זילט

זילט היא תרופה אנטי-תרומבוטית, השייכת לקבוצת נוגדי טסיות דם.

אינדיקציות זילטה

הוא משמש למניעת הופעת תסמינים טרשתיים אצל אנשים:

• אלו שעברו אוטם שריר הלב (יש להתחיל את הטיפול תוך מספר ימים עד 35 יום לאחר התפתחותו);
• אלו שסבלו משבץ איסכמי (יש להתחיל את הקורס תוך 7 ימים, אך לא יאוחר משישה חודשים לאחר התפתחותו);
• שאובחנו עם פתולוגיה באזור העורקים ההיקפיים (נגע עורקי, וכן טרשת עורקים בכלי הדם ברגליים).

למניעה גם עבור אנשים עם תסמונת כלילית כלילית:

• ללא עליית מקטע ST (בהתפתחות תעוקת חזה לא יציבה או אוטם שריר הלב ללא נוכחות גל Q). קטגוריה זו כוללת גם אנשים שעברו הכנסת סטנט במהלך אנגיופלסטיה כלילית מלעורית; יחד עם אספירין;
• באוטם שריר הלב חריף, כאשר יש עלייה ברמת מקטע ST - יחד עם אספירין; אנשים המקבלים טיפול בתרופות סטנדרטיות וזקוקים לטיפול טרומבוליטי.

התרופה משמשת גם למניעת ביטויים תרומבואמבוליים ואטרוטרומבוטיים במהלך פרפור פרוזדורים.

למטרה הנ"ל, קלופידוגרל בשילוב עם אספירין נרשם לאנשים עם פרפור פרוזדורים שיש להם לפחות גורם סיכון אחד להפרעות בכלי הדם. בנוסף, לאנשים כאלה יש התוויות נגד לשימוש באנטגוניסטים של פילוקינון, ובמקביל, יש להם סיכון נמוך לדימום.

טופס שחרור

משוחרר בצורת טבליות, 7 יחידות בתוך שלפוחית. בתוך אריזה נפרדת - 4 שלפוחיות כאלה.

פרמקודינמיקה

החומר קלופידוגרל מעכב באופן סלקטיבי את תהליך הסינתזה של ADP עם קולטן הממוקם על טסיות הדם, כמו גם את ההפעלה שלאחר מכן של קומפלקס GP IIb/IIIa (כתוצאה מהשפעת ADP), ובכך מעכב את האפשרות של הצטברות טסיות דם.

כדי להשיג מעכב פעיל של תהליך צבירת טסיות דם, נדרשת ביוטרנספורמציה של החומר קלופידוגרל. רכיב זה מעכב גם צבירת טסיות דם הנגרמת על ידי אגוניסטים אחרים - על ידי חסימת העלייה בפעילות טסיות דם תחת השפעת אלמנט ה-ADP המשוחרר. מתבצעת קישור בלתי הפיך של הרכיב הפעיל של התרופה לקולטני ה-ADP של טסיות דם. כתוצאה מכך, טסיות דם שנחשפו לקלופידוגרל ניזוקות לפני סוף מחזור חייהן. במקביל, שחזור תפקוד טסיות דם תקין מתרחש בקצב דומה לקצב שבו טסיות דם מתחדשות.

מהיום הראשון של השימוש בתרופה במינונים יומיים חוזרים (75 מ"ג), יש עיכוב ניכר של צבירת טסיות דם המושרה על ידי ADP. השפעה זו עולה בהדרגה ולאחר מכן מתייצבת בתקופה של 3-7 ימים. בשיווי משקל, קצב הדיכוי הממוצע של תהליך הצבירה תחת השפעת מינון יומי של 75 מ"ג הוא בטווח של 40-60%. זמני הדימום, כמו גם צבירת טסיות הדם, חוזרים לערכים ההתחלתיים שלהם 5 ימים (בממוצע) לאחר סיום הטיפול.

