חיסון נגד נגיף הפפילומה האנושי (HPV)

מתוך יותר מ-120 סוגים של נגיף הפפילומה האנושי, יותר מ-30 סוגים מדביקים את דרכי המין. זיהום של נשים ב-HPV הוא הגורם החשוב ביותר בהתפתחות סרטן צוואר הרחם, HPV זוהה ב-99.7% מהביופסיות הן עבור קרצינומות של תאי קשקש והן עבור אדנוקרצינומות. חיסון נגד נגיף הפפילומה האנושי (HPV) הפחית משמעותית את שכיחות סרטן צוואר הרחם.

התפתחות סרטן צוואר הרחם כתוצאה מזיהום ב-HPV עוברת דרך סדרה של סימנים היסטולוגיים מקדימים - ניאופלזיה תוך-אפיתליאלית רירית בדרגות 2 ו-3 (CIN 2/3) ואדנוקרצינומה באתר (AIS). HPV יכול לגרום לנאופלזיה תוך-אפיתליאלית של הפות (VIN 2/3) והנרתיק (VaIN 2/3) ולהוות 35-50% מכלל מקרי הסרטן באזור זה. HPV גורם גם לסרטן הפין, פי הטבעת וחלל הפה.

זיהום ב-HPV מתרחש עם תחילת הפעילות המינית, עוצמתו עולה עם מספר בני הזוג המיניים. בדנמרק, זיהום ב-HPV זוהה ב-60% מהנבדקים בגילאי 15-17, כאשר זיהום ב-HPV פוחת עם הגיל. רוב מקרי הזיהום הם תת-קליניים, אך לעתים קרובות למדי שינויים בריריות הנגועות מתקדמים להתפתחות פפילומות או סרטן.

כל נגיפי ה-HPV מחולקים לשתי קבוצות: סיכון אונקוגני גבוה ונמוך. קבוצת הסיכון הגבוה כוללת את סוגי הנגיפים 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 73, 82. באירופה, הסוגים הנפוצים ביותר של נגיפים אונקוגניים הם סוגים 16 ו-18, אשר זוהו ב-85% ממקרי סרטן צוואר הרחם. פחות נפוצים הם הסוגים האונקוגניים 31, 33, 45, 52.

קבוצת הסיכון האונקוגני הנמוך כוללת את סוגי HPV 6 ו-11, האחראים ל-90% ממקרי קונדילומטוזיס באיברי המין (כ-30 מיליון מקרים חדשים של קונדילומטוזיס נרשמים מדי שנה ברחבי העולם); הם מסוגלים לגרום רק לנאופלזיה תוך-אפיתליאלית בדרגה נמוכה של צוואר הרחם (CIN 1). אותם סוגי HPV גורמים לפפילומטוזיס נשימתי חוזר (RRP) בילדים ובמבוגרים, כמו גם לחלק משמעותי מיבלות עור.

סרטן צוואר הרחם הוא הגידול הממאיר השני בשכיחותו באיברי הרבייה אצל נשים, שני רק לסרטן השד. כ-470,000 מקרים חדשים של סרטן צוואר הרחם מאובחנים ברחבי העולם מדי שנה, המהווים 14.2% מכלל הגידולים הממאירים אצל נשים.

סרטן צוואר הרחם הוא בעיה משמעותית עבור שירותי הבריאות הרוסיים; בשנת 2004 הוא נרשם ב-12,700 נשים - כ-5% מכלל הגידולים הממאירים ו-31% מהגידולים הממאירים באיברי המין הנשיים (12 לכל 100,000 נשים) - מקום חמישי במבנה המחלות האונקולוגיות.

חסינות ויעילות חיסון נגד נגיף הפפילומה האנושי

מאחר והתפתחות סרטן צוואר הרחם עשויה להימשך 15-20 שנים מרגע ההדבקה, יעילות החיסונים נשפטת על פי התגובה החיסונית והפחתת תדירות השינויים הטרום סרטניים ברירית (CIN 2/3, AIS, VIN 2/3, VaIN 2/3). שני החיסונים גורמים להיווצרות נוגדנים מנטרלים בטיטרים גבוהים בהרבה מאלה הנובעים מהדבקה טבעית. חיסון ה-HPV גרדסיל מוביל להיווצרות נוגדנים ספציפיים ל-4 סוגי HPV בטיטר מגן ביותר מ-99% מהמחוסנים (עם סרולוגיה ו-DNA שליליים של נגיפי החיסון בזמן החיסון) למשך תקופה של לפחות 5 שנים. ממוצע הטיטרים הגיאומטרי (ב-cLIA) בקרב מתבגרים משני המינים היה גבוה פי 2 מאשר אצל נשים בגילאי 15-26.

חיסון סרווריקס גורם ליצירת נוגדנים ספציפיים לסוגי HPV 16 ו-18 בטיטר מגן בכל הנשים המחוסנות בסרו-נגטיביות בגילאי 15-25 שנים, הטיטר המקסימלי זוהה בחודש השביעי, נוגדנים בטיטר מגן נמשכים לפחות 6.4 שנים (76 חודשים) לאחר החיסון. בקרב מתבגרים בגילאי 10-14 שנים, טיטרי הנוגדנים לאחר החיסון היו גבוהים פי שניים.

