תרופות נוגדות דיכאון

תרופות נוגדות דיכאון הן קבוצה של תרופות פסיכוטרופיות הכוללות תרופות סינתטיות בעלות מבנים כימיים שונים ותרופות ממקור טבעי (לדוגמה, נגזרות של יערת סנט ג'ון).

במשך כמעט חצי מאה של שימוש קליני בתרופות נוגדות דיכאון, נעשה שימוש בגישות מתודולוגיות שונות כדי לשיטתיות אותן.

[ 1 ], [ 2 ]

סיווג פרמקודינמי

זה מבוסס על רעיונות לגבי ההשפעות המשקפות את תוצאת ההשפעה של תרופות נוגדות דיכאון על מערכות נוירוטרנסמיטרים שונות. על פי מנגנון הפעולה העיקרי, התרופות מחולקות לקבוצות הבאות:

1. מעכבי קליטה של נוירוטרנסמיטרים פרה-סינפטיים.
2. חוסמי מסלולים מטבוליים להרס נוירואמינים.
3. מפעילי קליטה חוזרת של סרוטונין.
4. תרופות נוגדות דיכאון עם מנגנון פעולה של קולטן.

חלוקה זו שרירותית למדי, שכן היא משקפת רק את הפעולה הפרמקולוגית העיקרית של התרופה נוגדת הדיכאון. לעבודה מעשית, חשובה הערכה כוללת של הפרופיל הפרמקולוגי של התרופה, הכוללת הן את נקודת היישום העיקרית שלה והן את אופי השפעתה על קולטנים אחרים.

להלן תיאור של קבוצות נוגדי הדיכאון הרשומות לא רק בפדרציה הרוסית, אלא גם אלו המשמשות במרפאות זרות. תיאור האחרון נעשה על מנת ליידע רופאים מטפלים על היתרונות והחסרונות של תרופה מסוימת מהארסנל המודרני של נוגדי דיכאון.

סיווג מעורב של תרופות נוגדות דיכאון

הסיווג נוצר באמצע המאה הקודמת וסיפק חלוקה של תרופות לשתי קבוצות עיקריות: מעכבי MAO בלתי הפיכים ו-TA. הייתה לו משמעות קלינית מסוימת, שכן בשלב זה של התפתחות הפסיכיאטריה הוכח כי דיכאון אנדוגני חמור מטופל טוב יותר באמצעות משתנים תיאזידיים, ובדיכאון נוירוטי, מתן מעכבי MAO יעיל יותר. לפיכך, הוא השתמש בו זמנית בשני עקרונות של חלוקת תרופות, כלומר, לפי המבנה הכימי שלהן ואופי ההשפעה הטיפולית. כיום, יש לו משמעות היסטורית רבה יותר, אם כי בתחילה הוא הגדיר את העקרונות העיקריים להבחנה מאוחרת יותר של תרופות נוגדות דיכאון.

סיווג תרופות נוגדות דיכאון לפי מבנה כימי

מבחינה קלינית, מדובר במידע מועט, שכן הוא אינו נותן מושג על יעילותו או על תופעות הלוואי של טיפול נוגד דיכאון. עם זאת, הוא בעל חשיבות רבה לסינתזה של חומרים חדשים, תוך התחשבות במאפיינים הסטריאוכימיים שלהם. דוגמה לכך היא בידוד האסציטלופרם, הכלול במולקולת הציטלופרם יחד עם האננטיומר R. לאחר סילוק ה-R-ציטלופרם, הושגה השפעה חזקה יותר של הנוגד דיכאון החדש על ספיגה חוזרת של סרוטונין, מה שהוביל ליעילות קלינית גדולה יותר וסבילות טובה יותר בהשוואה לקודמו. יצירת תרופה זו אפשרה לחוקרים לדבר על "מודולציה אלוסטרית", הגברת ההשפעה נוגדת הדיכאון, עם הקצאת סוג מיוחד של תרופות נוגדות דיכאון - מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין אלוסטריים.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

מעכבי קליטה של נוירוטרנסמיטרים פרה-סינפטיים

כיום, תרופות נוגדות דיכאון אלו הן הנפוצות ביותר בפועל. ההשערה הראשונה, המסבירה את מנגנון הפעילות נוגדת הדיכאון של אימיפראמין כמייסד קבוצה זו, הדגישה את השפעתו על מערכות אדרנרגיות. היא פותחה עוד יותר בעבודתם של ג'. גלובינסקי, ג'. אקסלרוד (1964), שהראו כי אימיפראמין מעכב את הספיגה החוזרת של נוראדרנלין בקצות סיבי העצבים הפרה-סינפטיים, מה שמוביל לעלייה בכמות המתווך בסדק הסינפטי. מאוחר יותר התגלה כי אימיפראמין מעכב לא רק את הספיגה החוזרת של נוראדרנלין, אלא גם את הסרוטונין.

