גורמים ופתוגנזה של השמנת יתר

על פי תפיסות מודרניות, אחד המנגנונים הפתוגניים העיקריים המובילים להתפתחות המחלה הוא חוסר איזון אנרגטי, המורכב מפער בין כמות הקלוריות המגיעות מהמזון לבין הוצאות האנרגיה של הגוף. לרוב, זה קורה עקב הפרעות תזונתיות: צריכת אנרגיה עודפת מהמזון בהשוואה להוצאות האנרגיה, סטיות איכותיות ביחס החומרים המזינים מהנורמות המקובלות של תזונה רציונלית (צריכה מוגזמת של מזונות שומניים) או הפרה של התזונה - העברת החלק העיקרי של תכולת הקלוריות היומית של המזון לשעות הערב. רקמת השומן היא המאגר העיקרי של עתודות אנרגיה. עודף אנרגיה המגיע מהמזון בצורת טריגליצרידים מופקד בתאי שומן - אדיפוציטים, מה שגורם לעלייה בגודלם ולעלייה במשקל הגוף.

לא רק תזונה מוגזמת או לא נכונה יכולה להוביל להתפתחות השמנת יתר, לעתים קרובות משקל גוף מוגזם הוא תוצאה של הפרעות בהוצאת אנרגיה בגוף, הנגרמות על ידי פגמים אנזימטיים ומטבוליים שונים, הפרעות בתהליכים חמצוניים ומצב של עצבוב סימפתטי. לדוגמה, אצל אנשים בריאים בעלי משקל גוף תקין, עם תזונה מוגזמת, מתפתחת עלייה אדפטיבית בקצב חילוף החומרים, בפרט, נצפית עלייה משמעותית בחילוף החומרים הבסיסי, שהוא ככל הנראה סוג של חיץ השומר על מאזן אנרגיה ומסייע לשמור על יציבות משקל הגוף כאשר כמות המזון הנצרכת משתנה. אצל חולים עם השמנת יתר מתקדמת, הסתגלות כזו אינה מתרחשת.

מחקר על התנהגות האכילה של חיות ניסוי הראה גם כי האכלת יתר לא תמיד מובילה להתפתחות השמנת יתר, ובבעלי חיים עם השמנת יתר שנקבעה גנטית, העלייה במשקל הגוף אינה רק תוצאה של היפרפאגיה ואכילת יתר. מאפייני העצבוב האדרנרגי של אדיפוציטים, ובפרט מצב קולטני בטא ₃ ואלפא-אדרנרגיים של קרומי התא, יכולים להשפיע על קצב הליפוליזה והליפוגנזה ובסופו של דבר לקבוע במידה מסוימת את כמות הטריגליצרידים המופקדים באדיפוציט. חשיבות פעילותו של ליפופרוטאין ליפאז אדיפוציטים במנגנוני התפתחות ההשמנה אינה מוטלת בספק.

רקמת שומן חומה, הנקראת כך בשל צבעה החום עקב התכולה הגבוהה של ציטוכרום ופיגמנטים חמצוניים אחרים באדיפוציטים העשירים במיטוכונדריה, עשויה להיות חשובה בפתוגנזה של השמנת יתר גנטית ותזונתית כאחד, על פי מחקרים ניסויים בעיקר. זהו אחד האתרים העיקריים של תרמוגנזה אדפטיבית ודיאטתית. אצל יילודים, רקמת שומן חומה ממלאת תפקיד חשוב בשמירה על טמפרטורת הגוף ובתגובה נאותה לקור. על פי NV Rothwell ועמיתיו, עם תזונה יתר, רקמת שומן חומה גדלה, מה שהופך את אנרגיה עודפת ממזון לחום ובכך מונע את שקיעתה במאגרי שומן.

כפי שמעידים תצפיותיהם של מחברים רבים, אצל אנשים הסובלים מהשמנת יתר יש הפרה של הפעולה הדינמית הספציפית של מזון, ככל הנראה נגרמת על ידי ירידה בתהליכי התרמוגנזה ברקמת השומן החומה. פעילות גופנית נמוכה או חוסר פעילות גופנית מספקת, היוצרים עודף אנרגיה בגוף, תורמים גם הם לעלייה במשקל. תפקידה של הנטייה התורשתית-חוקתית אינו ניתן להכחשה: נתונים סטטיסטיים מצביעים על כך שהשמנת יתר אצל ילדים להורים רזים מתפתחת בכ-14% מהמקרים לעומת 80% כאשר שני ההורים סובלים מעודף משקל. יתר על כן, השמנת יתר אינה בהכרח מתעוררת בילדות; הסבירות להתפתחותה נותרת לאורך כל החיים.

