קריפטוקוקוזיס: גורמים, תסמינים, אבחון, טיפול

קריפטוקוקוזיס- מחלה הנגרמת על ידי נציג של פטריות דמויות שמרים מהסוג קריפטוקוקוס, הקשורה לזיהומים אופורטוניסטיים. אצל אנשים בעלי מערכת חיסון תקינה, הפתוגן ממוקם בריאות; במצבים של חיסוני לקוי, התהליך מתכלל עם מעורבות של קרומי המוח, הכליות, העור ומנגנון העצם. קריפטוקוקוזיס קשורה למחלות סמן איידס.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

אפידמיולוגיה של קריפטוקוקוזיס

פטריות מהסוג קריפטוקוקוס נמצאות בכל מקום ונמצאות באופן קבוע בסביבה. וריאנט הניאופורמנס נמצא בעיקר בצפון אמריקה, אירופה ויפן. וריאנט הגאטי נפוץ באוסטרליה, וייטנאם, תאילנד, קמבודיה, נפאל ומרכז אמריקה. פטריות בודדו מחלב, חמאה, ירקות ופירות שונים, ומאוויר בתוך הבית. ההערכה היא שמקור ההדבקה העיקרי בבני אדם הוא צואת יונים ואדמה מזוהמת מאוד בצאתן. ההדבקה מתרחשת באוויר על ידי שאיפת תאי שמרים קטנים עם חלקיקי אבק, אך בתנאים מסוימים הדבקה אפשרית גם דרך עור פגום, ריריות ובדרך העיכול. העברה תוך רחמית, כמו גם העברה מאדם לאדם, לא תוארו. בהתחשב בתפוצה הנרחבת של קריפטוקוקוס, מקובל בדרך כלל שכמעט כל האנשים רגישים לזיהום, אך הסיכון לפתח צורות קליניות גלויות הוא קטן מאוד. קבוצות הסיכון לפתח צורות קליניות של המחלה כוללות אנשים עם מצבי חוסר חיסוני שונים.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

מה גורם לקריפטוקוקוזיס?

קריפטוקוקוזיס נגרמת על ידי פטריות דמויות שמרים מהסוג Cryptoccocus, הכולל מספר רב של מינים, שרק C. neoformans נחשב פתוגני לבני אדם. הוא גדל היטב על רוב מצע המזון, בטווח טמפרטורות רחב מ-20°C- עד 37°C+. לפתוגן עמידות משמעותית לגורמים סביבתיים והוא שורד בקרקע זמן רב.

ישנם שני זנים של C. neoformans. באירופה ובצפון אמריקה, C. neoformans var. neoformans נפוץ, בעוד שבאזורים טרופיים וסובטרופיים, C. neoformans var. gatti נפוץ. שני הזנים פתוגניים לבני אדם. בחולי איידס, C. neoformans var. neoformans שולט (אפילו באזורים טרופיים, שבהם בעבר רק C. neoformans var. gatti היה נפוץ, כיום C. neoformans var. neoformans נמצא בעיקר בחולים נגועים ב-HIV). שלב השמרים של C. neoformans הוא כדורי, עגול או סגלגל, עם גודל תא ממוצע של 8 מיקרומטר עד 40 מיקרומטר, וניתן לבודד זנים קטנים וגדולים כאחד מאותו חולה. הפתוגן מתרבה באמצעות הנצה. הדופן העבה של הפטרייה מוקפת בקפסולת מוקופוליסכריד שוברת אור, שגודלה משתנה מבלתי ניתן לגילוי כמעט ועד עובי השווה לשני קטרים של תא הפטרייה עצמו. מתוארת תופעת הפילמנטציה של C. neoformans בחתכי רקמת מוח וריאה. תפטיר ופסאודומיצליום עשויים להיווצר בתרבית. צורות מושלמות מכילות היפות שעליהן נוצרים מספר רב של בסידיה צדדית וסופנית, שממנה נוצרים בסידיוספורות הפלואידיות.