באותן שנים נעשו הניסיונות הראשונים לזהות קשר בין ההשפעות הקליניות לפרופיל הפרמקולוגי של תרופות נוגדות הדיכאון הראשונות. הוצע כי חסימת קליטה חוזרת של סרוטונין, מלווה בהצטברותו, מובילה לשיפור במצב הרוח, וחסימת קליטה חוזרת של נוראדרנלין מתואמת עם עלייה בפעילות. עם זאת, בהתבסס על ההשערות הראשוניות, היה קשה להסביר את העובדה שההשפעה הפרמקולוגית (עלייה ברמת הנוירוטרנסמיטרים) של תרופות נוגדות דיכאון מתרחשת כמעט באופן מיידי, וההשפעה הטיפולית מתבטאת רק לאחר 2-3 שבועות. מאוחר יותר נקבע כי ההשפעה הטיפולית של תרופות נוגדות דיכאון קשורה לאו דווקא לתופעת עיכוב הקליטה החוזרת של נוירוטרנסמיטרים, אלא לשינוי ברגישות הקולטנים הסינפטיים אליהם. זה סימן את תחילתה של התפתחות השערות אדפטיביות של ההשפעה הטיפולית של תרופות נוגדות דיכאון. מחקרים הראו כי שימוש כרוני ברוב תרופות נוגדות הדיכאון גורם למספר שינויים בממברנות הפוסט-סינפטיות, כגון ירידה בצפיפות הקולטנים של סרוטונין 5-HT2 ו-α2-אדרנרגיים, עלייה במספר הקולטנים של GABA-ארגיים ועוד. אחת התפיסות החדשות מציעה כי דיכאון הוא תוצאה של שיבוש רשתות עצביות, ועבודתן של תרופות נוגדות דיכאון היא לשפר תהליכי מידע ברשתות שנפגעו. הבסיס לנזק לרשתות אלו הוא הפרה של תהליכי נוירופלסטיות. לפיכך, התברר כי שימוש ארוך טווח בתרופות נוגדות דיכאון מגביר את התפתחותם של נוירונים חדשים בהיפוקמפוס ובחלקים אחרים של המערכת הלימבית של המוח. תצפיות אלו חשובות במיוחד להבנת הסיבה לפעולה המיוחדת של תרופות נוגדות דיכאון כאשר הן ניתנות ללא קשר לסוג התרופה: התגובה התאית מתעכבת בזמן, מה שמסביר את הסיבה לתגובה המאוחרת לטיפול נוגד דיכאון.

לאחר גילוי האימיפרמין, הסינתזה של תרופות חדשות הלכה בעקבות יצירת תרופות בעלות מבנה כימי דומה, אשר עדיין נקראות באופן מסורתי תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות.

ישנם הבדלים בטרמינולוגיה בספרות בשפה האנגלית והרוסית. לפיכך, בספרות הרוסית, המונח "נוגדי דיכאון טריציקליים" (TA) מתייחס לתרופות נוגדות דיכאון בעלות מבנה טריציקלי בלבד, בעוד שבספרות בשפה האנגלית, קבוצת ה-TA כוללת תרופות בעלות מבנה טריציקלי וגם טטרציקלי. גישה זו מלאכותית במידה מסוימת, שכן תרופות בעלות מבנה טריציקלי וטטרציקלי נבדלות לא רק במבנה הכימי, אלא גם במנגנון הפעולה שלהן. לדוגמה, לתרופה נוגדת הדיכאון הטטרציקלית מיאנסרין יש מנגנון פעולה ייחודי, לפיו היא מגבירה את שחרור הנוראדרנלין על ידי חסימת קולטני α2-אדרנרגיים פרה-סינפטיים.

מאוחר יותר, עם צבירת הניסיון בשימוש קליני, התרחש פיתוח תרופות תוך התחשבות בסלקטיביות שלהן, כלומר היכולת להשפיע באופן סלקטיבי על קולטנים מסוימים. מעכבים לא סלקטיביים של קליטה חוזרת של נוירוטרנסמיטרים.

תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות קלאסיות, בהתאם למספר קבוצות המתיל בחלק החנקני - שרשרת הצד, מחולקות לאמינים משניים ושלישוניים. אמינים שלישוניים כוללים אמיטריפטילין, אימיפראמין וקלומיפראמין; אמינים משניים כוללים נורטריפטילין ודסיפראמין. אמינים שלישוניים נחשבים כבעלי זיקה גדולה יותר לקולטני סרוטונין, בעוד שאמינים משניים בעלי זיקה גדולה יותר לקולטנים נוראדרנרגיים. לקלומיפראמין יש את ההשפעה הגדולה ביותר על ספיגה חוזרת של סרוטונין מקבוצת נוגדי הדיכאון הטריציקליים הקלאסיים. לכל התרופות הקשורות לאמינים שלישוניים יש השפעה זהה בערך על ספיגה חוזרת של נוראפינפרין. מחברים מסוימים סבורים כי כדאי לבודד תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות בעלות פעילות סרוטונרגית (S-TA) ונוראדרנרגית (N-TA) דומיננטית. לפי SN. לפי מוסולובה (1995), המשמעות הקלינית של חלוקה כזו מוטלת בספק, וזאת לא רק בשל העובדה שהמערכות הנוראדרנרגיות והסרוטונרגיות קשורות זו לזו באופן הדוק, אלא גם בשל העובדה שרוב ה-TAs אינם סלקטיביים וחוסמים את הקליטה הפרה-סינפטית של נוראפינפרין וסרוטונין כמעט באותה מידה. עובדה זו מאושרת על ידי העובדה שאמינים שלישוניים עוברים מטבוליזם בגוף לאמינים משניים. המטבוליטים הפעילים של תרופות אלו - דסיפרמין, נורטריפטילין ודסמתילקלומיפרמין, המשפיעים על העברת נוראפינפרין - משתתפים בהשפעה האינטגרלית נוגדת הדיכאון של התרופה. לפיכך, רוב ה-TAs המסורתיות הן תרופות המשפיעות הן על הקליטה החוזרת של סרוטונין והן על נוראפינפרין. לכל נציגי קבוצת נוגדי דיכאון זו יש השפעה זניחה מאוד על הקליטה החוזרת של דופמין. יחד עם זאת, מדובר בתרכובות בעלות פרופיל נוירוכימי רחב ומסוגלות לגרום להשפעות פרמקודינמיות משניות רבות. הם יכולים להשפיע לא רק על ספיגת מונואמינים, אלא גם על הקולטנים הכולינרגיים המוסקריניים המרכזיים והפריפריים, קולטני α2-אדרנרגיים וקולטני היסטמין, דבר המקושר לרוב תופעות הלוואי של הטיפול.

תופעות הלוואי של תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות קלאסיות הן מגוונות.

יובש בפה, שריר הלב, לחץ תוך עיני מוגבר, הפרעת אקומודציה, טכיקרדיה, עצירות (עד אילאוס משתק) ואצירת שתן קשורים לפעילות האנטיכולינרגית ההיקפית של TA.

בהקשר זה, התרופות אינן ניתנות לשימוש במקרים של גלאוקומה והיפרפלזיה של הערמונית. השפעות אנטיכולינרגיות היקפיות תלויות במינון ונעלמות לאחר הפחתת מינון התרופה.

ההשפעה האנטיכולינרגית המרכזית של תרופות נוגדות דיכאון אלו קשורה להתפתחות אפשרית של דליריום והתקפים בעת נטילתן. לתופעות לוואי אלו יש גם השפעה תלוית מינון. בפרט, הסיכון לפתח דליריום עולה עם ריכוזי אמיטריפטילין בדם העולים על 300 ננוגרם/מ"ל, ומתרחש בתדירות גבוהה משמעותית כאשר הריכוז מגיע ל-450 ננוגרם/מ"ל בעת נטילת אמיטריפטילין. השפעות אנטיכולינרגיות יכולות גם לתרום להתפתחות טכיקרדיה.

ההשפעה המרדימה קשורה לחסימת קולטני היסטמין H1 על ידי תרופות נוגדות דיכאון אלו. ניתן להשתמש בה לטיפול בהפרעות שינה הקשורות לדיכאון, אך ישנוניות במהלך היום לעיתים קרובות מסבכת את הטיפול וגורמת למטופלים לגלות גישה שלילית כלפי נטילת תרופות. תרופות בעלות השפעה מרגיעה מתאימות למרשם לחולים הסובלים מחרדה קשה בשלבים המוקדמים של הטיפול, אך בשלבים מאוחרים יותר, טשטוש יתר מקשה על הערכת מצבו הראויה של המטופל.