גיל, מין, גורמים מקצועיים וכמה מצבים פיזיולוגיים של הגוף - הריון, הנקה וגיל המעבר - נקבעו כגורמים התורמים להתפתחות השמנת יתר. השמנת יתר מתפתחת לרוב לאחר גיל 40, בעיקר אצל נשים.

על פי תפיסות מודרניות, כל צורות ההשמנה קשורות להפרעות במנגנוני בקרה מרכזיים המשנים תגובות התנהגותיות, ובמיוחד דפוסי אכילה, וגורמים לשינויים נוירו-הורמונליים בגוף. בהיפותלמוס, בעיקר באזור הגרעינים הפרה-חדריים והפריפורניקליים הצידיים, יש אינטגרציה של דחפים רבים המגיעים מקליפת המוח, תצורות תת-קורטיקליות, דרך מערכת העצבים הסימפתטית והפאראסימפתטית, הורמונלית ומטבולית. הפרעה בכל חוליה במנגנון בקרה זה עלולה להוביל לשינויים בצריכת מזון, שקיעת שומן וגיוס, ובסופו של דבר להתפתחות השמנת יתר.

פפטידים של מערכת העיכול (כולציסטוקינין, סובסטנס P, אופיואידים, סומטוסטטין, גלוקגון), שהם מתווכים היקפיים של תחושת שובע, כמו גם נוירופפטידים ומונואמינים של מערכת העצבים המרכזית, הם בעלי חשיבות רבה ביצירת דפוסי האכילה. האחרונים משפיעים על כמות המזון הנצרכת, על משך האכילה וקובעים את נטיות האכילה. חלקם (פפטידים אופיואידים, נוירופפטיד Y, גורם משחרר הורמון גדילה, נוראפינפרין, חומצה β-אמינובוטירית וכו') מגבירים, אחרים (כולציסטוקינין, גורם משחרר קורטיקוטרופין, דופמין, סרוטונין) מפחיתים את צריכת המזון. עם זאת, התוצאה הסופית של השפעתם על דפוסי האכילה תלויה בריכוזם, באינטראקציה ובהשפעתם ההדדית באזורים מסוימים במערכת העצבים המרכזית.

מרכיב חשוב במנגנוני הפתוגנזה של השמנת יתר וסיבוכיה הוא רקמת השומן עצמה. כפי שהוכח בשנים האחרונות, יש לה תפקודים אנדו-, אוטו- ופרא-קריניים. חומרים המופרשים על ידי רקמת השומן (לפטין, גורם נמק גידולי A, אנגיוטנסינוגן, מעכב פלסמינוגן אקטיביטור 1 וכו') בעלי מגוון השפעות ביולוגיות ויכולים להשפיע על פעילות התהליכים המטבוליים ברקמות ובמערכות שונות בגוף, באופן ישיר או עקיף דרך המערכת הנוירואנדוקרינית, תוך אינטראקציה עם הורמוני בלוטת יותרת המוח, קטכולאמינים ואינסולין. חשיבות מיוחדת בוויסות התנהגות האכילה, הוצאות האנרגיה של הגוף וויסות המערכת הנוירואנדוקרינית הוא הורמון השומן-סטטי לפטין, תוצר של אוגוגן. ההנחה היא שההשפעה העיקרית של לפטין מכוונת לשמר עתודות שומן. השמנת יתר מאופיינת בהיפרלפטיןמיה, אשר נחשבת תוצאה של עמידות לפעולתה.

למערכת האנדוקרינית תפקיד מרכזי בהתפתחות השמנת יתר ובסיבוכיה.