פרמקוקינטיקה

לאחר מתן פומי חוזר של זילט במינון יומי של 75 מ"ג, קלופידוגרל נספג במהירות. רמות שיא בפלזמה של תרופה ללא שינוי (כ-2.2-2.5 ננוגרם/מ"ל לאחר מנה פומית אחת של 75 מ"ג) מושגות כ-45 דקות לאחר מתן התרופה. קצב הספיגה הוא לפחות 50%, בהתבסס על רמת תוצרי פירוק התרופה המופרשים בשתן.

קלופידוגרל יחד עם תוצר הפירוק העיקרי הלא פעיל מסתובב בזרם הדם. הם מסונתזים באופן הפיך (in vitro) עם חלבון פלזמה - בהתאמה ב-98% ו-94%. קשר זה נותר בלתי רווי במהלך פעולה in vitro בטווח רחב של ריכוזים שונים.

קלופידוגרל עובר מטבוליזם נרחב בכבד. במבחנה ובחי, ישנם שני מסלולים מטבוליים עיקריים של החומר: אחד מתווך על ידי אסטראזות וגורם להידרוליזה, וכתוצאה מכך נוצרת נגזרת חומצה קרבוקסילית לא פעילה (היא מהווה 85% מכלל תוצרי הפירוק בפלזמה במחזור הדם). המסלול השני הוא פעולה בהשתתפות אנזימים של מערכת ההמופרוטאין P450. בתחילה, קלופידוגרל מומר לתוצר פירוק ביניים: 2-אוקסו-קלופידוגרל. ככל שהוא ממשיך לעבור מטבוליזם, יסוד זה מומר לנגזרת תיאול, שהיא תוצר פירוק פעיל. במבחנה, מסלול מטבולי זה מתווך על ידי האנזימים CYP3A4 עם CYP2C19, ו-CYP1A2 עם CYP2B6. נגזרת התיאול המבודדת במבחנה מסונתזת באופן בלתי הפיך ומהיר למדי עם קולטנים הממוקמים על טסיות דם, ומונעת הצטברות איתן.

לאחר מתן פומי של מנה בודדת של זילט (75 מ"ג), זמן מחצית החיים של הרכיב הפעיל הוא כ-6 שעות. לתוצר הפירוק העיקרי במחזור הדם יש זמן מחצית חיים של 8 שעות (כאשר נלקח פעם אחת או שוב ושוב).

כאשר נלקחת דרך הפה מנה של תרופה בעלת אינדקס 14C, כ-50% מהחומר מופרש בשתן, ועוד 46% בצואה תוך 120 שעות לאחר מתן התרופה.

[ 1 ]

מינון וניהול

קלופידוגרל נלקח פעם ביום במינון של 75 מ"ג, ללא קשר לצריכת מזון.

לאנשים עם תסמונת כלילית כלילית:

• בהיעדר עליית מקטע ST, הטיפול מתחיל במינון יחיד של 300 מ"ג במינון טעינה, ולאחר מכן 75 מ"ג פעם ביום (בשילוב עם אספירין במינון של 75-325 מ"ג ביום). מאחר ושימוש באספירין במינונים חזקים יותר מגביר את הסבירות לדימום, אין לחרוג מ-100 מ"ג בעת מינון הטיפול. אין מידע על משך הטיפול האופטימלי. תוצאות הניסויים הקליניים מצביעות על כך שהמשטר המתאים ביותר הוא כזה שנמשך לא יותר משנה. ההשפעה המקסימלית של התרופה נצפית לאחר 3 חודשי טיפול;
• אנשים עם התקף חריף של אוטם שריר הלב, שבו נצפית עלייה במקטע ST: יש צורך ליטול את התרופה במינון של 75 מ"ג פעם ביום, החל ממינון טעינה של 300 מ"ג, בשילוב עם אספירין ותרומבוליטים או בלעדיהם. במקביל, אנשים מעל גיל 75 צריכים להתחיל טיפול ללא שימוש במינון טעינה. יש להתחיל טיפול מורכב בהקדם האפשרי לאחר הופעת סימני ההפרעה, ולהמשיך לפחות חודש אחד. בקטגוריה זו של חולים, היתרונות של שימוש בזיל בשילוב עם אספירין לתקופה ארוכה מ-4 שבועות לא נחקרו.