הצורה הנפוצה ביותר ברקמות היא תאים עגולים, עטופים במארז. למרות שהגורם לקריפטוקוקוזיס יכול להשפיע על כל רקמות הגוף, הרבייה מתרחשת בעיקר במערכת העצבים המרכזית. ישנן מספר הנחות המסבירות את הנוירוטרופיזם של טפיל זה. ההנחה היא שסרום דם אנושי מכיל גורם אנטי-קריפטוקוקלי (על פי מקורות אחרים, גורם אוניברסלי יותר - פונגיסטטי), אשר נעדר בנוזל השדרה. צמיחת הפתוגן מתאפשרת גם על ידי נוכחות של ריכוז גבוה של תיאמין, חומצה גלוטמית ופחמימות, אשר נמצאות בעודף בנוזל השדרה. למערכת העצבים המרכזית אין גורמי חסינות תאית אשר ממלאים תפקיד מוביל בהגבלת צמיחת הפלורה הפטרייתית. עם זאת, גורם הפתוגניות העיקרי בקריפטוקוקוס הוא קפסולת פוליסכריד, אשר מקדמת את החדרתה, רבייתה והכללתה באורגניזם הנגוע. בנוסף לאנטיגנים קפסולריים, לפתוגן יש אנטיגנים סומטיים בעלי תכונות של אנדוטוקסין של חיידקים גרם-שליליים. יש לציין כי לכל האנטיגנים הקריפטוקוקליים, למרות השפעתם הפתוגנית הבולטת, יש אימונוגניות נמוכה.

פתוגנזה של קריפטוקוקוזיס

נקודת הכניסה לזיהום היא דרכי הנשימה. תרסיס המכיל את הפתוגן (אבק, הפרשות ריריות של החולה או הנשא), הנכנס לדרכי הנשימה, מוביל להיווצרות נגע ראשוני בריאות, אשר אצל אנשים עם דיכוי חיסוני יכול להוות מקור להפצה המטוגנית נוספת לאיברים ולרקמות. ההערכה היא שהתאים המדביקים הם תאים קטנים, לא קפסולריים, דמויי שמרים, בקוטר של פחות מ-2 מיקרון, המסוגלים להגיע לנאדיות עם זרימת האוויר. ההנחה היא שגם בסידיוספורות, בשל גודלן הקטן, יכולות להיחשב פתוגניות. קריפטוקוקים יכולים גם לחדור לגוף האדם דרך עור פגום, ריריות ומערכת העיכול. אצל אנשים בעלי מערכת חיסונית תקינה, המחלה סמויה, מקומית, ומסתיימה באופן ספונטני עם ניקוי הגוף. גורם התורם להתפתחות זיהום קריפטוקוקלי הוא חוסר חיסוני מולד או נרכש, בעיקר של הקשר התאי שלו. אצל אנשים עם מצב חיסוני שמור, פתוגן הקריפטוקוקוס, לאחר שחדר לריאות, נשאר שם במשך חודשים או שנים ורק בתנאים משתנים (דיכוי חיסוני) מתחיל להתרבות ולהתפשט בגוף, ומשפיע על רקמות ואיברים שונים. עדות עקיפה לעמדה זו היא השכיחות הגבוהה של קריפטוקוקוזיס בחולי איידס.

תסמינים של קריפטוקוקוזיס

תסמיני קריפטוקוקוזיס נקבעים על ידי מצב מערכת החיסון של האדם הנגוע. בין הצורות הבולטות, נבדלים מהלך כרוני של זיהום אצל אנשים בריאים כמעט (דלקת קרום המוח חוזרת כרונית) ומהלך חריף, לעתים קרובות סוער, אצל אנשים עם פגמים שונים במערכת החיסון.