ל-TA קלאסי יש קרדיוטוקסיות בולטת, המתבטאת כהפרעות הולכה בצומת העל-חדריים ובחדרים של הלב (אפקט דמוי כינין), הפרעות קצב וירידה בכיווץ שריר הלב.

עם שימוש ארוך טווח ב-TA קלאסי, עלייה בתיאבון אפשרית, ובהמשך עלייה במשקל הגוף, מה שמגביר את הסיכון הגבוה ממילא לפתח תסמונת מטבולית בדיכאון.

סיבה רצינית לכך שיש לנקוט משנה זהירות בעת מתן טיפול תרופתי קלאסי היא תדירות מקרי ההתאבדות שהושלמו הקשורים למנת יתר של תרופות. הספרות ציינה קשר ישיר בין השימוש בתרופות אלו לבין התוצאה הקטלנית של ניסיונות התאבדות.

תופעות לוואי של טיפול מחייבות זהירות בעת מתן טיפול תרופתי קלאסי (TA). על פי סטנדרטים מודרניים לטיפול בדיכאון שפותחו על ידי מומחי ארגון הבריאות העולמי, תרופות אלו אינן תרופות קו ראשון והשימוש בהן מומלץ רק במסגרות בית חולים משתי סיבות. ראשית, עקב מספר רב של תופעות לוואי שונות. שנית, בעת מתן טיפול תרופתי קלאסי, יש צורך בטיטרציה של המינון. לפני מתן תרופות אלו, על המטופלים לעבור בדיקה כדי לשלול הפרעות סומטיות משמעותיות קלינית. בהתחשב בהשפעה הקרדיוטוקסיות הבולטת, יש צורך בבדיקת אק"ג לפני מתן תרופות מקבוצה זו. חולים עם מרווח QT גדול מ-450 מילישניות מהווים קבוצת סיכון לפתח סיבוכים ממערכת הלב וכלי הדם, ולכן השימוש בתרופות אלו אינו רצוי; נוכחות של גלאוקומה או אדנומה של הערמונית מהווה גם היא התווית נגד למתן טיפול תרופתי קלאסי.

SSRIs הן קבוצת תרופות שהמבנה הכימי שלהן הטרוגניות (תרכובות חד-ציקליות, דו-ציקליות ורב-ציקליות), אך בעלות מנגנון פעולה משותף. הפעילות נוגדת הדיכאון של SSRIs הודגמה במספר רב של מחקרים מבוקרים. SSRIs מצאו יישום רחב לא רק בטיפול בדיכאון, אלא גם בטיפול בהפרעות על הספקטרום הדיכאוני (הפרעות טורדניות-כפייתיות, חרדה ופוביה, פוביה חברתית וכו'). SSRIs בפרקטיקה הקלינית העולמית המודרנית הן תרופות קו ראשון בטיפול בדיכאון. קבוצה זו כוללת 6 תרופות נוגדות דיכאון: פלואוקסטין, פלובוקסמין, סרטרלין, פארוקסטין, ציטלופרם, אסציטלופרם.

לפלואוקסטין יש את ההשפעה המעכבת החזקה ביותר על קולטני 5-HT2c מכל ה-SSRI. עיכוב קולטנים אלה משפיע על פעילות מערכות הנוראדרנלין והדופמין. השפעה זו קובעת את תכונות ההפעלה של התרופה, אשר מתבטאות במידה רבה יותר מאשר ב-SSRI אחרים. מנקודת מבט קלינית, ניתן לאפיין השפעה זו כבלתי ודאית. מצד אחד, השפעת התרופה על קולטני 5-HT2c עלולה לגרום לנדודי שינה, חרדה מוגברת והתפתחות של תסיסה. מצד שני, השפעה פרמקולוגית זו רצויה בחולים עם היפרסומניה, עיכוב ודיכאון אפתואנרגי.

לסרטרלין, בניגוד לתרופות נוגדות דיכאון אחרות מקבוצה זו, יש את היכולת לחסום את הספיגה החוזרת של דופמין, אך חלשה יותר מעיכוב הספיגה החוזרת של סרוטונין. ההשפעה על הספיגה החוזרת של דופמין מתרחשת בעת שימוש בתרופה במינונים גבוהים. תוצאת הזיקה לקולטני דופמין היא יכולתה לגרום לתסמינים אקסטראפירמידליים. סרטרלין יעיל בטיפול בדיכאון מלנכולי, ממושך ודיכאון פסיכוטי.