אנשים עם פרפור פרוזדורים צריכים ליטול את התרופה במינון של 75 מ"ג פעם ביום. אספירין משמש גם יחד עם התרופה (במינון יומי של 75-100 מ"ג).

אם מנה נשכחה:

• אם חלפו פחות מ-12 שעות מאז המועד שבו נטלו את התרופה בדרך כלל, יש ליטול את המנה שנשכחה מיד ואת המנה הבאה בזמן הרגיל;
• אם חלפה הפסקה של יותר מ-12 שעות, על המטופל ליטול את הטבליה הבאה לפי הסדר בזמן הרגיל. הכפלת המינון כפיצוי על הטבליה שהוחמצה אסורה.

[ 3 ]

השתמש זילטה במהלך ההריון

מאחר שאין מידע על השפעות הקלופידוגרל על נשים בהריון, התרופה אינה ניתנת לשימוש בתקופה זו.

כמו כן, אין מידע על מעבר קלופידוגרל לחלב אם, לכן יש להפסיק את ההנקה בזמן השימוש בתרופה.

לא זוהתה השפעה שלילית של זילט על רמת הפוריות של חיות מעבדה.

התוויות נגד

בין התוויות נגד:

• רגישות יתר לרכיב הפעיל של התרופה או למרכיבים נלווים אחרים שלה;
• תפקוד לקוי של הכבד;
• צורה חריפה של דימום (לדוגמה, דימום תוך גולגולתי או כיב);
• אין מידע על השימוש בתרופה בילדות או בגיל ההתבגרות.

תופעות לוואי זילטה

השימוש בתרופה עלול לעורר את הופעתן של תופעות לוואי מסוימות:

• הפרעות בלימפה ובזרימת הדם הסיסטמית: התפתחות של לוקופניה, נויטרו- (כולל צורות חמורות), גרנולוציטופניה, פנציטופניה או טרומבוציטופניה (גם חמורה), וכן אאוזינופיליה. בנוסף, ניתן לראות TTP, אנמיה (תקינה ואפלסטית), אגרנולוציטוזיס והמופיליה נרכשת;
• ביטויים חיסוניים: התפתחות מחלת סרום, כמו גם תסמינים אנפילקטואידיים. אי סבילות צולבת בין תיאנופירידינים (למשל, פרזוגרל או טיקלופידין) עלולה להתפתח גם כן;
• הפרעות נפשיות: תחושת בלבול, כמו גם הופעת הזיות;
• תגובות של מערכת העצבים: דימום בתוך הגולגולת (לעיתים מוביל למוות), נימול, סחרחורת, הפרעות בלוטות הטעם וכאבי ראש;
• בעיות באיברי הראייה: דימום בעיניים (בלחמית, כמו גם דימום ברשתית או בעין);
• ביטויים במערכת כלי הדם: דימום חמור, הופעת דלקת כלי דם, המטומה, דימום מפצע כירורגי, וכן ירידה בלחץ הדם;
• הפרעות במערכת הנשימה, איברי עצם החזה והמדיאסטינום: דימום מהאף, כמו גם דימום באזור צינור הנשימה (דימום בריאות, כמו גם המופטיזיס), עוויתות סימפונות, דלקת נאדיות פיברוזית ודלקת ריאות אאוזינופילית;
• ביטויים במערכת העיכול: דימום באזור זה, כאבי בטן, שלשולים, תופעות של דיספפסיה, דלקת קיבה, נפיחות, כמו גם הקאות ופתולוגיה כיבית בקיבה או בתריסריון. בנוסף, מתפתחים בחילות, דימומים רטרופריטונליים, דימום במערכת העיכול והרטרופריטונליים (קטלני), כמו גם דלקת סטומטיטיס ודלקת לבלב עם קוליטיס (כולל צורה לימפוציטית או כיבית);
• ביטויים מדרכי המרה והכבד: תפקוד לקוי של הכבד, דלקת כבד, כמו גם רמות חריגות של פרמטרים תפקודיים של הכבד;
• ביטויים בשכבה התת עורית ובעור: פריחות, דימום תת עורי, גירוד, פורפורה ודלקת עור בולוסית (TEN, אריתמה רב-פורמית ותסמונת סטיבנס-ג'ונסון). בנוסף, מתפתחים בצקת קווינקה, פריחה אדמנתית, אורטיקריה, תסמונת אי סבילות לתרופות, פריחה מסוג תרופה המלווה באאוזינופיליה, כמו גם תסמינים כלליים (מה שנקרא תסמונת DRESS), ולכן פלנוס או אקזמה;
• רקמות חיבור ומבנה עצם עם שרירים: התפתחות של כאבי שרירים, דימום שרירי, כאבי מפרקים או דלקת פרקים;
• הפרעות במערכת השתן ובכליות: התפתחות גלומרולונפריטיס או המטוריה, כמו גם עלייה ברמות הקריאטינין;
• הפרעות מערכתיות: מצב חום;
• שינויים בתוצאות בדיקות אינסטרומנטליות ומעבדתיות: ירידה במספר טסיות הדם עם נויטרופילים, וכן הארכת זמן הדימום.

