אגוניסטים של קולטני אלפא 2 אדרנרגיים

גירוי מרכזי של מערכת הלב וכלי הדם מתווך על ידי מערכת העצבים הסימפתטית דרך קולטני אלפא 2 אדרנרגיים ואמידזולין. קולטני אלפא 2 אדרנרגיים ממוקמים בחלקים רבים של המוח, אך המספר הגדול ביותר שלהם נמצא בגרעיני מערכת העצבים הסולידרית. קולטני אימידזולין ממוקמים בעיקר בחלק הרוסטראלי של לשד המוארך, כמו גם בתאי הכרומפין של לשד האדרנל.

למתילדופה ולגואנפצין יש השפעה מגרה דומיננטית על קולטני α2-אדרנורפטורים. מוקסונידין ורילמנידין מגרים בעיקר קולטני אימידזולין. מבין התרופות להורדת יתר לחץ דם בקבוצה זו, רק לקלונידין יש צורה למתן פפנטרלי והוא משמש בפרקטיקה של הרדמה הן בתקופות שלפני והן בתקופות שלאחר הניתוח. ממריצים סלקטיביים ביותר של קולטני α2-אדרנורפטורים כוללים אגוניסטים זרים של קולטני α2-אדרנורפטורים - דקסמדטומידין, בעל השפעה להורדת יתר לחץ דם, אך משמש בעיקר כסם הרגעה במהלך הרדמה (במשך זמן רב - רק ברפואה וטרינרית, אך לא מזמן הוכנס לפרקטיקה הקלינית בבני אדם).

אגוניסטים של קולטני אלפא 2-אדרנרגיים: מקומם בטיפול

ניתן להשתמש בהצלחה בקלונידין להקלה על תגובות יתר לחץ דם במהלך ואחרי ניתוח, כדי למנוע תגובה היפר-דינמית של הגוף בתגובה לגורמי לחץ (אינטובציה, התעוררות ונשירת כאבים של המטופל).

למתן תרופות מקדימה, קלונידין ניתן דרך הפה או תוך שרירית. כאשר קלונידין ניתן דרך הווריד, ישנה בתחילה עלייה קצרת טווח בלחץ הדם, ולאחריה תת לחץ דם ממושך יותר. מומלץ לתת אגוניסטים של קולטני אלפא-2-אדרנרגיים דרך הווריד באמצעות טיטרציה.

ניתן להשתמש בקלונידין בתקופה הפריאופרטיבית כמרכיב משכך כאבים ומרגיע בהרדמה כללית. במקרה זה, התגובה ההמודינמית לאינטובציה של קנה הנשימה מצטמצמת. כמרכיב בהרדמה כללית, הוא מסייע בייצוב ההמודינמיקה, בהפחתת הצורך בהרדמה בשאיפה (ב-25-50%), היפנוזה (ב-30%) ואופיואידים (ב-40-45%). מתן אגוניסטים של אלפא 2 לאחר הניתוח מפחית גם את הצורך באופיואידים, ומונע התפתחות סבילות אליהם.

בשל מספר תופעות לוואי, יכולת בקרה לקויה והאפשרות לפתח לחץ דם נמוך חמור במהלך אינדוקציה ותחזוקה של הרדמה, קלונידין לא זכה לשימוש נרחב. עם זאת, במספר מצבים קליניים, הוא משמש בקלות למטרות קדם-תרופות, כמו גם להגברת ההשפעות של חומרי הרדמה מסוימים על מנת להפחית את המינונים שלהם בשלב התחזוקה, כמו גם להקלה על אירועים קשים לטיפול של יתר לחץ דם תוך ניתוחי. הוא משמש גם בתקופה שלאחר הניתוח להקלה על יתר לחץ דם לאחר הניתוח.

ניתן להשתמש בקלונידין להקלה על צמרמורות בתקופה שלאחר הניתוח.