מהלך הזיהום אצל אנשים בעלי מערכת חיסונית תקינה הוא בדרך כלל סמוי, תסמיני הקריפטוקוקוזיס אינם ספציפיים - כאבי ראש, בתחילה מחזוריים ולאחר מכן קבועים, סחרחורת, בחילות, הקאות, עצבנות, עייפות, אובדן זיכרון, הפרעות נפשיות. כתוצאה מלחץ תוך גולגולתי מוגבר, מתגלים גודש בדיסק הראייה ותסמינים של קרום המוח. עקב נזק לעצבי הגולגולת, חדות הראייה עשויה לרדת, דיפלופיה, נוירורטיניטיס, ניסטגמוס, אניסוקריה, פטוזיס, ניוון עצב הראייה ושיתוק עצבי הפנים עשויים להופיע. הטמפרטורה עשויה להיות מעט גבוהה, אך לעיתים נצפה מצב תת-חום מתמשך; ישנן הזעות לילה, כאבים בחזה. אצל אנשים בריאים, לעיתים אפשריים ביטויים מדרכי הנשימה - שיעול קל, לעיתים עם כיח. במקרים רבים, המחלה חולפת מעצמה, ומתגלה בעיקר במהלך בדיקת רנטגן מונעת כהשפעות שיוריות בריאות. אצל אנשים ללא ליקוי חיסוני, נגעים בעור עלולים להופיע אם הם ניזוקים. באופן כללי, זיהום קריפטוקוקלי אצל אנשים בעלי מצב חיסוני תקין הוא שפיר, מסתיים בהחלמה ומשאיר שינויים שיוריים, במיוחד לאחר דלקת קרום המוח.

מהלך הקריפטוקוקוזיס אצל אנשים עם דיכוי חיסוני הוא חריף. לרוב, קריפטוקוקוזיס מתחיל בדלקת קרום המוח חריפה עם חום וסימנים הולכים וגוברים של תפקוד מוחי לקוי: אדישות, אטקסיה, הכרה לקויה, נמנום, תרדמת. התהליך הופך במהירות לכללי. החולה מפתח במהירות לחץ דם נמוך, חמצת עם חוסר איזון הולך וגדל של פרמטרי פרפוזיה-אוורור, הקשור למעורבות משנית של האינטרסטיטיום הריאתי בתהליך. לפעמים הנגע הראשוני ממוקם בריאות, ובמקרה כזה התהליך מתחיל בהופעת כאב עמום וכואב בחזה, שיעול עם כיח ופיסות דם. בהתחשב בכך שהתהליך כרוך באינטרסטיטיום של רקמת הריאה, מופיעה אי ספיקת נשימה גוברת במהירות (טכיפניאה, חנק, אקרוציאנוזיס גוברת במהירות). צילומי רנטגן של קריפטוקוקוזיס ריאתי מגלים חדירות פרנכימטיות מבודדות, הופעת חדירות מבודדות בצורת "מטבעות" המסומנות היטב באונות האמצעיות או התחתונות של הריאה (בקוטר 2-7 ס"מ) אופיינית מאוד. אך ניתן למצוא גם חדירות גדולות ולא ברורות, שלעתים קרובות דומות לנגע ממאיר של הריאות. חללים קייסיים הם נדירים ביותר ולא אופייניים, אך לעיתים נמצאים נגעים ריאתיים קטנים וממוקדים הנרחבים הדומים לשחפת מיליארית. יחד עם זאת, הסתיידות אינה אופיינית לקריפטוקוקוזיס, ופיברוזיס נעדר. בחולים עם הצורה הכללית, העור בפנים, בצוואר, בגו, בגפיים יכול להיפגע בצורת פפולות קטנות, פוסטולות, מוקדים כיביים-וגטטיביים או פגמים כיביים הדומים לבסליומה של העור. בלוטות הלימפה אינן מוגדלות. עם נגעים מפושטים, קריפטוקוקים יכולים להיכנס לעצמות הגולגולת, הצלעות, העצמות הצינוריות הגדולות. נפיחות וכאב מתגלים באתר הנגע, מה שנקרא מורסות קרות עשויות להופיע, כמו בשחפת העצמות. בדיקת רנטגן, ככלל, מדמיינת שינויים מוקדיים הרסניים. בקריפטוקוקוזיס מפושט, נזק אפשרי לבלוטות יותרת הכליה, שריר הלב, כבד, כליות וערמונית.