[ 2 ]

מנת יתר

כתוצאה ממנת יתר, תקופת הדימום עלולה להתארך עם התפתחות נוספת של סיבוכים.

הטיפול מכוון לחסל את ביטויי ההפרעה. לתרופה אין נוגדן. אם נדרש תיקון מיידי של דימום ממושך, ניתן לבטל את השפעות התרופה על ידי עירוי מסת טסיות דם.

אינטראקציות עם תרופות אחרות

נוגדי קרישה דרך הפה.

שילוב עם תרופות אלו אינו מומלץ מכיוון ששילוב כזה עלול לעורר עלייה בעוצמת הדימום. למרות שהשימוש בקלופידוגרל במינון יומי של 75 מ"ג אינו משפיע על הפרמקוקינטיקה של S-וורפרין או על ה-INR אצל אנשים המטופלים בוורפרין לאורך זמן, השימוש המשולב בתרופות אלו מגביר את הסבירות לדימום עקב נוכחות השפעות בלתי תלויות על תהליך ההמוסטזיס.

תרופות המעכבות את פעילות הגליקופרוטאין IIb/IIIa.

יש להשתמש בקלופידוגרל בזהירות בחולים הנמצאים בסיכון מוגבר לדימום עקב ניתוח, טראומה או הפרעות אחרות, יחד עם חומרים המעכבים גליקופרוטאין IIb/IIIa.

אַספִּירִין.

אספירין אינו משפיע על צבירת טסיות דם המושרה על ידי ADP עקב קלופידוגרל, אך קלופידוגרל מגביר את השפעת האספירין על צבירת טסיות דם המושרה על ידי קולגן. למרות ששימוש משולב של 500 מ"ג אספירין פעמיים ביום במהלך היום הראשון לא גרם לעלייה משמעותית בזמן הדימום, אשר גדל עקב שימוש בקלופידוגרל. מכיוון שאספירין וקלופידוגרל יכולים לתקשר, מה שמגדיל את הסבירות לדימום, יש להשתמש בתרופות אלו בזהירות. אך ישנם נתונים על שימוש מקביל בזיל עם אספירין עד 12 חודשים.

הפרין.

מאחר והאינטראקציה בין התרופה להפרין מגבירה את הסבירות לדימום, יש לשלב תרופות אלו בזהירות.

תרופות טרומבוליטיות.

בטיחות השימוש המשולב בקלופידוגרל, כמו גם בהפרין ובתרופות טרומבוליטיות ספציפיות או לא ספציפיות לפיברין, הוערכה בקרב אנשים עם אוטם שריר הלב חריף. שכיחות הדימום הקשור לתרופה הייתה דומה לזו שנצפתה בשימוש משולב בתרופות טרומבוליטיות ואספירין עם הפרין.

תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs).

שילוב התרופה עם נפרוקסן מגביר את שכיחות הדימום הנסתר במערכת העיכול. עם זאת, טרם ניתן היה לקבוע האם הסבירות לדימום במערכת העיכול עולה עם שימוש ב-NSAID כלשהו. מסיבה זו, נדרשת זהירות בשילוב התרופה עם NSAIDs (כולל גם מעכבי COX-2).

שילוב עם תרופות אחרות.

מאחר שקלופידוגרל הופך לתוצר פירוק פעיל שלו, וזה קורה בין היתר באמצעות פעולתו של הרכיב CYP2C19, לכן השימוש בתרופות המפחיתות את פעילותו של אנזים זה כנראה יפחית גם את ערכי המטבוליט בפלזמה. כדי למנוע השפעה כזו, יש להימנע משימוש משולב בתרופה עם מעכבים חזקים או מתונים של הרכיב CYP2C19.

תרופות המפחיתות את יעילות CYP2C19 כוללות אסומפרזול, ווריקונזול עם אומפרזול, פלואוקסטין, פלוקונזול עם פלובוקסמין, כמו גם טיקלופידין עם מוקלובמיד, צימטידין עם כלורמפניקול, ציפרופלוקסצין ואוקסקרבאזפין עם קרבמזפין.

תרופות PPI.

במינון יומי יחיד של אומפרזול 80 מ"ג, בשילוב עם קלופידוגרל או כאשר תרופות אלו נלקחות תוך 12 שעות, רמת תוצר הפירוק הפעיל ירדה ב-45% (עם מינון טעינה) וב-40% (עם מינון תחזוקה). על רקע ירידה כזו, גם עיכוב הצטברות הטסיות ירד - ב-39% (עם מינון טעינה) וב-21% (עם מינון תחזוקה). ניתן לצפות שלתרופה תהיה אינטראקציה דומה עם אסומפרזול. לכן, נטילת התרופות הנ"ל בשילוב אינה מומלצת.

ירידה פחות מורגשת ברמת המטבוליט בדם נצפתה במקרה של שילוב עם לנסופרזול או פנטופרזול. בהחלט ניתן להשתמש בשילוב של זילט ופנטופרזול.

טיפול משולב עם תרופות אחרות.

נוגדי חומצה אינם משפיעים על מידת הספיגה של קלופידוגרל. תוצרי פירוק קרבוקסיליים של החומר מסוגלים לעכב את פעילות ההמופרוטאין P450 2C9. כתוצאה מכך, ערך הפלזמה של התרופות הבאות עשוי לעלות - טולבוטמיד, פניטואין, וכן תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs) שעוברות מטבוליזם בהשתתפות המופרוטאין P450 2C9. מותר לשלב טולבוטמיד עם פניטואין עם קלופידוגרל.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

תנאי אחסון

יש לשמור את זילט במקום מוגן מלחות ואור שמש, ומוגן מפני נגישות של ילדים קטנים.

[ 9 ], [ 10 ]

הוראות מיוחדות

ביקורות

זילט נחשבת לתרופה יעילה מאוד. יתרונה נחשב גם למחיר נמוך למדי (בהשוואה לאנלוגים אחרים). ביקורות מראות כי התרופה יעילה מאוד במקרה של שימוש לאחר התקנת סטנט, כמו גם לאחר התקף לב. נציין שיפור במצב הבריאות, היעלמות התקפי תעוקת חזה ופקק בוורידים עם עורקים.

בין החסרונות - מטופלים בודדים מדווחים על התפתחות תופעות לוואי (כגון קוצר נשימה חמור ואורטיקריה). אך עם המשך הטיפול, תופעות שליליות אלו נעלמות מעצמן לאחר פרק זמן קצר.

[ 11 ], [ 12 ]

חיי מדף

ניתן להשתמש בזילטה למשך 3 שנים ממועד ייצור התרופה.