורות למערכת הדם והלימפה: אנמיה מתרחשת לעיתים;
• בעיות המשפיעות על הנפש: נדודי שינה מופיעים מדי פעם. דיכאון עלול להתפתח;
• הפרעות במערכת העצבים: לעיתים נצפות נימול, כאבי ראש, פולינוירופתיה וסחרחורת. מקרים בודדים של הפרעות זיכרון מתפתחות;
• נגעים הקשורים לאיברי המדיאסטינום והעצם החזה או למערכת הנשימה: התפתחות של מחלת ריאות אינטרסטיציאלית אפשרית;
• הפרעות במערכת העיכול: לעיתים יש נפיחות, שלשולים, כאבי בטן, עצירות, הקאות, בעיות עיכול, דלקת לבלב ובחילות;
• בעיות בתפקודי כבד ומרה: לעיתים מתרחשות צהבת או דלקת כבד. מקרים בודדים - אי ספיקת כבד (עלולה להיות קטלנית);
• נגעים של האפידרמיס עם השכבה התת עורית: לעיתים מופיעים גירוד, פריחה או התקרחות;
• הפרעות בתפקוד רקמות החיבור ובמבנה השרירים עם השלד: לעיתים נצפות מיופתיה (עשויה לכלול מיוזיטיס), כאבי שרירים, רבדומיוליזיס (עם או בלי אי ספיקת כליות חריפה) ועוויתות שרירים. עלולה להתפתח נדינופתיה, שלעיתים מסתבכת בקרע;
• בעיות המשפיעות על בלוטות החלב ותפקוד הרבייה: אימפוטנציה עלולה להתרחש;
• ביטויים מערכתיים: לעיתים נצפית אסתניה;
• תסמונת אי סבילות חמורה: לעיתים, עלולים להופיע דרמטומיוזיטיס, אאוזינופיליה, בצקת קווינקה, פולימיאלגיה ממקור ראומטי, טרומבוציטופניה, תסמונת דמוית זאבת, אורטיקריה, כאבי מפרקים, גלי חום, עלייה ב-ESR, וגם דלקת פרקים, חום, חולשה, רגישות לאור וקוצר נשימה;
• שינויים בתוצאות הבדיקה: לעיתים יש עלייה בערכי טרנסאמינאז בסרום (AST, ALT ו-GGT), קריאטין קינאז ורמות פוספטאז אלקליין.

השימוש בסטטינים, כולל סימבסטטין, עלול לגרום לעלייה ברמות Hba1c, כמו גם ברמות הגלוקוז בסרום כאשר הוא מתן על קיבה ריקה.

ישנם דיווחים על תפקוד קוגניטיבי לקוי (למשל, שכחה, בלבול, אובדן או פגיעה בזיכרון) הקשור לשימוש בסטטינים (כולל סימבסטטין). אירועים אלה היו בדרך כלל קלים והפיכים, ונעלמים לאחר הפסקת השימוש בסטטינים.

דווחו בודדים על התפתחות של IONM, מיופתיה אוטואימונית הנגרמת משימוש בסטטינים. IONM מאופיינת בחולשת שרירים פרוקסימלית ובעלייה ברמות קריאטין קינאז בסרום (תהליך זה נמשך גם לאחר הפסקת מתן סטטינים), ובנוסף, תסמינים של מיופתיה נמקית מתפתחים בביופסיה של שריר (ללא דלקת חמורה) ומשתפרים עם טיפול מדכא חיסון.

השימוש בסטטינים מסוימים עלול לגרום לתופעות הלוואי הנוספות הבאות:

• הפרעות שינה, כולל סיוטים;
• תפקוד מיני לקוי;
• סוכרת: הסבירות להתפתחותה נקבעת על ידי היעדר או נוכחות של גורמי סיכון (רמות גלוקוז בדם בצום ≥5.6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, היסטוריה של לחץ דם גבוה ורמות טריגליצרידים גבוהות).

מנת יתר

כיום, ישנם מספר מקרים של הרעלת אלסטה. המינון הגבוה ביותר שנלקח היה 3600 מ"ג. כל החולים הללו החלימו ללא כל השלכות שליליות.

אין טיפול ספציפי לשיכרון; ננקטים צעדים תומכים וסימפטומטיים.

אינטראקציות עם תרופות אחרות

פרמטרים פרמקודינמיים של אינטראקציה.

הסיכון למיופתיה (כולל רבדומיוליזה) עולה כאשר התרופה משולבת עם פיברטים. בנוסף, מתרחשת אינטראקציה עם גמפיברוזיל, הגורמת לעלייה ברמות הסימבסטטין בפלזמה.

במקרים מסוימים, מתפתחת רבדומיוליזה או מיופתיה עקב שילוב התרופה עם מינונים המשנים שומנים בדם (≥1 גרם ליום) של ניאצין.

מאפיינים פרמקוקינטיים של אינטראקציה.

אסור להשתמש בשילוב עם חומרים בעלי השפעה מעכבת חזקה על פעילות CYP3A4 (כולל ווריקונזול ואיטרקונזול עם פוסקונזול וקטוקונזול, כמו גם קלריתרומיצין ואריתרומיצין עם טליתרומיצין), כמו גם עם בוצפרוויר, ציקלוספורין, טלפרוויר ודנאזול, כמו גם עם ג'מיפיברוזיל, נפזודון וחומרים המעכבים פרוטאז HIV (כולל נלפינוויר).

בשילוב עם פיברטים אחרים (למעט פנופיברט), לא ניתן להשתמש ביותר מ-10 מ"ג סימבסטטין ליום.

אסור להשתמש בתרופה יחד עם חומצה פוסידית.

כאשר מרשם בשילוב עם אמלודיפין, דילטיאזם, כמו גם אמיודרון וורפאמיל, המינון היומי של התרופה צריך להיות מקסימום 20 מ"ג.

במהלך הטיפול באלסטה, אין לשתות מיץ אשכוליות.

תנאי אחסון

יש לאחסן את אלסטה במקום סגור מהישג ידם של ילדים קטנים. רמת טמפרטורה – מקסימום 25 מעלות צלזיוס.

חיי מדף

ניתן להשתמש באלסטה תוך 24 חודשים ממועד ייצור החומר הרפואי.

אנלוגים

אנלוגים של התרופה הם זוקור, וזיליפ, סימבטין עם וסוסטט, וגם סימבסטטין וסימבסטט.