לפלובוקסמין יש השפעה קלינית ייחודית, אשר ניתן להסבירה על ידי תכונותיו הפרמקודינמיות המשניות, דהיינו ההשפעה על קולטני D1, הקשורים לגירוי פעילות קוגניטיבית. לפיכך, ניתן לראות בפלובוקסמין תרופה מועדפת לטיפול בדיכאון בחולים קשישים, המלווה בפגיעה קוגניטיבית חמורה. בנוסף, נוכחותה של השפעה חיובית על תהליכים קוגניטיביים וזיכרון הופכת את השימוש בו לרצוי בחולים העוסקים בעבודה מנטלית.

פארוקסטין הוא מעכב הספיגה החוזרת של סרוטונין החזק ביותר, והוא מעכב את הספיגה החוזרת של נוראדרנלין בצורה חזקה יותר מאשר תרופות SSRI אחרות. השפעה זו אינה בולטת באותה מידה בפרוקסטין כמו ב-TA (אמיטריפטילין). לתרופה, בהשוואה לתרופות SSRI אחרות, יש גם את הזיקה הגבוהה ביותר לקולטנים מוסקריניים. לכן, בעת שימוש בפרוקסטין, נרשמות לעתים קרובות יותר עצירות, עצירת שתן ונטייה לעלייה במשקל. בנוסף, יש לה השפעה מרגיעה חזקה יותר מאחרות, שניתן להשתמש בה לטיפול בחולים עם חרדה קשה.

לציטלופרם יש את הזיקה הגבוהה ביותר לקולטני היסטמין H1 בהשוואה לתרופות SSRI אחרות. הזיקה של התרופה לקולטני H1, למשל, גדולה פי 100 מזו של פלובוקסמין. זה קשור ליכולתו של ציטלופרם להגביר את התשוקה לפחמימות ובכך לתרום להתפתחות השמנת יתר.

אסציטלופרם הוא האננטיומר S הפעיל של ציטלופרם. לאסציטלופרם מנגנון פעולה שונה במקצת מזה של תרופות נוגדות דיכאון סרוטונרגיות אחרות: הוא מקיים אינטראקציה לא רק עם אתר הקישור הראשוני של חלבון הטרנספורטר של סרוטונין, אלא גם עם האתר המשני (אלוסטרי), מה שמוביל לחסימה מהירה, חזקה ומתמשכת יותר של קליטה חוזרת של סרוטונין עקב ההשפעה המווסתת של הקישור האלוסטרי. יחד עם זאת, אסציטלופרם מאופיין בזיקה נמוכה יותר לקולטני היסטמין H1 בהשוואה לציטלופרם.

תופעות לוואי של תרופות מסוג SSRI קשורות להשפעה על העברת הסרוטונין. קולטני סרוטונין נמצאים באופן נרחב במערכת העצבים המרכזית וההיקפית, כמו גם באיברים וברקמות (שרירים חלקים של הסמפונות, מערכת העיכול, דפנות כלי הדם וכו'). תופעות הלוואי הנפוצות ביותר הן הפרעות במערכת העיכול: בחילות, הקאות בתדירות נמוכה יותר, שלשולים (עקב גירוי מוגזם של קולטני 5-HT3 מסוג תת-סוג 3 של סרוטונין). הפרעות אלו מופיעות לעיתים קרובות (ב-25-40% מהמקרים) בשלבים המוקדמים של הטיפול והן חולפות. כדי להפחית את הסבירות להופעתן, מומלץ להתחיל את הטיפול במינונים יומיים נמוכים של תרופות, ולאחר מכן להעלות עד היום הרביעי-חמישי לטיפול.

עירור של קולטני סרוטונין עשוי להיות מלווה ברעד, היפר-רפלקסיה, פגיעה בתיאום תנועות, דיסארתריה, כאב ראש. כ-30% מהחולים הנוטלים SSRI (במיוחד פארוקסטין, סרטרלין) חווים תפקוד מיני לקוי, המתבטא בהחלשת הזקפה, שפיכה מאוחרת, אנורגזמיה חלקית או מלאה, שלעתים קרובות מובילה לסירוב להמשיך בטיפול. תופעות לוואי אלו תלויות גם במינון וכאשר הן מתרחשות, מומלצת הפחתה במינון התרופה.