אצל אנשים שלא נדבקו בזני חיסון, שני החיסונים יעילים ב-96-100% במניעת הדבקה בסוגי HPV בחיסון ובהישרדותם, ויעילים ב-100% כנגד שינויים ברירית הנגרמים על ידם. בקבוצות המחוסנות, כמעט ולא נרשמו מקרים של שינויים טרום סרטניים בצוואר הרחם או קונדילומטוזיס באיברי המין. עובדה זו מדגישה שוב את החשיבות של התחלת החיסון לפני קיום יחסי מין.

ובמחקר יעילות בקבוצות גדולות (מעל 18,000) של נשים עם ממוצע של 2 פרטנרים מיניים, גרדסיל הדגים יעילות (בנשים שלא נדבקו בעבר) כנגד CIN1 של 100% עבור HPV 16 ו-95% עבור HPV 18, ונגד CIN 2/3 - 95% עבור שני הסרוטיפים. עבור חיסון Cervarix, נתונים אלה היו 94% ו-100% עבור CIN1 ו-100% עבור CIN 2/3. בקבוצת הנשים הסרו-חיוביות (אך שליליות ל-DNA) עבור HPV 16 ו-18 שקיבלו פלצבו, נצפתה התפתחות של קונדילומה ושינויים טרום סרטניים ברירית צוואר הרחם (עדות להדבקה חוזרת), בעוד שבקרב המחוסנים (גם גרדסיל וגם Cervarix) לא זוהו מקרים של CIN 2. ממצא זה מצביע על כך שהתגובה החיסונית הטבעית אינה תמיד מספיקה כדי למנוע שינויים פתולוגיים וכי חיסון יכול לשפר אותה לרמת הגנה.

יעילות החיסונים עולה גם על ידי השפעה צולבת על HPV שאינו חיסון. גרדסיל יעיל (עד 75%) כנגד שינויים ב-CIN 2/3 וב-AIS הנגרמים על ידי HPV אונקוגני מסוג 31 ובינוני (30-40%) כנגד סוגי HPV 33, 39, 58, 59.

השימוש באדג'ובנט AS04 בחיסון Cervarix הגביר את טיטר הנוגדנים לפחות פי שניים לאורך המחקר והבטיח יעילות גבוהה גם כנגד פתולוגיה הנגרמת על ידי וירוסים שאינם חיסונים. החיסון הבטיח הפחתה של 42% בתדירות ההדבקה המתמשכת (מעל 6 חודשים) ב-HPV 31 אצל אנשים שלא נדבקו בעבר, ב-83% ב-HPV 45, וב-41% ב-HPV 31/33/45/52/58. ההגנה הצולבת בכל קבוצת המחוסנים (שסטטוס ה-HPV שלהם לא נקבע לפני החיסון) כנגד הדבקה ב-HPV 31 הייתה 54%, ונגד HPV 45 - 86%.

שיעורי היעילות הגבוהים המדווחים בספרות חלים על אנשים שאינם נדבקו ב-HPV מסוג החיסון בזמן החיסון וקיבלו 3 מנות של החיסון. במצב של שימוש מעשי בחיסון בקבוצת נשים עם סטטוס HPV לא ידוע, שחלקן יכלו להיות נגועות ב-HPV או שהיו להן שינויים ברירית בתחילת החיסון, היעילות תהיה תלויה בגיל המחוסנת, בניסיון המיני שלהן, כמו גם במספר מנות החיסון שניתנו ובזמן שחלף מאז החיסון. בהתחשב בנשים בגילאי 16-26 שקיבלו לפחות מנה אחת של החיסון והגיעו לפחות פעם אחת לבדיקה (ITT - כוונה לטפל), שיעור היעילות עבור CIN 2/3 ו-AIS הנגרמים על ידי HPV 16 ו-18 היה 44% עבור שני החיסונים, ו-17% עבור שינויים הנגרמים על ידי כל סוג של וירוס.

תוצאה כה מתונה של חיסון נשים בגיל הפוריות מוסברת על ידי נוכחות זיהום HPV לפני החיסון, כמו גם תקופת התצפית הקצרה (רק 15 חודשים לאחר המנה הראשונה), מה שמדגיש שוב את הצורך לחסן מתבגרים שאין להם ניסיון מיני.

חיסון לנגיף הפפילומה האנושי

הקשר בין סרטן צוואר הרחם לזיהום ב-HPV הציב אותו בין המחלות הנשלטות על ידי שיטות אימונופרופילקסיס. חלבוני הנגיף האימונוגניים ביותר (חלבוני היתוך L1 ו-L2) המתקבלים בהנדסה גנטית משמשים ליצירת חיסונים; הם מומרים על ידי הרכבה עצמית לחלקיקים דמויי וירוס (VLP) שאינם מכילים DNA, כלומר אינם גורמים לזיהום. חיסונים אינם טיפוליים ואינם משפיעים על הזיהום הנוכחי.