לבלב. אחת החוליות המובילות בפתוגנזה של השמנת יתר וסיבוכיה היא שינוי בהפרשת אינסולין. היפר-אינסולינמיה אופיינית, בשילוב עם רמות גלוקוז תקינות או מעל לנורמה. אפילו עם השמנת יתר בשלב I, בדיקת סבילות לגלוקוז מגלה תגובת יתר של אינסולין למתן גלוקוז. ככל שרמת ההשמנה עולה, רמתה הבסיסית אצל רוב החולים הופכת גבוהה, ועם השמנת יתר בשלב III-IV, יכולה לעלות משמעותית על זו אצל אנשים בריאים, והכנסת גלוקוז או ממריצים אינסולינוטרופיים אחרים (ארגינין, לאוצין) מסייעת לחשוף תגובה לא מספקת של תאי בטא בלבלב, המתבטאת הן בעלייה מוגזמת והן בירידה בהפרשת אינסולין בתגובה לגירוי בהשוואה לנורמה. בחולים עם השמנת יתר מסיבית ארוכת טווח, שכיחות הסוכרת עולה. במקביל לתכולת האינסולין הגבוהה בדם, מדדי הגליקמיה לא רק שאינם מופחתים, אלא גם תקינים או לעיתים קרובות עולים, דבר המצביע על ירידה ביעילות האינסולין האנדוגני.

הגורמים המיידיים המובילים להפרשת אינסולין מוגברת ועמידות לפעולתו בחולים עם משקל גוף עודף טרם הובהרו דיים. עמידות לאינסולין, הפרעות בוויסות ההיפותלמוס המתבטאות דרך מערכת העצבים הסימפתטית והפאראסימפתטית, פפטידים אופיואידים, הורמונים במערכת העיכול, ובפרט פוליפפטיד מעכב קיבה, ומאפיינים תזונתיים חשובים בהתפתחות היפר-אינסולינמיה בהשמנת יתר.

עמידות לאינסולין מבוססת על ירידה ברגישות לאינסולין בכל המסלולים המטבוליים שנחקרו, החל מקשירתו לקולטנים. ההנחה היא שהשמנת יתר מפחיתה את מספר קולטני האינסולין על פני תאי האפקטור, מה שמוביל לירידה בקשירה ובכך לירידה בהשפעה הספציפית של הורמון זה.

פגם פוסט-קולטן בפעולת האינסולין, על פי מספר מחברים, מתפתח עם השמנת יתר ארוכת טווח. עמידות לאינסולין תורמת להתפתחות היפר-אינסולינמיה מפצה, מה שמוביל לירידה נוספת ברגישות של רקמות פריפריאליות לפעולת האינסולין.

לגלוקגון אין תפקיד משמעותי בפתוגנזה של הסטיות הנ"ל. על פי נתוני הספרות, הפרשתו אינה נפגעת בחולים עם השמנת יתר בדרגות ובמשך זמן שונים.

לתפקוד הסומטוסטרופי של בלוטת יותרת המוח תפקיד מרכזי בהשמנת יתר. שיבושו חשוב ללא ספק בפתוגנזה של הופעתה, התפתחותה ותחזוקתה של עודף משקל גוף. הוכח כי בהשמנת יתר בדרגה I-II, ההפרשה הבסיסית של סומטוסטרופין אינה משתנה, התגובה להיפוגליקמיה באינסולין פוחתת. עם עלייה במשקל הגוף, נצפית ירידה בהפרשה הבסיסית ואין עלייה ברמת הסומטוסטרופין בלילה, התגובה להכנסת L-dopa ולגורם השחרור של הורמון גדילה נמוכה משמעותית מהנורמה. ההנחה היא כי הפרשה מוגברת של סומטוסטטין והפרעות ויסות דופמינרגיות מעורבות ביצירת ההפרעות שזוהו ביצירת סומטוסטרופין.

מערכת ההיפותלמוס-יותרת המוח-רבייה. ידוע כי עם השמנת יתר, הפרעות בתפקוד המחזור החודשי ובתפקוד הרבייה אצל נשים והפרעות בתפקוד המיני אצל גברים הן די שכיחות.