הסיבוך המסוכן ביותר של טיפול בתרופות נוגדות דיכאון אלו הוא "תסמונת הסרוטונין". על פי SN Mosolov ואחרים (1995), הביטויים הראשוניים של תסמונת הסרוטונין משפיעים בעיקר על מערכת העיכול והעצבים בגוף. בתחילה, יש גרגור, כאבי בטן, גזים, צואה רכה, בחילות, לעתים רחוקות יותר הקאות ותופעות דיספפטיות אחרות. תסמינים נוירולוגיים כוללים תסמינים אקסטרה-פירמידליים (רעד, דיסארתריה, חוסר שקט, היפרטוניה של שרירים), היפר-רפלקסיה ועוויתות מיוקלוניות, שבדרך כלל מתחילות בכפות הרגליים ומתפשטות בכל הגוף. הפרעות תנועה בצורת אטקסיה עשויות להתרחש (המזוהות באמצעות בדיקות). למרות שלתרופות נוגדות דיכאון סרוטונרגיות אין כמעט השפעה על מערכת הלב וכלי הדם והן אף מסוגלות להאט את קצב הלב, עם התפתחות תסמונת הסרוטונין, נצפות לעיתים קרובות טכיקרדיה ועלייה בלחץ הדם.

עם החמרה במצב הכללי, חולים רבים מפתחים מצב דמוי מאניה (אין להתבלבל עם היפוך רגש אפשרי) עם מעוף רעיונות, דיבור מואץ ומעורבב, הפרעות שינה, היפראקטיביות, ולפעמים עם בלבול ותסמינים של דיסאוריינטציה. השלב הסופי של תסמונת הסרוטונין מזכיר מאוד את התמונה של NMS: טמפרטורת הגוף עולה בחדות, הזעה מרובה, פנים דמויי מסכה, ושומניות מופיעות. מוות מתרחש מהפרעות לב וכלי דם חריפות. מהלך ממאיר כזה הוא נדיר ביותר (מקרים בודדים תוארו בשילוב של SSRI עם מעכבי MAO), אך הפרעות אופייניות במערכת העיכול והנוירולוגיות שכיחות למדי בטיפול משולב עם תרופות סרוטונרגיות, ובשילוב עם מעכבי MAO, על פי נתונים מסוימים, כמעט במחצית מהחולים.

אם מתרחשת תסמונת הסרוטונין, יש להפסיק את התרופה באופן מיידי ולרשום לחולה תרופות אנטי-סרוטונין: חוסמי בטא (פרופרנולול), בנזודיאזפינים וכו'.

מעכבי קליטה חוזרת של סרוטונין ונוראדרנלין סלקטיביים נקראים גם תרופות בעלות פעולה כפולה. אלו הן תרופות שמנגנון הפעולה שלהן, כמו סרוטונין קלאסי, קשור ליכולת לעכב את הקליטה החוזרת של שני נוירוטרנסמיטרים, אך מבחינת פרופיל הסבילות הן קרובות יותר ל-SSRI. במהלך ניסויים קליניים, הן הוכיחו את עצמן כתרופות נוגדות דיכאון בעלות פעילות תימואנלפטית בולטת.

לוונלפקסין אין זיקה לקולטני M-כולינרגיים, α-אדרנוצפטורים או H1. יש לו טווח טיפולי רחב. חסימת הספיגה החוזרת של סרוטונין ונוראדרנלין תלויה במינון. בעת שימוש במינונים גבוהים של התרופה, קיים סיכון לעלייה בלחץ הדם. תסמונת גמילה מתרחשת לעיתים קרובות כאשר הפסקת הטיפול בוונלפקסין.

לדולקסטין, כמו לוונלפקסין, אין זיקה משמעותית לקולטנים M-כולינרגיים, α-אדרנו-, או ^-. מבחינת השפעתו על העברת נוראדרנלין, הוא עולה באופן משמעותי על תרופות אחרות בקבוצה זו. ההשפעה החזקה על חילוף החומרים של נוראדרנלין קובעת את פרופיל הסבילות הפחות נוח של ונלפקסין בהשוואה ל-SSRIs עקב הסיכון לפתח התקפי טכיקרדיה ולחץ דם מוגבר.

למילנסיפרן יש השפעה חזקה יותר על העברת נוראדרנלין מאשר על סרוטונין. במינונים מינימליים (50 מ"ג/יום), מילנסיפרן פועל כמעכב ספיגה חוזרת של נוראדרנלין סלקטיבי, אך עם הגדלת המינונים, מתווסף אפקט סרוטונרגי. כמו מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין ונוראדרנלין סלקטיביים אחרים, למילנסיפרן אין זיקה לקולטני M-כולינרגיים, α-אדרנו- או H1- וכו'. מבחינת פרופיל תופעות לוואי, מילנסיפרן דומה ל-SSRI, אך סחרחורת, הזעה מוגברת ואצירת שתן נרשמות בתדירות גבוהה יותר.

