דלקת קרום המוח קריפטוקוקלית

דלקת של הממברנות הרכות של המוח יכולה להיגרם לא רק על ידי חיידקים, וירוסים ופרוטיסטים, אלא גם על ידי זיהום פטרייתי. דלקת קרום המוח קריפטוקוקלית מתפתחת כאשר השמרים המעטפים Cryptococcus neoformans, השייכים לפתוגנים אופורטוניסטים אנושיים, מושפעים. [1] הוא נקרא מחלת בוס-בושקה בגלל תיאורו הראשון של אוטו בוסה ואברהם בושקה בשנת 1894. [2]

על פי ICD-10, קוד המחלה הוא G02.1 (בסעיף על מחלות דלקתיות של מערכת העצבים המרכזית), כמו גם B45.1 בסעיף על מיקוסים (כלומר מחלות פטרייתיות).

אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה

שמונה מתוך עשרה מקרים של דלקת קרום המוח קריפטוקוקלית פוגעים באנשים הסובלים מ- HIV / איידס.

על פי נתונים שפורסמו על ידי The Lancet Infectious Diseases באביב 2017, בקרב אנשים עם HIV או איידס, פטרייה זו גורמת לכ -220 אלף מקרים של דלקת קרום המוח קריפטוקוקלית בשנה, ויותר מ -180 אלף אנשים מתים. רוב המקרים של דלקת קרום המוח קריפטוקוקלית מתרחשים באפריקה שמדרום לסהרה.

על פי הסטטיסטיקה של ארגון הבריאות העולמי, במהלך 2017 נרשמו באפריקה 165.8 אלף מקרים של דלקת קרום המוח קריפטוקוקלית, 43.2 אלף באסיה, 9.7 אלף באמריקה ו -4.4 במדינות אירופה. אלף מקרים של המחלה.

גורם ל דלקת קרום המוח קריפטוקוקלית

הסיבות לדלקת קרום המוח מסוג זה   הן זיהום בפטרייה Cryptococcus neoformans (מחלקה Tremellomycetes, סוג Filobasidiella), החי בסביבה: בקרקע (כולל אבק), בעץ נרקב, בצואה של ציפורים (יונים) ועטלפים. וכו '... ההדבקה מתרחשת באמצעים אירוגניים - בשאיפת בוססידיוספורים של תרסיס הפטרייה, אם כי אצל רוב האנשים עם רמת חסינות מספקת, C. Neoformans אינו מוביל להתפתחות מחלה ונשאר מיקרואורגניזם אורטוניסטי תאוני אופציונלי (שאינו יכול להדביק אנשים אחרים. ). קראו גם -  קריפטוקוקוסים - הגורמים הגורמים לקריפטוקוקוזיס [3]

ככלל, דלקת קרום המוח קריפטוקוקלית מתפתחת בנגוע ב- HIV (שלב IVB) - כזיהום משני, כמו גם באנשים עם מערכת חיסונית תפקודית לקויה במחלות אחרות המלווה בדיכוי חיסוני ממושך. [4]

דלקת של קרום המוח עקב קריפטוקוקוסים נחשבת לצורה מוחית או חוץ -ריאתית של  קריפטוקוקוזיס , המתרחשת לאחר הפצה המטוגנית של C. ניאו -פורמנים מהדרכי הנשימה והריאות אל המוח וחוט השדרה. [5]

גורמי סיכון

הגורמים בסיכון הגדול ביותר לפתח דלקת קרום המוח קריפטוקוקלית הם:

• תקופת יילודים (תקופה יילוד) ופגים של תינוקות;
• היחלשות המערכת החיסונית בסרטן (כולל לוקמיה, מלנומה נפוצה, לימפוסרקומה) בחולים עם  זיהום HIV ואיידס;
• סוכרת;
• הפטיטיס ויראלי ומחלות אימונו -קומפלקס אחרות;
• אנמיה חרמשית;
• כימותרפיה בנוכחות אבחון אונקולוגי;
• חריגה מהשיעור המותר של קרינה מייננת;
• קורסי טיפול ארוכים באנטיביוטיקה או סטרואידים;
• התקנת צנתרים תוך -וסקולריים ושירותים;
• מח עצם או השתלת איברים פנימיים.

