דלקת קרום המוח קריפטוקוקלית

דלקת של קרומי המוח יכולה להיגרם לא רק על ידי חיידקים, וירוסים ופרוטיסטים, אלא גם על ידי זיהומים פטרייתיים. דלקת קרום המוח קריפטוקוקלית נגרמת על ידי פטריות שמרים אנקפסולות Cryptococcus neoformans, שהוא פתוגן אופורטוניסטי של בני אדם. [ 1 ] היא נקראה מחלת בוסה-בושקה עקב תיאורה הראשון על ידי אוטו בוסה ואברהם בושקה בשנת 1894. [ 2 ]

לפי ICD-10, קוד המחלה הוא G02.1 (בסעיף העוסק במחלות דלקתיות של מערכת העצבים המרכזית), וגם B45.1 בסעיף העוסק במיקוזות (כלומר, מחלות פטרייתיות).

אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה

שמונה מתוך עשרה מקרים של דלקת קרום המוח קריפטוקוקלית מתרחשים אצל אנשים שנדבקו ב-HIV/איידס.

על פי נתונים שפורסמו בכתב העת The Lancet Infectious Diseases באביב 2017, הפטרייה גורמת לכ-220,000 מקרים של דלקת קרום המוח קריפטוקוקלית מדי שנה בקרב אנשים עם HIV או איידס, ויותר מ-180,000 מתים. רוב מקרי דלקת קרום המוח קריפטוקוקלית מתרחשים באפריקה שמדרום לסהרה.

על פי נתוני ארגון הבריאות העולמי, בשנת 2017 נרשמו 165.8 אלף מקרים של דלקת קרום המוח קריפטוקוקלית באפריקה, 43.2 אלף במדינות אסיה, 9.7 אלף בצפון ודרום אמריקה ו-4.4 אלף מקרים של המחלה במדינות אירופה.

גורם ל דלקת קרום המוח קריפטוקוקלית

הגורמים לסוג זה של דלקת קרום המוח הם זיהום בפטרייה Cryptococcus neoformans (מחלקה Tremellomycetes, סוג Filobasidiella), החיה בסביבה: באדמה (כולל אבק), על עץ נרקב, בגללי ציפורים (יונים) ועטלפים וכו'. ההדבקה מתרחשת דרך האוויר - על ידי שאיפת תרסיס של בסידיוספורות של הפטרייה, אם כי ברוב האנשים עם חסינות מספקת להתפתחות המחלה, C. neoformans אינו מוביל ונשאר מיקרואורגניזם אופורטוניסטי תוך-תאי פקולטטיבי (שאינו יכול להדביק אנשים אחרים). קראו גם - קריפטוקוקים - גורמים סיבתיים לקריפטוקוקוזיס [ 3 ]

ככלל, דלקת קרום המוח קריפטוקוקלית מתפתחת אצל אנשים נגועי HIV (בשלב IVB) - כזיהום משני, כמו גם אצל אנשים עם מערכת חיסונית לא מתפקדת במחלות אחרות המלוות בדיכוי חיסוני ארוך טווח. [ 4 ]

דלקת קרום המוח קריפטוקוקלית נחשבת לצורה מוחית או חוץ-ריאתית של קריפטוקוקוזיס, המתפתחת לאחר התפשטות המטוגנית של C. neoformans מדרכי הנשימה והריאות למוח ולחוט השדרה.[ 5 ]

גורמי סיכון

הגורמים המגבירים את הסיכון לפתח דלקת קרום המוח קריפטוקוקלית כוללים:

• תקופת היילוד (תקופת היילוד) ופגים של תינוקות;
• היחלשות מערכת החיסון במחלות אונקולוגיות (כולל לוקמיה, מלנומה נפוצה, לימפוזרקומה), בחולים עם זיהום HIV ואיידס;
• סוּכֶּרֶת;
• דלקת כבד נגיפית ומחלות קומפלקס חיסוני אחרות;
• אנמיה חרמשית;
• כימותרפיה בנוכחות אבחנה אונקולוגית;
• חריגה מרמת הקרינה המייננת המותרת;
• טיפול ארוך טווח באנטיביוטיקה או בסטרואידים;
• התקנת צנתרים ושאנטים תוך-וסקולריים;
• השתלת מח עצם או השתלת איברים פנימיים.

