גורמים ופתוגנזה של תסמונת גלקטוריאה-אמנוריאה מתמשכת

המקור של היפרפרולקטינמיה פתולוגית הוא הטרוגני. ההנחה היא שתסמונת הגלקטוריאה-אמנוריאה מתמשכת, הנגרמת על ידי נזק ראשוני למערכת ההיפותלמוס-יותרת המוח, מבוססת על הפרה של הבקרה המעכבת הדופמינרגית הטוניקית של הפרשת פרולקטין.

הרעיון של התפתחות ראשונית של ההיפותלמוס מצביע על כך שירידה או היעדר ההשפעה המעכבת של ההיפותלמוס על הפרשת פרולקטין מובילים תחילה להיפרפלזיה של פרולקטוטרופים ולאחר מכן להיווצרות פרולקטינומות של בלוטת יותרת המוח. קיימת אפשרות של היפרפלזיה או מיקרופרולקטינומה שאינה עוברת לשלב מאוחר יותר של המחלה (כלומר, למקרופרולקטינומה - גידול המשתרע מעבר ל-sella turcica). נכון לעכשיו, ההשערה הדומיננטית היא נגע אורגני ראשוני בבלוטת יותרת המוח (אדנומה), שאינו מזוהה בשלבים מוקדמים בשיטות קונבנציונליות. אדנומה זו היא חד שבטית והיא תוצאה של מוטציה ספונטנית או מושרת; הורמונים משחררים, גורמי גדילה רבים (גורם גדילה טרנספורמטיבי-אלפא, גורם גדילה פיברובלסטי וכו') וחוסר איזון בין השפעות רגולטוריות יכולים לשמש כמקדמי גדילת גידול. במקרה זה, עודף פרולקטין מוביל לייצור עודף דופמין על ידי נוירונים של המערכת הטוברואינפונדיבולרית.

מאחר ותסמונת גלקטוריאה-אמנוריאה מתמשכת מתפתחת לעיתים קרובות על רקע יתר לחץ דם תוך גולגולתי כרוני, ולמטופלות רבות יש סימנים של אנדוקרניוזיס, לא ניתן לשלול את תפקידה של נוירו-זיהום או טראומה גולגולתית, כולל בתקופה הפרינטלית, כסיבה לנחיתות המבנים ההיפותלמוסיים.

תפקידם של גורמים רגשיים בהיווצרות תסמונת גלקטוריאה-אמנוריאה מתמשכת נחקר. ייתכן שרגשות שליליים, במיוחד במהלך גיל ההתבגרות, עלולים לגרום להיפרפרולקטינמיה עקב לחץ ואנובולציה.

למרות שתוארו מקרים בודדים של גלקטוריאה המתפתחת אצל אחיות, אין ראיות משכנעות התומכות בקיומה של נטייה תורשתית,

בנוסף לתסמונת גלקטוריאה-אמנוריאה מתמשכת כמחלה עצמאית, היפרפרולקטינמיה עשויה להתפתח באופן משני במחלות אנדוקריניות ולא אנדוקריניות שונות, והיפוגונדיזם במקרה זה הוא בעל אופי מעורב ונגרם לא רק על ידי היפרפרולקטינמיה, אלא גם על ידי מחלה נלווית. נגעים אורגניים של ההיפותלמוס (קסנטומטוזיס, סרקואידוזיס, היסטיוציטוזיס X, גידולים לא פעילים הורמונלית וכו') עשויים להיות הגורם לפגיעה בסינתזה או שחרור של דופמין מנוירונים טוברואינפונדיבולריים. כל תהליך המשבש את הובלת הדופמין לאורך אקסונים לכלי הדם הפורטליים או קוטע את הובלתו לאורך נימים מוביל להיפרפרולקטינמיה. דחיסה של גבעול יותרת המוח על ידי גידול, תהליך דלקתי באזור זה, חיתוך שלו וכו' הם גורמים אטיולוגיים בהתפתחות היפרפרולקטינמיה.

לחלק מהחולים יש תסמונת סלה ריקה או ציסטה באזורה. ייתכן דו-קיום של תסמונת סלה ריקה ומיקרואדנומה של בלוטת יותרת המוח.