דיכוי נשימתי מלווה במיוזה ודומה לפעולת אופיואידים. הטיפול בהרעלה חריפה כולל תמיכה באוורור, מתן אטרופין או סימפטומימטימטיקה לשליטה בברדיקרדיה, ותמיכה בנפח. במידת הצורך, נקבעים דופמין או דובוטמין. עבור אגוניסטים של אלפא 2, קיים אנטגוניסט ספציפי - אטיפאמזול, אשר מתן שלו הופך במהירות את השפעתם המרדימה והסימפתוליטית.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

מנגנון פעולה והשפעות פרמקולוגיות

כתוצאה מגירוי של קולטני אלפא 2-אדרנרגיים מרכזיים הנגרמים על ידי תרופות מקבוצה זו, ובפרט קלונידין, יש עיכוב של המרכז הוואזומוטורי, ירידה בדחפים הסימפתטיים ממערכת העצבים המרכזית ודיכוי פעילות המערכות האדרנרגיות בפריפריה. ההשפעה הנובעת מכך היא ירידה ב-TPR ובמידה פחותה, SV, המתבטאת בירידה בלחץ הדם. אגוניסטים של קולטני אלפא 2-אדרנרגיים מאטים את קצב הלב ומפחיתים את חומרת רפלקס הבארוקלפטור שמטרתו לפצות על הירידה בלחץ הדם, שהוא מנגנון נוסף להתפתחות ברדיקרדיה. קלונידין מפחית את היווצרות ותכולת הרנין בפלזמת הדם, מה שתורם גם להתפתחות אפקט היפוטנסיבי בשימוש ארוך טווח. למרות הירידה בלחץ הדם, רמת זרימת הדם הכלייתית אינה משתנה. בשימוש ארוך טווח, קלונידין גורם לאגירת נתרן ומים בגוף ולעלייה ב-TCP, וזו אחת הסיבות לירידה ביעילותו.

במינונים גבוהים, אגוניסטים של אלפא 2-אדרנרגטיקה מפעילים קולטני אלפא 2-אדרנרגטיקה פרהיפריאליים בטרמינלים של נוירונים אדרנרגיים, שדרכם שחרור הנוראדרנלין מווסת על ידי משוב שלילי ובכך גורם לעלייה קצרת טווח בלחץ הדם עקב התכווצות כלי דם. במינונים טיפוליים, לא מזוהה אפקט לחץ דם של קלונידין, אך יתר לחץ דם חמור עלול להתפתח במקרה של מנת יתר.

בניגוד ל-GHB ופנטולאמין, קלונידין מוריד את לחץ הדם מבלי לגרום לתגובה יציבתית בולטת. קלונידין גורם גם לירידה בלחץ התוך עיני על ידי הפחתת ההפרשה ושיפור זרימת נוזל הפה החוצה.

ההשפעות הפרמקולוגיות של אגוניסטים אלפא-2-אדרנרגיים אינן מוגבלות לפעולה נוגדת יתר לחץ דם. קלונידין ודקסמדטומידין משמשים גם בשל תכונותיהם המרדימות, החרדתיות ומשככות הכאבים הייחודיות. ההשפעה המרדימה קשורה לדיכוי של הגרעין האדרנרגי הראשי של המוח - לוקוס צרולאוס בגומה המעוינת של לשד המוארך. כתוצאה מדיכוי מנגנוני אדנילט ציקלאז וחלבון קינאז, דחפים עצביים ושחרור נוירוטרנסמיטרים מופחתים.

לקלונידין יש אפקט הרגעה בולט והוא מדכא את התגובה ההמודינמית של הגוף ללחץ (לדוגמה, תגובה היפר-דינמית לאינטובציה, שלב טראומטי של ניתוח, התעוררות ושחרור החולה). בעוד שהוא מציג אפקט הרגעה ומגביר את פעולת חומרי ההרדמה, קלונידין אינו משפיע באופן משמעותי על דפוס ה-EEG (שהוא חשוב מאוד במהלך ניתוחים בעורקים הברכיוצפליים).