פתוגנזה

קריפטוקוקים, המוגנים מתאי מערכת החיסון האנושית על ידי קפסולת פוליסכריד (המעכבת פגוציטוזה), מפרישים פרוטאזות, אוראז, פוספוליפאז ונוקלאז - אנזימים המסוגלים להרוס תאי מארח. [ 6 ]

והפתוגנזה של קריפטוקוקוזיס טמונה בעובדה שאנזימים אלה פוגעים בתאים על ידי פירוק ממברנות, שינוי מולקולות, שיבוש תפקודי האברונים התאיים ושינוי שלד התא. [ 7 ]

פרוטאזות סרין פטרייתיות הורסות את הקשרים הפפטידיים של חלבונים תאיים, קוטעות אימונוגלובולינים וחלבונים של תאי אפקטור חיסוניים, ושכפול C. neoformans מתרחש בתוך פגוציטים חד-גרעיניים (מקרופאגים), מה שמקל על התפשטותם. [ 8 ]

בנוסף, על ידי מעבר דרך תאי אנדותל ועל ידי נישאם בתוך מקרופאגים נגועים, קריפטוקוקים משבשים את שלמות מחסום הדם-מוח (BBB). הפטרייה מתפשטת דרך זרם הדם לנוזל השדרה ולאחר מכן אל הקרומים הרכים של המוח, ויוצרת "מושבות" של תאי פטרייה ברקמת המוח בצורת פסאודו-ציסטות ג'לטיניות. [ 9 ]

תסמינים דלקת קרום המוח קריפטוקוקלית

הסימנים הראשונים של דלקת קרום המוח קריפטוקוקלית הם חום (עלייה בטמפרטורה ל-38.5-39 מעלות צלזיוס) וכאבי ראש עזים.

תסמינים קליניים כוללים גם בחילות והקאות, התקפים, נוקשות בצוואר, רגישות מוגברת של העיניים לאור והפרעות בתודעה ובהתנהגות. [ 10 ]

כפי שמציינים מומחים, התפתחות תסמונת קרומי המוח איטית יותר מאשר עם זיהום חיידקי של קרומי המוח.

סיבוכים ותוצאות

סיבוכים והשלכות של דלקת קרום המוח הפטרייתית הנגרמת על ידי קריפטוקוקוס הם:

• עלייה משמעותית בלחץ התוך גולגולתי;
• נזק מבודד לעצבי הגולגולת עם שיתוק/פרזיס של עצב הפנים ושינויים אטרופיים בעצב הראייה (המוביל לבעיות אופתלמולוגיות);
• התפשטות התהליך הדלקתי לרקמות תת-הקורטקס והמיספרות של המוח - דלקת קרום המוח קריפטוקוקלית;
• התפתחות מורסה מוחית (קריפטוקוקומה);
• תפליט לחלל התת-דורלי (מתחת לדורה מאטר של המוח);
• פגיעה בחוט השדרה;
• שינויים מנטליים וירידה בתפקודים קוגניטיביים.

אבחון דלקת קרום המוח קריפטוקוקלית

בנוסף להיסטוריה הרפואית ולבדיקה גופנית, אבחון זיהום של C. neoformans בדלקת קרום המוח כולל בהכרח בדיקות דם: קליניות וביוכימיות כלליות, בדיקת סרום דם לנוגדנים לחלבוני C. neoformans ותרבית דם.

מתבצע ניקור מותניוניתוח של נוזל השדרה לאנטיגן וניתוח בקטריוסקופי (תרבית חיידקית) של נוזל השדרה. [ 11 ]

אבחון אינסטרומנטלי מתבצע באמצעות צילום רנטגן של החזה והדמיית תהודה מגנטית של המוח.

אבחון דיפרנציאלי

אבחנה מבדלת כוללת דלקת קרום המוח ודלקת קרום המוח (meningoencephalitis) מאטיולוגיה חיידקית וויראלית, נזק מוחי על ידי פטריות מסוג Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Blastomyces dermatidis או אמבות (כולל Naegleria fowleri).

יַחַס דלקת קרום המוח קריפטוקוקלית

טיפול אטיולוגי מכוון למיגור קריפטוקוקים, שעבורם משתמשים בתרופות נגד פטריות.