הם מבוססים הן על שינויים במנגנוני הרגולציה המרכזיים והן על שינויים במטבוליזם של סטרואידים מיניים בפריפריה, בפרט ברקמת השומן. השמנת יתר משפיעה הן על עיתוי הווסת החודשית והן על התפתחות נוספת של תפקוד הווסת. מסת רקמת השומן בגוף חשובה לא מעט למראהה ולפעילות המחזורית התקינה של השחלות. על פי השערת פריש-רובל, הווסת החודשית מתרחשת כאשר משקל הגוף מגיע למסה הקריטית, שהיא 48 ק"ג (רקמת שומן - 22%). מכיוון שבנות הסובלות מעודף משקל גדלות מהר יותר וצוברות את המסה ה"קריטית" בתקופה מוקדמת יותר, הווסת שלהן מתחילה הרבה יותר מוקדם, אם כי לעתים קרובות היא אינה מתבססת במשך זמן רב ולעתים קרובות אינה סדירה בעתיד. השמנת יתר עשויה להיות אחראית לשכיחות גבוהה יותר של אי פוריות, הסבירות לפתח שחלות פוליציסטיות ותחילת גיל המעבר מוקדמת יותר. תוצאות מחקר הפרשת הורמונים גונדוטרופיים במהלך המחזור אצל נשים עם השמנת יתר אינן מגלות מוזרויות. ישנם דיווחים על ירידה מסוימת בהפרשת FSH בשלב הזקיק של המחזור ועלייה נמוכה של LH לפני הביוץ. הפרשת פרולקטין בסיסית בהשמנת יתר אינה שונה מזו שבנשים בריאות, אך ברוב המטופלות תגובת הפרולקטין לגירויים פרמקולוגיים שונים (היפוגליקמיה של אינסולין, תירוליברין, חוסם קולטני דופמין - סולפיריד) מופחתת. נמצאו הבדלים אינדיבידואליים ניכרים בתגובות של גונדוטרופינים לגירוי עם הורמון לוטאין. ההפרעות שזוהו מצביעות על תפקוד לקוי של מערכת ההיפותלמוס-יותרת המוח בפתולוגיה זו. מטבוליזם היקפי של אסטרוגנים ואנדרוגנים וקשירתם לחלבוני פלזמה הם בעלי חשיבות רבה בהתפתחות הפרעות מיניות בהשמנת יתר. ברקמת השומן, כנראה באלמנטים הסטרומליים שלה, ישנה האצה של ארומטיזציה של אנדרוגנים, בפרט טסטוסטרון ואנדרוסטנדיון לאסטרדיול ואסטרון, בהתאמה, מה שמוביל להיפראסטרוגניזם, התורם להופעת דימום רחמי. לחלק מהמטופלות עשויה להיות היפראנדרוגניזם הנגרם הן מפגיעה בסטרואידוגנזה בשחלות והן מעלייה בייצור אנדרוגנים על ידי בלוטת יותרת הכליה. עם זאת, אם הייצור המוגבר של האחרון מפוצה על ידי האצה של קצב חילוף החומרים שלהן, אזי ייתכן שתסמיני ההיפר-אנדרוגניזם אצל נשים נעדרים. צוין שינוי ביחס אנדרוגן/אסטרוגן לכיוון ירידה. ישנן אינדיקציות לקשר בין אופי פיזור השומן לבין אינדיקטור זה. ההנחה היא שקיים רגישות אזורית של אדיפוציטים לסטרואידים, והדומיננטיות של אנדרוגנים משולבת עם עלייה באדיפוציטים בעיקר במחצית העליונה של הגוף. לחלק מהנשים הסובלות מהשמנת יתר יש ייצור לא מספק של פרוגסטרון בשלב הלוטאלי של המחזור, דבר שעשוי להיות הגורם לירידה בפוריות שלהן. חוץ מזה,התפתחות של תסמונת שחלות פוליציסטיות (תסמונת שחלות סקלרוציסטיות משנית) עם סימנים קליניים של היפר-אנדרוגניזם אפשרית. תפקוד לקוי של מערכת ההיפותלמוס-יותרת המוח והפרעה בחילוף החומרים ההיקפי של סטרואידים מיניים בתאי סטרומה של רקמת השומן ממלאים תפקיד מרכזי בהתפתחות הפרעות אלו.

אצל גברים הסובלים מעודף משקל, נצפות רמות טסטוסטרון נמוכות בפלזמה בהיעדר סימנים קליניים של היפואנדרוגניזם, ככל הנראה עקב עלייה בשבר החופשי של ההורמון. המרה היקפית של טסטוסטרון לאסטרדיול ואנדרוסטנדיון לאסטרון משופרת, דבר שלעתים קרובות תורם להתפתחות גינקומסטיה. במקרים מסוימים, נצפית הפרשת ירידה של לוטרופין, ובהתאם, טסטוסטרון עם תסמינים קליניים מתונים של היפוגונדיזם היפוגונדוטרופי כתוצאה מעיכוב מנגנון המשוב של הפרשת גונדוטרופין על ידי רמות אסטרוגן מוגברות.