פתוגנזה

קריפטוקוקים, המוגנים מפני תאי החיסון האנושיים על ידי קפסולת פוליסכריד (דיכוי פגוציטוזיס), מפרישים פרוטאזות, אוריאז, פוספוליפאז וגרעינים, אנזימים שיכולים להרוס תאי מארח. [6]

והפתוגנזה של קריפטוקוקוזיס נעוצה בעובדה שאנזימים אלה פוגעים בתאים על ידי פירוק ממברנות, שינוי מולקולות, תפקוד לקוי של אברוני התא ושינויים בתאי השלד. [7]

פרוטאזות סרין פטרייתיות הורסות קשרים פפטידים של חלבונים סלולריים, מפילות אימונוגלובולינים וחלבונים של תאי מפעיל חיסון, ו- C. Neoformans משכפל בתוך פגוציטים חד -גרעיניים (מקרופאגים), מה שמקל על התפשטותם. [8]

בנוסף, על ידי מעבר דרך תאי האנדותל ועל ידי העברה אל תוך מקרופאגים נגועים, קריפטוקוקים משבשים את תקינות מחסום הדם-מוח (BBB). הפטרייה מתפשטת דרך זרם הדם אל הנוזל השדרתי ולאחר מכן אל הממברנות הרכות של המוח עם היווצרות "מושבות" של תאים פטרייתיים ברקמות המוח בצורה של פסאודוציסטים ג'לטיניים. [9]

תסמינים דלקת קרום המוח קריפטוקוקלית

הסימנים הראשונים לדלקת קרום המוח קריפטוקוק הם חום (עליית טמפרטורה ל 38.5-39 מעלות צלזיוס) וכאבי ראש עזים.

כמו כן, הסימפטומים הקליניים באים לידי ביטוי בבחילות והקאות, התקפים, נוקשות (נוקשות) של הצוואר, רגישות מוגברת של העיניים לאור, פגיעה בהכרה והתנהגות. [10]

לדברי מומחים, התפתחות  תסמונת קרום המוח  איטית יותר מאשר עם נזק חיידקי לקרום המוח.

 

סיבוכים ותוצאות

הסיבוכים וההשלכות של דלקת קרום המוח הפטרייתית הנגרמת על ידי קריפטוקוק הם:

• עלייה משמעותית בלחץ תוך גולגולתי;
• פגיעה מבודדת בעצבי הגולגולת עם שיתוק / שיתוק של הפנים והשינויים האטרופיים בעצב הראייה (המוביל לבעיות עיניים);
• התפשטות התהליך הדלקתי לרקמת תת הקורטקס והמיספרות המוחיות - דלקת קרום המוח קרינתוקוס;
• התפתחות מורסה מוחית (קריפטוקוקומה);
• התפליטות לחלל התת -טבעי (מתחת לדורה מאטר);
• פגיעה בחוט השדרה;
• שינויים נפשיים וירידה בתפקודים הקוגניטיביים.

אבחון דלקת קרום המוח קריפטוקוקלית

בנוסף להיסטוריה הרפואית והבדיקה הרפואית, האבחנה של זיהום C. Neoformans בדלקת קרום המוח כוללת בהכרח בדיקות דם: כללי קליני וביוכימי, ניתוח סרום דם לנוגדנים לחלבונים C. Neoformans, תרבית דם.

ניקור מותני מבוצע  וכן ניתוח של הנוזל השדרתי נעשית   עבור אנטיגן ניתוח bacterioscopic (תרבית החיידקים) של נוזל השדרה. [11]

אבחון מכשירי מתבצע באמצעות צילום חזה והדמיית תהודה מגנטית של המוח.

אבחון דיפרנציאלי

אבחנה דיפרנציאלית כוללת דלקת קרום המוח ודלקת קרום המוח של אטיולוגיה חיידקית וויראלית, נזק מוחי על ידי Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Blastomyces dermatidis או אמבות (כולל Naegleria fowleri).

יַחַס דלקת קרום המוח קריפטוקוקלית

הטיפול האטיולוגי מכוון למיגור קריפטוקוקים, שלשמם משתמשים בתרופות אנטי פטרייתיות.

