אקסליף

אקסליף היא תרופה אנטי-אפילפטית.

אינדיקציות אקסליף

הוא מסומן לחיסול התקפים אפילפטיים מקומיים (עם או בלי שלב משני של הכללה) אצל מבוגרים (כתרופה אדג'ובנטית).

טופס שחרור

הוא מיוצר בצורת טבליות (נפח של טבליה אחת הוא 800 מ"ג). שלפוחית אחת מכילה 10 טבליות. אריזה אחת מכילה 2, 3 ו-6 או 9 רצועות שלפוחית.

פרמקודינמיקה

מנגנון הפעולה המדויק של אסליקרבזפין אצטט אינו ידוע, אך בדיקות אלקטרופיזיולוגיות במבחנה הראו כי הרכיב הפעיל ותוצרי הפירוק שלו מייצבים תעלות נתרן מוגברות מתח לא פעילות. זה מונע את הפעלתן, ומאפשר שמירה על עירור עצבי תקופתי.

אסליקרבזפין אצטט, יחד עם תוצרי הפירוק הפעילים שלו, מונע הופעת התקפים אפילפטיים במודלים פרה-קליניים, מה שמאפשר לחזות את ההשפעה נוגדת הפרכוסים על בני אדם. יחד עם זאת, תכונותיו הפרמקולוגיות באות לידי ביטוי בבני אדם בעיקר באמצעות תוצר הפירוק הפעיל של חומר זה - אסליקרבזפין.

פרמקוקינטיקה

החומר הפעיל עובר מטבוליזם לאסליקרבאזפין. כאשר נלקח דרך הפה, ריכוז החומר הפעיל בפלזמה נשאר בדרך כלל מתחת לערכי הקביעה הכמותית. שיא הריכוז של אסליקרבאזפין נצפה 2-3 שעות לאחר נטילת הטבליה. הזמינות הביולוגית של התרופה נחשבת גבוהה, מכיוון שמספר תוצרי הפירוק שנצפו בשתן שווה ליותר מ-90% מהמינון של החומר הפעיל שנלקח.

סינתזת המטבוליטים עם חלבון בפלזמה נמוכה למדי (<40%) ואינה תלויה בריכוז החומר. בדיקות חוץ גופיות מראות כי נוכחות דיאזפאם עם וורפרין, פניטואין ודיגוקסין עם טולבוטמיד משפיעה מעט על הסינתזה של החומר עם חלבון - אותו הדבר נצפה בכיוון ההפוך.

הרכיב הפעיל, לאחר המעבר הראשון דרך הכבד, מומר באופן אינטנסיבי ומהיר מאוד באמצעות הידרוליזה לתוצר הפירוק הפעיל העיקרי שלו - אסליקרבזפין.

הוא מגיע לשיא ריכוז הפלזמה שלו 2-3 שעות לאחר נטילת התרופה, וריכוז יציב נצפה לאחר 4-5 ימים של נטילת טבליות פעם ביום. זמן מחצית חיים זהה לזמן מחצית חיים אפקטיבי של כ-20-24 שעות. בבדיקה על מתנדבים בריאים ומבוגרים עם אפילפסיה, זמן מחצית החיים הנראה לעין היה 10-20 ו-13-20 שעות, בהתאמה.

חלק קטן מתוצרי הפירוק הבאים נצפה בפלזמה: אוקסקרבאזפין, כמו גם R-ליקרבאזפין (בעל תכונות פרמקולוגיות), ובנוסף צמדים של החומר הפעיל עם תוצר הפירוק, כמו גם R-ליקרבאזפין יחד עם אוקסקרבאזפין וחומצה גלוקורונית.

הרכיב הפעיל בטבליות אינו משפיע על מקדם הטיהור והמטבוליזם של הגוף עצמו.

בדיקות ניסיוניות על הפטוציטים אנושיים טריים הראו כי אסליקרבאזפין מסוגל לגרום באופן חלש לפעילות של איזואניזם UGT1A1, המעורב בתהליכי גלוקורונידציה.

הפרשת תוצרי הפירוק של התרופה מתבצעת בעיקר דרך הכליות (ללא שינוי ובצורת צמדים יחד עם חומצה גלוקורונית). יחד עם זאת, אסליקרבזפין יחד עם הגלוקורוניד שלו מהווה יותר מ-90% מתוצרי הפירוק המופרשים בשתן (כ-2/3 מופרשים בצורת אסליקרבזפין, ועוד 1/3 כגלוקורוניד).