מערכת ההיפותלמוס-יותרת המוח-יותרת הכליה. חולים עם השמנת יתר בדרגה III-IV סובלים לעיתים קרובות מהפרעות בקצב הצירקדי של הפרשת קורטיקוטרופין וקורטיזול. ככלל, רמות ACTH וקורטיזול בפלזמה הן נורמליות בבוקר, ונמוכות או מעל לנורמה בערב. תגובת הקורטיקוטרופין והקורטיזול להיפוגליקמיה באינסולין עשויה להיות נורמלית, מוגברת או מופחתת. חולים עם השמנת יתר בילדות מאופיינים בהפרעות במנגנוני משוב, המתגלות כאשר בוחנים את רגישות מערכת ההיפותלמוס-יותרת המוח לדקסמתזון הניתן בזמנים שונים של היום (בוקר ולילה). מספר רב של חולים (במיוחד עם השמנת יתר בדרגה III-IV) סובלים מקצב מוגבר של ייצור קורטיזול, חילוף חומרים מואץ והפרשה מוגברת של 17-הידרוקסיקורטיקוסטרואידים בשתן. רמת הקורטיזול בפלזמה נשארת נורמלית, מכיוון שעלייה בקצב הסילוק המטבולי של קורטיזול מובילה לירידה בתכולתו בפלזמה, ובאמצעות מנגנון משוב, מגרה את הפרשת ACTH. בתורה, עלייה בקצב הפרשת ה-ACTH מובילה לעלייה בייצור הקורטיזול, וכך רמתו בפלזמה נשמרת בגבולות הנורמליים. עלייה בהפרשת הקורטיקוטרופין גורמת גם להאצה של ייצור האנדרוגנים על ידי בלוטות יותרת הכליה.

מחקרים במבחנה של מטבוליזם של קורטיזול ברקמת שומן הראו כי הרקמה מסוגלת לחמצן קורטיזול לקורטיזון. מכיוון שהאחרון מעכב את הפרשת הקורטיקוטרופין במידה פחותה, הוא עשוי גם לעורר הפרשת קורטיזול.

מערכת ההיפותלמוס-יותרת המוח-בלוטת התריס. מחברים רבים הקדישו את מחקרם לחקר המצב התפקודי של בלוטת התריס בשל העובדה שהורמוני בלוטת התריס הם בעלי חשיבות רבה בוויסות חילוף החומרים של שומנים, ובקשר לסוגיה שעדיין שנויה במחלוקת של האפשרות להשתמש בהורמוני בלוטת התריס למטרות טיפוליות בהשמנת יתר. הוכח שבשלבים הראשונים של המחלה, הפרשת התירוטרופין, הבסיסית והמגורה על ידי הורמון משחרר תירוטרופין, נשארת בטווח הנורמלי. ורק בהשמנת יתר בדרגות III-IV, נצפית ירידה בתגובת התירוטרופין להורמון משחרר תירוטרופין אצל מספר חולים. במקרים מסוימים, גם הרמה הבסיסית של הורמון מגרה תירוטין בפלזמה יורדת.

ככלל, רוב החולים עם משקל גוף עודף אינם מראים שינויים בתכולת השברים הכוללים והחופשיים של הורמוני בלוטת התריס. אופי התזונה קובע במידה רבה את תכולת התירוקסין (T4) והטרייודותירונין (T3) בפלזמה ואת היחס ביניהם. תכולת הקלוריות הכוללת של המזון, כמו גם היחס בין פחמימות, חלבונים ושומנים הם פרמטרים חשובים הקובעים את רמות T4 _, T3 _ו- RT3 _בדם. השינויים שזוהו בתכולת הורמוני בלוטת התריס בדם בהתאם לכמות המזון הנצרכת (במיוחד פחמימות) הם ככל הנראה מפצים ומטרתם לשמור על יציבות משקל הגוף. לדוגמה, אכילת יתר מובילה להאצה של ההמרה ההיקפית של T4 _ל- T3 _, עלייה ב-T3 בדם, ובמהלך צום נצפית ירידה ברמת T3 ועלייה ב-T4 בדם.

מחברים מסוימים מציינים שינוי ברגישות של רקמות פריפריאליות (נוכחות עמידות) להורמוני בלוטת התריס עקב ירידה באתרי קולטנים. כמו כן, דווח כי במקרים מסוימים קשירת T4 לגלובולין _{קושר תירוקסין נפגעת, וכיT4} מתפרק ביתר קלות, מה שמוביל לירידה בתכולת התירוקסין, ובהתאם, לטריודוטירונין ברקמות, להתפתחות אי ספיקה יחסית של בלוטת התריס, ולהופעת סימנים קליניים של תת פעילות של בלוטת התריס אצל חולים כאלה.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]