משטר הטיפול כולל מתן תוך ורידי (בטפטוף, דרך קטטר ורידי מרכזי או עירוי פריטונאלי) של האנטיביוטיקה האנטי-פטרייתית הפוליאתילן אמפוטריצין B (אמפוציל) בשילוב עם התרופה האנטי-פטרייתית פלוציטוזין (5-פלואורוציטוזין) או פלוקונאזול, בעלת השפעה פטרייתית ופטרייתית. מינון התרופות מחושב בהתאם למשקל גופו של המטופל.

יש צורך במעקב מתמיד אחר מצבו של המטופל, מכיוון שלאמפוטריצין B יש השפעה רעילה על הכליות, ותופעות הלוואי של פלוציטוזין יכולות לכלול דיכוי התפקוד ההמטופויאטי של מח העצם, דום נשימה או דום לב, התפתחות נגעים בעור בצורה של נמק אפידרמלי וכו'.

על פי ההמלצות שפורסמו בעדכון של IDSA (האגודה האמריקאית למחלות זיהומיות) משנת 2010, הטיפול לא השתנה במשך עשר שנים. טיפול אנטי-פטרייתי קו ראשון מבוסס על אינדוקציה, איחוד ותחזוקה של שלושת סוגי החולים הבאים: [ 12 ]

מחלות הקשורות ל-HIV

• טיפול אינדוקציה
  • אמפוטריצין B דאוקסיכולט (0.7-1.0 מ"ג/ק"ג/יום) + פלוציטוזין (100 מ"ג/ק"ג/יום דרך הפה) למשך שבועיים (ראיה A1)
  • אמפוטריצין B ליפוזומלי (3-4 מ"ג/ק"ג/יום) או קומפלקס ליפידים אמפוטריצין B (5 מ"ג/ק"ג/יום; ניטור תפקוד כלייתי) + פלוציטוזין (100 מ"ג/ק"ג/יום) למשך שבועיים (ראיות B2)
  • אמפוטריצין B דאוקסיכולט (0.7 עד 1.0 מ"ג/ק"ג/יום) או אמפוטריצין B ליפוזומלי (3 עד 4 מ"ג/ק"ג/יום) או קומפלקס ליפידים אמפוטריצין B (5 מ"ג/ק"ג/יום, לחולים שאינם סובלים פלוציטוזין) למשך 4 עד 6 שבועות (ראיות B2)
• חלופות לטיפול אינדוקציה
• אמפוטריצין B דאוקסיכולט + פלוקונאזול (ראיה B1)
• פלוקונאזול + פלוציטוזין (ראיה B2)
• פלוקונאזול (ראיה B2)
• איטרקונזול (ראיה C2)
• פלוקונאזול (400 מ"ג/יום) למשך 8 שבועות (נתונים A1)
• פלוקונאזול (200 מ"ג/יום) למשך שנה או יותר (ראיה A1)
• איטרקונזול (400 מ"ג/יום) למשך שנה או יותר (ראיה C1)
• אמפוטריצין B דאוקסיכולט (1 מ"ג/ק"ג/שבוע) למשך שנה או יותר (ראיה C1)
• טיפול קונסולידציה
• טיפול תומך
• חלופות לטיפול תחזוקתי

מחלות הקשורות להשתלות

• טיפול אינדוקציה
  • אמפוטריצין B ליפוזומלי (3-4 מ"ג/ק"ג/יום) או קומפלקס ליפידים אמפוטריצין B (5 מ"ג/ק"ג/יום) + פלוציטוזין (100 מ"ג/ק"ג/יום) למשך שבועיים (ראיה B3)
• חלופות לטיפול אינדוקציה
• אמפוטריצין B ליפוזומלי (6 מ"ג/ק"ג/יום) או קומפלקס ליפידים אמפוטריצין B (5 מ"ג/ק"ג/יום) למשך 4-6 שבועות (ראיה B3)
• אמפוטריצין B דאוקסיכולט (0.7 מ"ג/ק"ג/יום) למשך 4-6 שבועות (ראיה B3)
• פלוקונאזול (400 עד 800 מ"ג/יום) למשך 8 שבועות (ראיה B3)
• פלוקונאזול (200 עד 400 מ"ג/יום) למשך 6 חודשים עד שנה (ראיה B3)
• טיפול קונסולידציה
• טיפול תומך