מינון וניהול

מתן דרך הפה, ללא קשר לצריכת מזון. התרופה היא תרופת עזר במהלך טיפול נוגד פרכוסים. ניתן לחלק את הטבליה לחצאים שווים.

המינון היומי ההתחלתי הוא 400 מ"ג ליום (מנה בודדת). לאחר 1-2 שבועות של טיפול, ניתן להגדילו ל-800 מ"ג. בהתחשב בתגובת המטופל לטיפול באופן אינדיבידואלי, מותר להגדיל את המינון היומי ל-1200 מ"ג מנה בודדת.

[ 2 ]

השתמש אקסליף במהלך ההריון

אין מידע על השימוש בתרופה בנשים בהריון. ניסויים בבעלי חיים הראו כי לתרופה יש רעילות לרבייה.

יש צורך להעריך מחדש את התאמת השימוש בתרופה אם הריון מתוכנן או שכבר התרחש במהלך הטיפול. במקרה זה, יש לרשום את אקסליף במינונים המינימליים היעילים, ובנוסף, אם אפשר, לפחות בשליש הראשון, יש להשתמש במונותרפיה.

יש להזהיר את המטופלים כי שימוש בתרופות מגביר את הסיכון למומים מולדים בעובר, ובנוסף, יש לתת להם הזדמנות לבצע הליכי סקר טרום לידתיים.

התוויות נגד

בין התוויות נגד של התרופה:

• חוסר סבילות לרכיב הפעיל של התרופה, כמו גם לנגזרות אחרות של קרבוקסמיד (כגון קרבמזפין או אוקסקרבזפין) או אלמנטים עזר;
• חסימת AV (דרגה II או III);
• אי ספיקת כליות חמורה (אין מידע מספיק על השימוש בתרופות בקבוצת חולים זו);
• אי ספיקת כבד חמורה (הפרמקוקינטיקה של הרכיב הפעיל באקסליף לא נחקרה בקבוצת חולים זו);
• ילדים מתחת לגיל 18 (מכיוון שאין נתונים על יעילותה ובטיחותה של תרופה זו בקבוצת החולים הנזכרת לעיל).

יש לנקוט בזהירות:

• חולים קשישים (65+ שנים) (מכיוון שאין מידע מספיק על בטיחות השימוש בתרופה בקבוצה זו);
• אם יש רמה נמוכה של תירוקסין בדם;
• בהפרעות הולכה לבביות או בשילוב עם תרופות המאריכות את מרווח ה-PR;
• במקרה של אי ספיקת כליות בינונית או קלה (במקרים כאלה, המינון מותאם בהתאם לקצב פינוי קריאטינין) או אי ספיקת כבד (במקרה זה יש לנקוט משנה זהירות, שכן הנתונים הקליניים לגבי קטגוריית חולים זו מוגבלים);
• במקרה של היפונתרמיה.

תופעות לוואי אקסליף

תופעות הלוואי היו בדרך כלל בינוניות עד קלות והופיעו בעיקר בשלבים המוקדמים של הטיפול.

תופעות לוואי תלויות בדרך כלל במינון התרופה וקשורות לעובדה שהיא שייכת לקבוצת הקרבוקסמיד. לרוב, במהלך מחקרים על חולים הסובלים מאפילפסיה, נצפו ביטויים כגון התפתחות בחילות וכאבי ראש קשים עם סחרחורת, כמו גם תחושת נמנום. בנוסף, נצפו התסמינים הבאים:

• מערכות הלימפה וההמטופויאטיות: אנמיה מתפתחת לעיתים רחוקות, לעתים רחוקות אף יותר - טרומבוציטופניה או לוקופניה;
• איברי מערכת החיסון: לעיתים הופיעו סימני רגישות יתר;
• איברים במערכת האנדוקרינית: לעיתים מתפתחת תת פעילות של בלוטת התריס;
• תזונה וחילוף חומרים: לעיתים רחוקות מתפתחת ירידה או להיפך עלייה בתיאבון, ובנוסף, השמנת יתר, חוסר איזון אלקטרוליטי והיפונתרמיה. התייבשות או קכקסיה מתרחשות גם הן לעיתים רחוקות;
• הפרעות נפשיות: דיכאון, אדישות, עצבנות, עצבנות, תסיסה נצפים לעיתים. נדודי שינה, בלבול, דמעות, מצב רוח לא יציב, התפתחות של הפרעת קשב וריכוז (ADHD), כמו גם עיכוב של תגובות פסיכומוטוריות, הופעת הפרעות פסיכוטיות והתפתחות של מצב מלחיץ אפשריים;
• איברי מערכת העצבים המרכזית: לרוב יש תחושה של נמנום או סחרחורת; כאבי ראש, רעד, הפרעות קשב או קואורדינציה מוטורית שכיחים למדי. פחות שכיחים הם אמנזיה או פגיעה בזיכרון, הפרעת שיווי משקל, נמנום חמור, דיססתזיה, אפקט הרגעה או אפזיה. ביטויים כגון נמנום, דיסטוניה, הפרעת ריח, חוסר איזון של מערכת העצבים האוטונומית, אטקסיה צרבלרית או תסמונת צרבלרית אפשריים. בנוסף, עלולים להתפתח ניסטגמוס, הפרעות בשלבי דיבור ושינה, התקפי גראנד מאל, נוירופתיה עצבית, תחושת צריבה, דיסארתריה, אנגוסטיה והיפוסטזיה;
• איברי ראייה: לרוב ראייה מטושטשת או דיפלופיה; לעיתים רחוקות - תנודות ראייה, הפרעה בראייה או תנועות נלוות של גלגלי העיניים, אדמומיות ברירית העין, תנועות סקדיות או כאב בעיניים;
• איברי שמיעה יחד עם הפרעות מבוך: לרוב מופיע ורטיגו; לעיתים - אובדן שמיעה, רעש או כאב באוזניים;
• מערכת הלב וכלי הדם: לעיתים מופיעה ברדיקרדיה או צורתה הסינוסית, ובנוסף, תחושה של קצב לב. בנוסף, לעיתים מתפתחת היפו- או יתר לחץ דם, כמו גם קריסה אורתוסטטית;
• דרכי הנשימה, עצם החזה ומדיאסטינום: לעיתים, כאב בעצם החזה, דימום מהאף, ובנוסף, דיספוניה מתפתחת;
• איברי מערכת העיכול: לרוב הקאות עם בחילות ושלשולים; לעיתים - דלקת קיבה, אי נוחות או כאב בבטן, גזים, תסמיני דיספפסיה, יובש בפה, כמו גם אי נוחות באזור האפיגסטרי. בנוסף, דלקת חניכיים, דלקת חניכיים פשוטה או צורתה היפרטרופית, תסמונת המעי הרגיז, צואה דמוית זפת, כאב שיניים ודלקת סטומטיטיס, כמו גם דיספאגיה ודלקת לבלב;
• כבד ודרכי מרה: לעיתים נצפית תפקוד לקוי של הכבד;
• רקמות תת עוריות ועור: לרוב מתרחשות פריחות; לעיתים רחוקות יותר מתפתחים עור יבש, התקרחות, נזק לעור או לציפורניים, וגם אדמומיות או הזעת יתר;
• רקמות חיבור ושרירים ושלד: לעיתים מופיעים כאבים בצוואר או בגב, כמו גם בשרירים;
• כליות ומערכת השתן: לעיתים רחוקות - תהליך זיהומי או נוקטוריה;
• בלוטות החלב יחד עם מערכת הרבייה: לעיתים מתפתחות הפרעות במחזור החודשי;
• תגובות כלליות: לרוב - הפרעות בהליכה ותחושת עייפות; לעיתים רחוקות, מופיעים חולשה, בצקת פריפריאלית, אסתניה, גפיים קרות, תחושת חולשה וצמרמורות;
• נתונים וניתוחים אינסטרומנטליים: לעיתים ישנה ירידה/עלייה בלחץ הדם, וגם ירידה במשקל, ירידה בלחץ הדם הדיאסטולי או החמצמץ. כמו כן, ניתן להפחית את ריכוז הנתרן או ההמוגלובין בדם, להפחית את מספר ההמטוקריט, וגם את ריכוז T3 או T4. פעילות הטרנסאמינזות בכבד, ריכוז הטריגליצרידים וקצב הלב עשויים לעלות.

[ 1 ]

מנת יתר

מנת יתר בשוגג של התרופה גורמת לתסמינים הבאים - שיתוק של השתי פלגיה, סחרחורת והליכה לא יציבה. לאקסליף אין נוגדן ספציפי.