ברוסיה רשומים שני חיסוני HPV, הנבדלים זה מזה בהרכבם האופייני ובתוספי העזר שלהם. שני החיסונים מונעים את התפתחות השינויים הקשורים להשפעת סוגי HPV 16 ו-18 - עבור האוכלוסייה האירופית, מדובר במניעה של יותר מ-80% ממקרי סרטן צוואר הרחם; לכך יש להוסיף מקרים של סרטן הנגרם על ידי זנים אחרים - סרטנים אונקוגניים בעלי תגובה צולבת. חיסון גרדסיל מונע לפחות 90% ממקרי קונדילומטוזיס.

חיסוני נגיף הפפילומה

תַרכִּיב	תִרכּוֹבֶת	מִנוּן
גרדסיל - קוואדריבלטני, מרק, שארפ ודום, ארה"ב	מנה אחת (0.5 מ"ל) מכילה חלבון L1 מסוג 6 ו-18 (20 מק"ג כל אחד), 11 ו-16 (40 מק"ג כל אחד), סופח - אלומיניום הידרוקסי פוספט סולפט אמורפי	הוא מנוהל למתבגרים בגילאי 9-17 שנים ולנשים בגילאי 18-45 שנים באופן שרירי ב-0.5 מ"ל לפי התוכנית 0-2-6 חודשים, כולל בו זמנית עם חיסון הפטיטיס B.
סרוואריקס - דו-ערכי, גלקסוסמית' קיין. בלגיה	מנה אחת (0.5 מ"ל) מכילה חלבון L1 מסוג 16 ו-18 (20 מק"ג כל אחד), וכן אדג'ובנט AS04 (50 מק"ג 3-0-דסציל14-מונופוספוריל ליפיד A, 0.5 מ"ג אלומיניום, 0.624 מ"ג דיהידרוגן פוספט דיהידרט)	זה ניתן לבנות מגיל 10 ולנשים באופן שרירי במינון של 0.5 מ"ל לפי התוכנית 0-1-6 חודשים.

חיסוני HPV זמינים בבקבוקונים ובמזרקים חד פעמיים של 0.5 מ"ל (מנה אחת), המאוחסנים בטמפרטורה של 2-8 מעלות צלזיוס במקום מוגן מאור; אין להקפיא.

חיסוני HPV כלולים בלוחות השנה של אימונופרופילקסיס של מדינות מפותחות כלכלית מובילות. מאחר שההשפעה המקסימלית של כל חיסון מושגת לפני מגע עם הזיהום, כדאיות החיסונים לפני תחילת הפעילות המינית אינה ניתנת לערעור, במיוחד מאחר שהתגובה הסרולוגית בקרב מתבגרים גבוהה יותר מאשר אצל נשים. בקנדה, אוסטריה ובלגיה, חיסונים ניתנים החל מגיל 9-10 שנים, בארה"ב, אוסטרליה ו-11 מדינות אירופאיות - החל מגיל 11-12 שנים. יתר על כן, 5 מדינות ממליצות על חיסון נשים עד גיל 18-20 שנים, וב-3 - עד גיל 25 שנים. נתונים על שמירה על רמה גבוהה למדי של העברת HPV בגילאי 25-45 שנים מצביעים על הצדקת חיסון נשים בגיל זה.

בהתחשב בכך שזיהום גברים משחק תפקיד בהתפשטות נגיף ה-HPV, ההצעה לחסן מתבגרים גברים נשקלת גם היא, אם כי מודלים מתמטיים מראים עלייה קטנה ביעילות אם מושגות רמות גבוהות של כיסוי חיסון בקרב נשים.

לפני הכללת החיסון בלוח השנה, יש לבצע אותו על בסיס התנדבותי באמצעות מרכזי אימונופרופילקסיס ומרכזי רפואה למתבגרים, וכן על בסיס אזורי, בעיקר באזורים עם שיעורים גבוהים של סרטן צוואר הרחם.

התוויות נגד לחיסון נגד נגיף הפפילומה האנושי

רגישות יתר למרכיבי חיסון HPV, תגובות רגישות יתר למנה קודמת של החיסון.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

תופעות לוואי של חיסון נגד נגיף הפפילומה האנושי

התסמינים הנפוצים ביותר שתועדו הם כאב באתר ההזרקה וכאב ראש, עלייה קצרת טווח בטמפרטורה, בחילות, הקאות, כאבי שרירים, כאבי מפרקים. במקרים מסוימים, עלולים להתפתח סחרחורת, פריחות, גירוד ודלקת באיברי האגן, שתדירותם אינה עולה על 0.1%. בקבוצות המחוסנות ובקבוצת הביקורת, לא היה הבדל במספר ההתעברות, ההפלות הספונטניות, הלידות החיות, הילודים הבריאים והמומים המולדים. מספר המקרים של מחלות אוטואימוניות, נוירופתיות פריפריאליות, כולל תסמונת גילאן-בארה, ותהליכי דה-מיאלינציה אצל אנשים מחוסנים לא היה שונה מזה שבאוכלוסייה כולה.

האפשרות למתן חיסון HPV יחד עם חיסון הפטיטיס B הוכחה; היא נחקרת ביחס לחיסונים Menactra, Boostrix וחיסונים אחרים.