מחלה שאינה קשורה ל-HIV/להשתלות

• טיפול אינדוקציה
  • אמפוטריצין B דאוקסיכולט (0.7 עד 1.0 מ"ג/ק"ג/יום) + פלוציטוזין (100 מ"ג/ק"ג/יום) למשך 4 שבועות או יותר (ראיה B2)
  • אמפוטריצין B דאוקסיכולט (0.7-1.0 מ"ג/ק"ג/יום) למשך 6 שבועות (ראיה B2)
  • אמפוטריצין B ליפוזומלי (3-4 מ"ג/ק"ג/יום) או קומפלקס ליפידים אמפוטריצין B (5 מ"ג/ק"ג/יום) בשילוב עם פלוציטוזין, 4 שבועות (ראיה B3)
  • אמפוטריצין B דאוקסיכולט (0.7 מ"ג/ק"ג/יום) + פלוציטוזין (100 מ"ג/ק"ג/יום) למשך שבועיים (ראיה B2)
• טיפול קונסולידציה
• פלוקונאזול (400 עד 800 מ"ג/יום) למשך 8 שבועות (ראיה B3)
• פלוקונאזול (200 מ"ג/יום) למשך 6-12 חודשים (ראיה B3)
• טיפול תומך

השילוב של אמפוטריצין B ופלוציטוזין הוכח כיעיל ביותר במיגור הזיהום והראה יתרון הישרדותי גדול יותר מאשר אמפוטריצין בלבד. עם זאת, בשל עלותו, פלוציטוזין לרוב אינו זמין בסביבות מוגבלות במשאבים שבהם נטל המחלה גבוה. נחקרו שילובים של אמפוטריצין B ופלוקונאזול והראו תוצאות טובות יותר בהשוואה לאמפוטריצין B בלבד. [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

ללא טיפול, המהלך הקליני מתקדם לבלבול, התקפים, ירידה ברמת התודעה ותרדמת.

כאב ראש עמיד למשככי כאבים ניתן לטפל בו באמצעות דקומפרסיה של שדרה לאחר הערכה נוירולוגית מספקת באמצעות CT או MRI. נפח הניקוז המרבי הבטוח של נוזל שדרתי שניתן לנקז באמצעות ניקור מותני יחיד אינו ברור, אך לעיתים קרובות מוסרים עד 30 מ"ל באמצעות בדיקת לחץ לאחר כל הוצאה של 10 מ"ל. [ 16 ]

מְנִיעָה

מניעת הדבקה בפטריית הקריפטוקוקוס ניאופורמנס הכרחית, קודם כל, במקרים של מערכת חיסונית חלשה. [ 17 ] מומלץ להימנע ממקומות מאובקים ומעבודה עם אדמה, ואנשים נגועי HIV צריכים לקבל טיפול תרופתי מתמשך.

תַחֲזִית

ללא טיפול, הפרוגנוזה לכל דלקת קרום המוח הפטרייתית היא גרועה.

הפרוגנוזה הראשונית תלויה בגורמים מנבאים של תמותה כגון הבאים [ 18 ], [ 19 ]:

• לחץ הפתיחה של הנוזל השדרתי הוא יותר מ-25 ס"מ H2O.
• ספירת תאי דם לבנים נמוכה בנוזל השדרה
• ליקוי חושי
• אבחון מאוחר
• רמות גבוהות של אנטיגן בנוזל השדרה
• קצב סילוק הזיהום
• כמות השמרים ב-CSF עולה על 10 מ"מ ³ ⁽ נוהג נפוץ בברזיל) [ 20 ]
• חולים שאינם קשורים ל-HIV וגורמים פרוגנוסטיים אצל חולים אלה, בנוסף לאלה שכבר הוזכרו:
  • סמנים של תגובה דלקתית חלשה
  • אין כאבי ראש
  • ממאירות המטולוגית ראשונית
  • מחלת כליות או כבד כרונית

התמותה משתנה ממדינה למדינה בהתאם להגדרות המשאבים. היא נותרה גבוהה בארצות הברית ובצרפת, עם שיעורי תמותה לאחר 10 שבועות הנעים בין 15% ל-26%, ואף גבוהים יותר בקרב חולי HIV שאינם נגועים בנגיף ה-HIV עקב אבחון מאוחר ותגובות חיסוניות לא מתפקדות. מצד שני, במדינות עניות במשאבים, התמותה עולה מ-30% ל-70% לאחר 10 שבועות עקב התייצבות מאוחרת וחוסר גישה לתרופות, מדי לחץ דם וניטור אופטימלי.