חוסמי מסלול מטבולית של נוירואמינים (מעכבי מונואמין אוקסידאז)

MAO הוא אנזים ספציפי המזרז את הדה-אמינום החמצוני של מונואמינים, ממלא תפקיד מפתח בחילוף החומרים ובאינטאקטיביזציה של סרוטונין, נוראפינפרין, ובחלקו, דופמין. מנגנון הפעולה של מעכבי MAO הוא חסימת אנזים זה, מה שמוביל להאטה בפירוק המטבולי של נוירוטרנסמיטרים מונואמין עם עלייה בתכולתם התוך-תאית ובשחרור הפרה-סינפטי שלהם. אפקט העיכוב ניכר כבר בשימוש יחיד בתרופות. מעכבי MAO גורמים גם לדה-אמינום של בטא-פניל-אתילאמין, דופמין וטירמין, הנכנסים לגוף עם המזון. שיבוש הדה-אמינום של טירמין על ידי מעכבי MAO בלתי הפיכים לא סלקטיביים מוביל לתסמונת הגבינה (או טירמין), המתבטאת בהתפתחות משבר יתר לחץ דם בעת צריכת מזונות עשירים בטירמין (גבינה, שמנת, בשר מעושן, קטניות, בירה, קפה, יינות אדומים, שמרים, שוקולד, כבד בקר ועוף וכו'). בעת שימוש במעכבי MAO בלתי הפיכים לא סלקטיביים, יש להוציא מוצרים אלה מהתזונה.

מעכבי MAO מחולקים לשתי קבוצות:

• מעכבי MAO בלתי הפיכים שאינם סלקטיביים (ניאלמיד);
• מעכבי MAO הפיכים סלקטיביים (פירלינדול, מוקלובמיד, בפול, טטרינדול).

ניסיון קליני, שאישר את חומרת והסכנה הפוטנציאלית של תופעות הלוואי הבלתי הפיכות של מעכבי MAO (רעילות כבדית, הגברת ההשפעות הלחץ של טירמין), הקשורות לעיכוב ארוך טווח, הגובר עם צריכתם או עיכוב בלתי הפיך של הפעילות האנזימטית, חייב את נטישת השימוש הנרחב בתרופות מסדרה זו. כיום, הן נחשבות רק כתרופות קו שני.

מעכבי MAO הפיכים סלקטיביים בעלי פעילות נוגדת דיכאון גבוהה, סבילות טובה ורעילות נמוכה יותר. הם נחשבים יעילים כמו TA ו-SSRI, אך פחות יעילים במקצת ממעכבי MAO בלתי הפיכים. בין תופעות הלוואי של תרופות אלו, יש לציין יובש קל בפה, טכיקרדיה, תופעות של דיספפסיה; במקרים נדירים, סחרחורת, כאב ראש, חרדה, חוסר שקט ותגובות אלרגיות עוריות עלולות להופיע. קיים סיכון גבוה לפתח תסמונת סרוטונין בעת שילוב מעכבי MAO עם תרופות נוגדות דיכאון אחרות המגבירות את רמות הסרוטונין - SSRI, TA, תרופות נוגדות דיכאון סרוטונרגיות ספציפיות. כדי למנוע התפתחות של תופעות לוואי חמורות, יש צורך להקפיד על מרווח זמן בעת מתן תרופות סרוטונרגיות, התלוי במחצית החיים של התרופות בהן נעשה שימוש, אך לא פחות משבועיים לפני ואחרי מתן מעכבי MAO בלתי הפיכים. בעת שימוש במעכבי MAO לאחר פלואוקסטין, מרווח הזמן ללא תרופות גדל ל-4 שבועות. בעת מתן תרופות סרוטונרגיות לאחר מעכב MAO הפיך מוקלובמיד, ניתן לקצר אותו ל-3 ימים. הגבלות תזונתיות על מוצרים המכילים טירמין בעת שימוש במעכבי MAO הפיכים אינן כה מחמירות, אלא תלויות במינון התרופה. לפיכך, בעת שימוש במוקלובמיד במינונים מעל 900 מ"ג/יום, הסיכון לאינטראקציות עם טירמין הופך למשמעותי קלינית.