צורות סימפטומטיות משניות של היפרפרולקטינמיה נצפות במצבים המלווים בייצור מוגזם של סטרואידים מיניים (תסמונת שטיין-לבנטל, תפקוד לקוי מולד של קליפת האדרנל), תת פעילות של בלוטת יותרת הכליה (היפותירואידיזם) ראשונית, נטילת תרופות שונות, השפעות רפלקסיות (נוכחות של אמצעי מניעה תוך רחמי, כוויות ופגיעות בחזה), אי ספיקת כליות וכבד כרונית. עד לאחרונה, ההנחה הייתה שפרולקטין מסונתז אך ורק בבלוטת יותרת המוח. עם זאת, שיטות מחקר אימונוהיסטוכימיות חשפו את נוכחותו של פרולקטין ברקמות של גידולים ממאירים, רירית המעי, אנדומטריום, תאי דסיקודה, תאי גרנולוזה, צינוריות כליה פרוקסימליות, בלוטת הערמונית ובלוטות יותרת הכליה. יש להניח שפרולקטין חוץ-יותרת המוח יכול לפעול כציטוקין, ופעולותיו הפרקריניות והאוטוקריניות חשובות לא פחות להבטחת התפקודים החיוניים של האורגניזם מאשר ההשפעות האנדוקריניות הנחקרות היטב.

נקבע כי תאי דצידואלה של רירית הרחם מייצרים פרולקטין, הזהה לבלוטת יותרת המוח בתכונותיו הכימיות, החיסוניות והביולוגיות. סינתזה מקומית כזו של פרולקטין נקבעת מתחילת תהליך הדצידואליזציה, עולה לאחר השרשה של הביצית המופרית, מגיעה לשיאה בשבוע 20-25 להריון ויורדת מיד לפני הלידה. הגורם המגרה העיקרי של הפרשת דצידואלה הוא פרוגסטרון, כאשר הרגולטורים הקלאסיים של פרולקטין בבלוטת יותרת המוח - דופמין, VIP, תירוליברין - אינם משפיעים באופן ממשי במקרה זה.

כמעט כל הצורות המולקולריות של פרולקטין נמצאות במי השפיר, מקור הסינתזה שלו הוא רקמת דצידואלה. באופן היפותטי, פרולקטין דצידואלי מונע דחייה של בלסטוציסט במהלך ההשרשה, מדכא התכווצות הרחם במהלך ההריון, מקדם את התפתחות מערכת החיסון ואת היווצרות חומר פעיל שטח בעובר, ומשתתף באוסמורגולציה.

המשמעות של ייצור פרולקטין על ידי תאי שריר הלב נותרה לא ברורה. מעניין במיוחד העובדה שלפרוגסטרון יש השפעה מעכבת על פעילות הפרשת הפרולקטין של תאי שכבת השריר.

פרולקטין נמצא בחלב אם של בני אדם ומספר יונקים. הצטברות ההורמון בהפרשת בלוטות החלב נובעת הן מהובלתו מהנימים המקיפים את תאי האלוואולרה והן מסינתזה מקומית. נכון לעכשיו, לא נמצא מתאם משכנע בין רמת הפרולקטין במחזור הדם לבין שכיחות סרטן השד, אך נוכחות ייצור מקומי של ההורמון אינה מאפשרת לנו לשלול לחלוטין את תפקידו בהתפתחות, או להפך, בעיכוב התפתחותם של גידולים אלה.

נוכחות פרולקטין נקבעת בנוזל השדרה גם לאחר כריתת בלוטת התריס, דבר המצביע על אפשרות לייצור פרולקטין על ידי נוירונים במוח. ההנחה היא שבמוח ההורמון יכול לבצע פונקציות רבות, כולל הבטחת קביעות הרכב הנוזל השדרה, השפעה מיטוגנית על האסטרוציטים, שליטה על ייצור גורמים משחררים ומעכבים שונים, ויסות השינוי במחזורי השינה והערות, ושינוי התנהגות האכילה.

פרולקטין מיוצר על ידי העור ובלוטות אקסוקריניות נלוות; פיברובלסטים של רקמת חיבור הם מקור פוטנציאלי לסינתזה מקומית. במקרה זה, חוקרים מאמינים שפרולקטין יכול לווסת את ריכוז המלחים בזיעה ובדמעות, לעורר את התפשטות תאי האפיתל ולשפר את צמיחת השיער.