משטר הטיפול כולל מתן תוך ורידי (טפטוף, דרך קטטר ורידי מרכזי או על ידי עירוי הצפק) של אנטיביוטיקה אנטי-פטרייתית פולין אמפוטריצין B (אמפוציל) בשילוב עם חומר אנטי פטרייתי Flucytosine (5-fluorocytosine) או Fluconon, בעל השפעה פטרייתית ופטרייתית.. המינון של תרופות אלו מחושב בהתאם למשקל הגוף של המטופל.

יש צורך במעקב מתמיד אחר מצבו של המטופל, שכן לאמפוטריצין B יש השפעה רעילה על הכליות, ותופעות לוואי של פלוסיטוזין יכולות להיות עיכוב בתפקוד ההמטופויטי של מח העצם, דום נשימה או לב, התפתחות נגעים בעור בצורה של נקרוליזה אפידרמיס וכו '. 

על פי ההמלצות שפורסמו בעדכון IDSA (איגוד מחלות זיהומיות של אמריקה 2010), הטיפול לא השתנה במשך עשר שנים. הטיפול בקו ראשון נגד פטריות מבוסס על אינדוקציה, איחוד ותחזוקה של שלושת סוגי החולים הבאים: [12]

מחלות הקשורות ל- HIV

• טיפול אינדוקציה
  • אמפוטריצין B deoxycholate (0.7-1.0 מ"ג / ק"ג / יום) + flucytosine (100 מ"ג / ק"ג ליום דרך הפה) למשך שבועיים (עדות A1)
  • ליפוזומל אמפוטריצין B (3-4 מ"ג / ק"ג ליום) או מתחם ליפידים אמפוטריצין B (5 מ"ג / ק"ג ליום; ניטור תפקוד הכליות) + flucytosine (100 מ"ג / ק"ג ליום) למשך שבועיים (עדות B2)
  • אמפוטריצין B deoxycholate (0.7 עד 1.0 מ"ג / ק"ג / יום) או ליפוזומל אמפוטריצין B (3 עד 4 מ"ג / ק"ג / יום) או מתחם ליפידים אמפוטריצין B (5 מ"ג / ק"ג ליום, לחולים שאינם סובלים flucytosine) למשך 4 עד 6 שבועות (עדות B2)
• חלופות לטיפול באינדוקציה
• Amphotericin B deoxycholate + fluconazole (עדות B1)
• Fluconazole + flucytosine (עדות B2)
• פלוקונזול (עדות B2)
• Itraconazole (עדות C2)
• פלוקונזול (400 מ"ג ליום) למשך 8 שבועות (נתונים A1)
• פלוקונזול (200 מ"ג ליום) למשך שנה אחת או יותר (עדות A1)
• Itraconazole (400 מ"ג ליום) למשך שנה אחת או יותר (עדות C1)
• אמפוטריצין B deoxycholate (1 מ"ג / ק"ג / שבוע) למשך שנה אחת או יותר (עדות C1)
• טיפול איחוד
• טיפול תומך
• חלופות טיפול תומכות

מחלות הקשורות להשתלות

• טיפול אינדוקציה
  • ליפוזומל אמפוטריצין B (3-4 מ"ג / ק"ג / יום) או מתחם ליפידים אמפוטריצין B (5 מ"ג / ק"ג ליום) + flucytosine (100 מ"ג / ק"ג ליום) למשך שבועיים (עדות B3)
• חלופות לטיפול באינדוקציה
• ליפוזומל אמפוטריצין B (6 מ"ג / ק"ג / יום) או מתחם ליפידים אמפוטריצין B (5 מ"ג / ק"ג ליום) למשך 4-6 שבועות (עדות B3)
• אמפוטריצין B deoxycholate (0.7 מ"ג / ק"ג / יום) למשך 4-6 שבועות (עדות B3)
• פלוקונזול (400 עד 800 מ"ג ליום) למשך 8 שבועות (עדות B3)
• פלוקונזול (200 עד 400 מ"ג ליום) 6 חודשים עד שנה (עדות B3)
• טיפול איחוד 
• טיפול תומך