למרות שפעילותו האנלגזית של קלונידין אינה מספיקה כדי להשיג אנלגזיה סביב הניתוח, התרופה מסוגלת להגביר את פעולתם של חומרי הרדמה כלליים וסמים נרקוטיים, במיוחד כאשר היא ניתנת תוך-תקלית. השפעה חיובית זו מאפשרת הפחתה משמעותית במינוני חומרי ההרדמה והסמים המשמשים במהלך הרדמה כללית. מאפיין חשוב של קלונידין הוא יכולתו להפחית את הביטויים הסומטווגטטיביים של גמילה מאופיאטים ואלכוהול, הנובעת כנראה גם מירידה בפעילות האדרנרגית המרכזית.

קלונידין מאריך את משך ההרדמה האזורית וגם משפיע ישירות על קולטני אלפא 2 פוסט-סינפטיים בקרן הגבית של חוט השדרה.

פרמקוקינטיקה

קלונידין נספג היטב ממערכת העיכול. הזמינות הביולוגית של קלונידין כאשר נלקח דרך הפה היא בממוצע 75-95%. הריכוז המרבי שלו בפלזמה מושג לאחר 3-5 שעות. התרופה קשורה לחלבוני פלזמה ב-20%. בהיותה חומר ליפופילי, היא חודרת בקלות ל-BBB ובעלת נפח הפצה גדול. זמן ההפצה החציוני של קלונידין הוא 8-12 שעות וניתן להאריך אותו באי ספיקת כליות, מכיוון שכמחצית מהתרופה מופרשת מהגוף על ידי הכליות ללא שינוי.

התוויות נגד ואזהרות

אין להשתמש בקלונידין בחולים עם לחץ דם נמוך, הלם קרדיוגני, חסימה תוך-לבבית, תסמונת סינוס חולה. בעת שימוש פרנטרלי בתרופה, יש צורך לערוך ניטור קפדני של רמות לחץ הדם, אשר יאפשר אבחון בזמן של לחץ דם נמוך חמור ותיקון בזמן של הסיבוך שפותח.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

סבילות ותופעות לוואי

קלונידין נסבל בדרך כלל היטב על ידי מטופלים. בעת השימוש בו, כמו בכל תרופה להורדת לחץ דם, עלול להתפתח לחץ דם מוגזם. חלק מהמטופלים מפתחים ברדיקרדיה חמורה, שניתן לבטל אותה באמצעות M-אנטיכולינרגיקה. בעת מרשם קלונידין לתרופות מקדימה, מטופלים עלולים לחוות יובש בפה.

לאגוניסטים של אלפא 2-אדרנורצפטורים יש השפעה מרגיעה בולטת, ועייפות, הנחשבת לתופעת לוואי בטיפול ביתר לחץ דם עורקי, היא מטרת מתן התרופה במהלך מתן תרופות מקדימה. החיסרון של קלונידין הוא יכולת השליטה הלקויה שלו, האפשרות לפתח לחץ דם נמוך חמור לאחר השימוש בו הן במהלך האינדוקציה והן במהלך הרדמה, כמו גם התפתחות תסמונת גמילה, המתבטאת קלינית בהתפתחות יתר לחץ דם חמור 8-12 שעות לאחר ביטולה. חשוב לקחת זאת בחשבון בהכנה טרום ניתוחית של חולים המקבלים קלונידין באופן שיטתי. תסמונת גמילה היא נדירה לאחר שימוש חד פעמי בקלונידין.

מנת יתר של קלונידין עלולה להיות מסכנת חיים. הרעלה חריפה כוללת יתר לחץ דם חולף ואחריו לחץ דם נמוך, ברדיקרדיה, הרחבת קומפלקס QRS, פגיעה בתודעה ודיכוי נשימתי.

אינטראקציה

אין להשתמש בקלונידין בשילוב עם תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות, אשר עלולות להחליש את ההשפעה ההיפוטנסיבית של קלונידין עקב תכונות חסימת אלפא-אדרנו-אדרנלין של תרכובות טריציקליות. היחלשות ההשפעה ההיפוטנסיבית של קלונידין נצפית גם תחת השפעת ניפדיפין (אנטגוניזם בהשפעה על הזרימה התוך תאית של יוני סידן).

נוירולפטיקה עשויה להגביר את ההשפעות המרדימות והיפוטנסיביות של אגוניסטים של אלפא 2.