נקבע כי תימוציטים ולימפוציטים אנושיים מסנתזים ומפרישים פרולקטין. כמעט כל התאים בעלי מערכת החיסון מבטאים קולטני פרולקטין. היפרפרולקטיןמיה מלווה לעיתים קרובות מחלות אוטואימוניות כמו זאבת אדמנתית מערכתית, דלקת מפרקים שגרונית, דלקת בלוטת התריס האוטואימונית, זפק רעיל מפושט וטרשת נפוצה. רמת ההורמונים עולה גם היא על הנורמה ברוב החולים עם מיאללוקמיה חריפה. נתונים אלה מצביעים על כך שפרולקטין ממלא תפקיד של אימונומודולטור.

היפרפרולקטינמיה, כנראה ממקור חוץ-בלוטתי של בלוטת יותרת המוח, קיימת לעיתים קרובות במספר מחלות אונקולוגיות, כולל סרטן הרקטום, הלשון, צוואר הרחם והריאות.

היפרפרולקטינמיה כרונית משבשת את השחרור המחזורי של גונדוטרופינים, מפחיתה את התדירות והמשרעת של "שיאי" הפרשת LH, מעכבת את פעולת הגונדוטרופינים על בלוטות המין, מה שמוביל להיווצרות תסמונת היפוגונדיזם. גלקטוריאה היא תסמין שכיח, אך לא הכרחי.

אנטומיה פתולוגית. למרות נתונים רבים המצביעים על שכיחות נרחבת של מיקרואדנומות בשינויים רדיולוגית שלמים או מינימליים, הניתנים לפירוש מעורפל, ב-sella turcica, מספר חוקרים מודים באפשרות קיומן של צורות אידיופתיות ותפקודיות של היפרפרולקטינמיה הנגרמות על ידי היפרפלזיה של פרולקטוטרופה עקב גירוי היפותלמוס. היפרפלזיה של פרולקטוטרופה ללא היווצרות מיקרואדנומות נצפתה לעיתים קרובות באדנוההיפופיזה שהוסרה אצל חולות עם תסמונת גלקטוריאה-אמנוריאה מתמשכת. ידועים מקרים של הסתננות לימפוציטית לאחר לידה של האדנוההיפופיזה, מה שמוביל להתפתחות תסמונת גלקטוריאה-אמנוריאה מתמשכת. ככל הנראה, אפשרויות שונות של התפתחות תסמונת זו מבחינת המנגנון.

על פי מיקרוסקופ אור, רוב הפרולקטינומות מורכבות מתאים סגלגלים או מצולעים אחידים עם גרעין סגלגל גדול וגרעין קמור. בשיטות צביעה קונבנציונליות, כולל המטוקסילין ואאוזין, פרולקטינומות נראות לעיתים קרובות כרומופוביות. בדיקה אימונוהיסטוכימית מגלה תגובה חיובית לנוכחות פרולקטין. במקרים מסוימים, תאי הגידול חיוביים לאנטיסרמה STH, ACTH ו-LH (עם רמות תקינות של הורמונים אלה בסרום הדם). בהתבסס על מחקרים במיקרוסקופ אלקטרונים, נבדלים שני תת-סוגים של פרולקטינומות: האופייניים ביותר הם גרגיריים לעיתים רחוקות בקוטר גרגירים של 100 עד 300 ננומטר וגרגיריים בצפיפות, המכילים גרגירים בגודל של עד 600 ננומטר. הרשת האנדופלסמית וקומפלקס גולג'י מפותחים היטב. נוכחותם של תכלילי סידן - מיקרוקלציפריטים - מסייעת לעיתים קרובות להבהיר את האבחנה, מכיוון שרכיבים אלה נדירים ביותר בסוגים אחרים של אדנומות.

אדנומות כרומופוביות אמיתיות (גידולי בלוטת יותרת המוח לא פעילים הורמונלית) עשויות להיות מלוות בתסמונת גלקטוריאה-אמנוריאה מתמשכת עקב הפרשת יתר של פרולקטין על ידי פרולקטוטרופים המקיפים את האדנומה. לעיתים נצפית היפרפרולקטינמיה במחלות היפותלמוס והיפופיזה, בפרט באקרומגליה, מחלת איטסנקו-קושינג. במקרה זה, מתגלות אדנומות המורכבות משני סוגי תאים או אדנומות פלוריפוטנטיות המסוגלות להפריש מספר הורמונים. לעתים רחוקות יותר, מתגלה דו-קיום של שתי אדנומות או יותר מסוגי תאים שונים, או שמקור הפרשת עודפת של פרולקטין הוא הרקמה המקיפה את האדנוהיפופיזה.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]