במקרים כאלה, יש לנקוט באמצעים תומכים ולחסל את תסמיני ההפרעה. במידת הצורך, תוצרי הפירוק של החומר הפעיל של התרופה מסולקים ביעילות באמצעות המודיאליזה.

אינטראקציות עם תרופות אחרות

אסליקרבזפין אצטט מומר באופן פעיל לחומר אסליקרבזפין, והוא מופרש בעיקר באמצעות גלוקורונידציה. מחקרים במבחנה מראים שאסליקרבזפין פועל כמעורר חלש של האיזואנזים CYP3A4, וגם של UDP-GT. ממצא זה מאפשר לנו להסיק שאסליקרבזפין מסוגל לגרום למטבוליזם של תרופות שונות in vivo (עוברות מטבוליזם בעיקר על ידי האיזואנזים CYP3A4 או באמצעות צימוד דרך UDP-GT).

בתחילת השימוש באקסליף, או במהלך תקופת הפסקת התרופה או שינוי המינון שלה, אנזימים רוכשים פעילות חדשה במהלך 2-3 שבועות. יש לקחת בחשבון עיכוב זה לפני ובמהלך השימוש בתרופות אחרות הדורשות התאמת מינון בעת השימוש בשילוב עם אקסליף.

אסליקרבאזפין מעכב את פעילות האיזואנזים CYP2C19, דבר שעשוי להוביל לאפשרות של אינטראקציות תלויות מינון עם תרופות שעוברות מטבוליזם בעיקר על ידי האיזואנזים הנ"ל.

בניסויים על מתנדבים בריאים, השילוב של החומר הפעיל אקסליף (800 מ"ג פעם ביום) וקרבמזפין (400 מ"ג פעמיים ביום) הביא לירידה ביעילות תוצר הפירוק הפעיל, אסליקרבזפין (בכ-32%). השפעה זו נובעת ככל הנראה מהשראת תהליך הגלוקורונידציה. יש לציין כי השפעת קרבמזפין יחד עם תוצר הפירוק שלו, קרבמזפין אפוקסיד, לא הוגברה. לכן, בהתחשב בתגובה האישית של כל מטופל לטיפול, במקרה של שילוב התרופה עם קרבמזפין, ייתכן שיהיה צורך להעלות את מינון אקסליף. מחקרים הראו כי שימוש משולב עם קרבמזפין מגביר את הסיכון לתופעות הלוואי הבאות אצל המטופל: דיפלופיה (בכ-11.4% מכלל המטופלים); הפרעת קואורדינציה מוטורית (בכ-6.7% מכלל המטופלים); וסחרחורת (בכ-30% מכלל המטופלים). בנוסף, ייתכן שתופעות לוואי ספציפיות אחרות עלולות להיות מוגברות, אשר עשויות להיגרם על ידי שילוב המרכיבים הרפואיים הנ"ל.

ניסויים בהם השתתפו מתנדבים בריאים הראו כי השימוש המשולב בתרופה עם פניטואין במינון יומי של 1200 מ"ג (מנה בודדת) החליש את יעילות האסליקרבאזפין (בכ-31-33%) - השפעה זו מתפתחת ככל הנראה עקב אינדוקציה של תהליכי גלוקורונידציה. במהלכה נצפתה גם עלייה בהשפעת הפניטואין (ערך ממוצע - כ-31-35%). ההנחה היא שהשפעה זו נגרמת מדיכוי האיזואנזים CYP2C19. לכן, בהתחשב בתגובתו של המטופל לתהליך הטיפול, ייתכן שיהיה צורך להגדיל את מינון האקסליף ולהפחית בו זמנית את מינון הפניטואין.

גלוקורונידציה היא דרך המטבוליזם העיקרית של אסליקרבזפין ולמוטריגין. כתוצאה מכך, קיימת אפשרות לאינטראקציה בין תרופות אלו. בדיקות שנערכו בקרב מתנדבים בריאים שקיבלו אסליקרבזפין אצטט פעם אחת במינון של 1200 מ"ג ליום הראו כי האינטראקציה ביניהם חלשה למדי (ישנה ירידה ביעילות הלמוטריגין בכ-15%) - דבר המאפשר הימנעות מהתאמות מינון. עם זאת, בשל התגובה האישית של כל אורגניזם, אצל חלק מהחולים אינטראקציה כזו עלולה לגרום להשפעות משמעותיות על התרופה.