מהלך ההדבקה בחולי HIV הוא ייחודי. קריפטוקוקוזיס של מערכת העצבים המרכזית מהווה 60 עד 90% מכלל מקרי הקריפטוקוקוזיס ב-HIV. נזק למערכת העצבים המרכזית מתפתח בחולי HIV בשלב האיידס על רקע צורה כללית של קריפטוקוקוזיס. תגובת הטמפרטורה לעיתים רחוקות עולה על 39 מעלות צלזיוס, התסמין העיקרי הוא כאב ראש חמור ומחליש. תסמיני קריפטוקוקוזיס מצטרפים במהירות: בחילות, הקאות, עוויתות, היפרסטזיה (קלה, שמיעה, מגע). סימני דלקת קרום המוח עשויים להיות מזוהים או לא. התמונה הקלינית של דלקת קרום המוח דומה לתמונה הקלינית של דלקת קרום המוח חיידקית. בקריפטוקוקוזיס של מערכת העצבים המרכזית, התהליך מכסה את קרום המוח, החלל התת-עכבישי, אזורים סביב כלי הדם, דבר אופייני לדלקת קרום המוח. מאפיין ייחודי של דלקת קרום המוח הקריפטוקוקלית הוא התמונה האופיינית של נוזל השדרה: הוא עכור מעט או בצבע קרם ואינו מוגלתי באופיו; אם יש בו מספר רב של קריפטוקוקים, הוא יכול לקבל אופי דמוי ג'לי. כתוצאה מכל השינויים הללו בנוזל השדרה, זרימת הנוזל השדרה מהחדרים אל החלל התת-עכבישי מופרעת עם התפתחות הידרוצפלוס סתום ואפנדימטיטיס. נזק מקומי למערכת העצבים המרכזית יכול להיראות כמו גרנולומה מוגדרת היטב הדומה לגומה.

קריפטוקוקוזיס של הריאות בחולי HIV מתרחשת עם ירידה במשקל, חום, שיעול, לפעמים עם הפרשת כיח דלה, קוצר נשימה, הופעת כאבים בחזה הנגרמים על ידי מעורבות הפלאורה. מבחינה רדיולוגית, מזוהים חדירות אינטרסטיציאליות בודדות ומפושטות עם נזק לשורשי הריאה ולעיתים נוכחות של תפליט פלאורלי. במקרה של קריפטוקוקוזיס מפושט של הריאות, מתפתחת דלקת ריאות אינטרסטיציאלית חריפה עם הצטברות של קריפטוקוקים באינטרסטיציום האלוואולרי.

נגעים בעור שנגרמו על ידי קריפטוקוקוס בחולי HIV מיוצגים על ידי פפולות פיגמנטיות, פוסטולות, מוקדים כיבו-נמקיים. נגעים בעור הם מקומיים ומפוזרים כאחד.

לחולים עם HIV יש לעיתים קרובות נזק לכליות, והתהליך הוא אסימפטומטי, אך יכול להתקדם כפיאלונפריטיס עם נמק מדולרי של הכליות. יתר על כן, לאחר טיפול ראשוני, בלוטת הערמונית יכולה להפוך למקור לזיהום מתמשך.