מחלה שאינה קשורה ל- HIV / השתלות

• טיפול אינדוקציה
  • אמפוטריצין B deoxycholate (0.7 עד 1.0 מ"ג / ק"ג / יום) + flucytosine (100 מ"ג / ק"ג / יום) למשך 4 שבועות או יותר (עדות B2)
  • אמפוטריצין B deoxycholate (0.7-1.0 מ"ג / ק"ג / יום) למשך 6 שבועות (עדות B2)
  • ליפוזומל אמפוטריצין B (3-4 מ"ג / ק"ג / יום) או מתחם ליפידים אמפוטריצין B (5 מ"ג / ק"ג ליום) בתוספת flucytosine, 4 שבועות (עדות B3)
  • אמפוטריצין B deoxycholate (0.7 מ"ג / ק"ג / יום) + flucytosine (100 מ"ג / ק"ג / יום) למשך שבועיים (עדות B2)
• טיפול איחוד
• פלוקונזול (400 עד 800 מ"ג ליום) למשך 8 שבועות (עדות B3)
• פלוקונזול (200 מ"ג ליום) למשך 6-12 חודשים (עדות B3)
• טיפול תומך

השילוב בין אמפוטריצין B לפלוציטוזין נמצא כמדד היעיל ביותר לסילוק זיהומים והראה יתרון הישרדותי גדול יותר בהשוואה לאמפוטריצין בלבד. עם זאת, בשל עלותו, לעתים קרובות flucytosine אינו זמין במסגרות מוגבלות משאבים שבהן נטל המחלה משמעותי. שילוב של אמפוםרצין B ו- fluconazole נחקרו כבר השיג את התוצאות הטובות ביותר בהשוואה אחת עם אמפוםרצין ב  [13],  [14], [15]

ללא טיפול, הקורס הקליני מתקדם לבלבול, התקפים, ירידה ברמת ההכרה ותרדמת.

ניתן לטפל בכאבי ראש עמידים לכאבים בפירוק עמוד השדרה לאחר הערכה נאותה של הדמיה עצבית באמצעות טומוגרפיה ממוחשבת או MRI. הנפח המרבי הבטוח של נוזל מוחי השדרה שניתן לנקז אותו בנקב מותני יחיד אינו ברור, אך לעתים קרובות עד 30 מ"ל מוסרים עם בדיקת לחץ לאחר הסרת כל 10 מ"ל. [16]

מְנִיעָה

מניעת זיהום על ידי הפטרייה Cryptococcus neoformans נחוצה, קודם כל, עם מערכת חיסונית חלשה. [17]מומלץ להימנע מאזורים מאובקים ולעבוד עם קרקע, ואנשים חיוביים ל- HIV צריכים לקבל טיפול אנטי-טרוטרואלי מתמשך.

תַחֲזִית

ללא טיפול, הפרוגנוזה לכל דלקת קרום המוח הפטרייתית ירודה. 

הפרוגנוזה הראשוני תלוי מנבאים לתמותה, כמו בדוגמאות הבאות  [18],  [19]:

• לחץ הפתיחה של הנוזל השדרתי הוא יותר מ -25 ס"מ מים. אומנות.
• ספירת תאי דם לבנים נמוכה בנוזל המוח השדרה
• פגיעה חושית
• אבחון מאוחר
• טיטרים מוגברים של אנטיגנים CSF
• שיעור פינוי זיהומים
• כמות השמרים ב- CSF עולה על 10 מ"מ ³  (מנהג מקובל בברזיל) [20]
• חולים שאינם HIV וגורמים פרוגנוסטיים בחולים אלה, בנוסף לאלה שכבר הוזכרו:
  • סמנים של תגובה דלקתית חלשה
  • אין כאב ראש
  • ניאופלזמה ממאירה חמורה
  • מחלת כליה או כבד כרונית

התמותה משתנה ממדינה למדינה בהתאם להגדרות המשאבים. הוא נשאר גבוה בארצות הברית ובצרפת, עם שיעורי תמותה של 10 שבועות הנעים בין 15% ל -26%, ואף גבוהים יותר בקרב חולים נטולי HIV בשל אבחון מאוחר ותגובות חיסוניות לא מתפקדות. מאידך גיסא, במסגרות המוגבלות במשאבים, התמותה עולה מ -30% ל -70% תוך 10 שבועות בשל גישה מאוחרת לטיפול וחוסר גישה לתרופות, מדי לחץ ומעקב אופטימלי.