בתהליך בדיקת האינטראקציה בין טופירמט ואסליקרבאזפין אצטט שנלקחו בו זמנית (במינון יחיד של 1200 מ"ג) על מתנדבים בריאים, לא נצפו שינויים משמעותיים בהשפעת האחרונים, אך יעילות הטופירמט ירדה ב-18% (סביר להניח שזה נובע מירידה בזמינות הביולוגית של החומר). במקרים כאלה, אין צורך בהתאמת מינון.

ניתוח של נתונים פרמקוקינטיים שהתקבלו במהלך בדיקות שלב 3 (בחולים בוגרים עם אפילפסיה) הראה כי שילוב עם לבטירצם או ולפרואט אינו משפיע על יעילות האסליקרבאזפין, אך מידע זה אינו נתמך על ידי תוצאות בדיקות האינטראקציה בין תרופות אלו.

מתן אקסליף (מינון יומי יחיד של 1200 מ"ג) לנשים המשתמשות באמצעי מניעה דרך הפה גורם לירידה בחשיפה המערכתית ללבונורגסטרל ואתניל אסטרדיול (ערכים ממוצעים, בהתאמה: 37 ו-42%). ההנחה היא שההשפעה נובעת מהשראה של האיזואנזים CYP3A4.

נשים ששומרים על פוטנציאל הרבייה שלהן מומלץ להשתמש באמצעי מניעה מוכחים במהלך תקופת נטילת התרופה, וכן עד סוף המחזור החודשי הנוכחי - לאחר ביטולו.

מחקרים שנערכו במתנדבים בריאים, בהם שולבו התרופה (מינון יומי יחיד של 800 מ"ג) עם סימבסטטין, הראו ירידה של כ-50% בחשיפה המערכתית לאחרון. תגובה זו נובעת ככל הנראה מאינדוקציה של האיזואנזים CYP3A4. מתן בו-זמני של שתי תרופות אלו עשוי לדרוש עלייה במינון הסימבסטטין.

בבדיקת שילוב של אקסליף (מינון 1200 מ"ג) עם רוזובסטטין אצל מתנדבים בריאים, נצפתה ירידה ביעילות המערכתית של האחרון (המדד הממוצע היה 36-39%). לא ניתן היה לקבוע את הגורם לאינטראקציה זו, אך ההנחה היא שהסיבה היא הפרה של פעילות העברת הרוזובסטטין או שילוב של גורם זה עם תהליך השראת חילוף החומרים של חומר זה. בשל העובדה שהקשר בין הפעילות להשפעת התרופות טרם זוהה, יש צורך לעקוב בקפידה אחר תגובת המטופל לטיפול (לדוגמה, לעקוב אחר רמות הכולסטרול).

כאשר אקסליף (מינון 1200 מ"ג) שולב עם וורפרין, נצפתה ירידה קלה (23%) אך מובהקת סטטיסטית ביעילות האחרון. לא זוהתה השפעה של התרופה על קרישת דם או על התכונות הפרמקוקינטיות של R-וורפרין. מאחר שתגובות אינדיבידואליות לשילוב תרופות זה אצל חולים (בשלבים הראשוניים של הטיפול או לאחר סיום הקורס) עשויות להשתנות, יש צורך לעקוב בקפידה אחר מדדי ניטור ה-INR.

במהלך בדיקות אינטראקציה במתנדבים בריאים בין התרופה (מינון 1200 מ"ג) לבין דיגוקסין, לא נצפתה השפעה של אסליקרבזפין אצטט על הפרמטרים הפרמקוקינטיים של האחרון. נתונים אלה מצביעים על כך שאקסליף אינו משפיע על החומר P-גליקופרוטאין.

מכיוון שהרכיב הפעיל של אקסליף דומה במבנהו לטריציקלים, קיימת אפשרות תיאורטית לאינטראקציה שלו עם מעכבי MAO.

[ 3 ]

תנאי אחסון

התרופה מאוחסנת בתנאים סטנדרטיים לתכשירים רפואיים, מחוץ להישג ידם של ילדים קטנים. הטמפרטורה אינה יכולה לעלות על 30 מעלות צלזיוס.

חיי מדף

מותר להשתמש באקסליף למשך שנתיים מיום שחרור התרופה.