אבחון קריפטוקוקוזיס

תסמיני קריפטוקוקוזיס הם כה רב-מורפיים עד כי יש לבצע אבחנה מבדלת בהתאם למיקום הנגע, ויש לזכור כי מחלה זו עשויה פשוט לשקף מצב מדכא חיסון הנגרם על ידי המחלה הבסיסית או גורמים שליליים המובילים לדיכוי חיסוני, או שהיא עשויה לשמש כסמן לזיהום ב-HIV. דלקת קרום המוח קריפטוקוקלית מובחנת מדלקת קרום המוח השחפתית, דלקת קרום המוח הנגיפית, תהליך גרורתי, דלקת קרום המוח ממקורות מיקוטיים שונים, ודלקת קרום המוח חיידקית. נגעים ריאתיים מאלצים אותנו לשלול גידול ריאה, גרורות של גידולים ממאירים, שחפת וסרקומה. נגעים עוריים בקריפטוקוקוזיס, בשל אופיים הלא-פתוגנומוני, דורשים שלילת עגבת, שחפת העור, סרטן עור תאי בסיס. יש להבחין בין נגעים בעצמות לאוסטאומיאליטיס, דלקת קרום המוח ממקור חיידקי או שחפתי.

אבחון קריפטוקוקוזיס מבוסס על סט של נתונים קליניים ומעבדתיים. בחולים עם זיהום HIV, אם מתפתחת דלקת קרום המוח ודלקת קרום המוח, יש תמיד בדיקה לגילוי קריפטוקוקוזיס, שכן פתוגן זה הוא אחד הגורמים המובילים לנזק למערכת העצבים המרכזית בחולים אלה. שיטות אבחון מעבדתיות כוללות בדיקה מיקרוסקופית של תכשירים מוכתמים בדיו של נוזל מוחי שדרתי, כיח, מוגלה, הפרשות ביולוגיות אחרות ורקמות גוף. ניתן לזהות את האנטיגן C. neoformans באמצעות תגובת אגלוטינציה של לטקס באותו מצע ביולוגי.

האבחון נעשה על ידי מציאת תאי שמרים ניצנים המוקפים בקפסולה שקופה כאשר הם צבועים בדיו הודו. ניתן לאשר את האבחון על ידי קבלת תרבית טהורה וזיהוי הפתוגן, מכיוון ש- C. neoformans מבודד בקלות מדמם של חולי איידס.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

טיפול בקריפטוקוקוזיס

בהתפתחות דלקת קרום המוח קריפטוקוקלית אצל אנשים ללא זיהום HIV, מומלץ לתת אמפוטריצין B דרך הווריד במינון של 0.7-1.0 מ"ג/ק"ג פעם ביום בשילוב עם פלוציטוזין דרך הווריד במינון של 25 מ"ג/ק"ג 4 פעמים ביום למשך שבועיים, לאחר מכן פלוקונאזול דרך הפה במינון של 0.4 גרם פעם ביום למשך 10 שבועות, ולאחר מכן ניתן טיפול תחזוקתי עם פלוקונאזול דרך הפה למשך 6-12 חודשים במינון של 0.2-0.4 גרם פעם ביום או אינטרקונאזול דרך הפה 0.2 גרם פעמיים ביום או אמפוטריצין B דרך הווריד במינון של 1 מ"ג/ק"ג 1-3 פעמים בשבוע. על רקע זיהום HIV, יש לרשום: אמפוטריצין B דרך הווריד 0.7-1.0 מ"ג/ק"ג פעם ביום בשילוב עם פלוציטוזין דרך הווריד 25 מ"ג/ק"ג 4 פעמים ביום - 3 שבועות, לאחר מכן פלוקונאזול נרשמת דרך הפה 0.4 גרם פעם ביום - 10 שבועות, לאחר מכן טיפול תחזוקתי בקריפטוקוקוזיס משמש עם פלוקונאזול דרך הפה 0.2 גרם פעם ביום לכל החיים. קריפטוקוקוזיס ריאתי ללא זיהום HIV מטופל עם פלוקונאזול דרך הפה 0.2-0.4 גרם פעם ביום למשך 3-6 חודשים. במקרה של קריפטוקוקוזיס ריאתי על רקע זיהום HIV, מומלץ לתת פלוקונאזול דרך הפה 0.2-0.4 גרם פעם ביום או איטראקונאזול דרך הפה 0.2 גרם פעמיים ביום לכל החיים.