פירלינדול (פיראזידול) הוא תרופה נוגדת דיכאון ביתית שפותחה לפני יותר מ-30 שנה במשותף על ידי רוקחים ופסיכיאטרים ממכון המחקר לפסיכיאטריה של משרד הבריאות של הפדרציה הרוסית. במשך כמעט 20 שנה, התרופה שימשה בהצלחה לטיפול בדיכאון עד שייצורה הופסק עקב המצב הכלכלי. לאחר הפסקה של עשר שנים, חודש הייצור בשנת 2002.

תרופה זו היא אחת הנציגות הראשונות של מעכבי MAO הפיכים סלקטיביים. על פי המבנה הכימי שלה, היא שייכת לקבוצת נוגדי הדיכאון הטטרציקליים. פירלינדול מציג מנגנון פעולה מקורי, בעל יכולת לעכב בו זמנית את פעילות ה-MAO ולחסום את מסלולי ההרס המטבולי של מונואמינים, תוך פירוק סלקטיבי של סרוטונין ואדרנלין. על ידי פעולה זו על המנגנונים הנוירוכימיים הידועים כיום של דיכאון, התרופה מממשת את תכונותיה נוגדות הדיכאון.

פירלינדול נספג במהירות, הספיגה מואטת על ידי צריכת מזון. הזמינות הביולוגית היא 20-30%. יותר מ-95% מהתרופה נקשרת לחלבוני פלזמה. מסלול המטבולי העיקרי הוא כלייתי. הפרמקוקינטיקה של פירלינדול אינה מראה תלות מינון ליניארית. זמן מחצית החיים נע בין 1.7 ל-3.0 שעות.

תוצאות המחקר המדעי בשני העשורים הראשונים לאחר יצירת פירלינדול הדגימו ייחודיות משמעותית של התרופה. מחקרים אלה הדגימו את היעילות הבלתי מעורערת של פירלינדול ביחס לתסמיני דיכאון, התחלה מהירה למדי של אפקט טיפולי ובטיחות גבוהה של יישום. פירלינדול לא עלה על תרופות נוגדות דיכאון מהדור הראשון בכוח ההשפעה התימואנלפטית ואף היה נחות מהן בכך, אך הראה יתרונות מסוימים בשל העובדה שלא גרם להחמרה של תסמינים פסיכוטיים, תסיסה והיפוך רגשי. ההשפעה המפעילה של פירלינדול התאפיינה בהשפעה עדינה על תסמיני העיכוב והדינמיה, ולא הובילה לעלייה בחרדה, תסיסה ומתח. מגוון רחב של השפעות טיפוליות של התרופה על ביטויי דיכאון הוכר פה אחד, ובקשר לכך פירלינדול כונה תרופה בעלת פעולה אוניברסלית ומאוזנת. המאפיין המעניין ביותר של הפעולה נוגדת הדיכאון של פירלינדול היה השילוב של אפקט מפעיל ובו זמנית נוגד חרדה בהיעדר היפרסדציה, נמנום ועיכוב מוגבר, הידועים כמאפיינים של משתנים תיאזידיים. היעדר הדיסוציאציה החדה בין הפעולה המפעילה והחרדתית של פירלינדול קבע את ההשפעה הטיפולית ההרמונית על תסמיני הדיכאון. כבר בתחילת המחקר הקליני של התרופה, נצפתה השפעתה התלויה במינון. השימוש בתרופה במינונים קטנים ובינוניים (75-125 מ"ג ליום) גילה את השפעתה המפעילה בצורה ברורה יותר, עם עלייה במינון (עד 200 מ"ג ליום ומעלה) המרכיב נוגד החרדה של הפעולה היה ברור יותר.

חזרתו של פירלינדול לפרקטיקה הקלינית אישרה את הביקוש שלו ואת יכולתו להתחרות בתרופות נוגדות דיכאון חדשות עקב היעדר כמעט לחלוטין של תופעות לוואי אנטיכולינרגיות, יעילות גבוהה יחסית וזמינות גבוהה. מנקודת מבטו של קלינאי העומד בפני בחירת תרופה נוגדת דיכאון במצב קליני ספציפי, חשוב שלפירלינדול תהיה נישה טיפולית משלו, שגבולותיה התרחבו משמעותית עקב העובדה שדיכאון קל ובינוני עם תמונה לא טיפוסית ושכיחות של הפרעות חרדה-היפוכונדריה במבנה שלו הפכו נפוצים יותר. גם פסיכיאטרים וגם רופאים פנימיים מעורבים בטיפול בהפרעות נפוצות אלו. מרשם הפירלינדול מוצדק לחלוטין ומביא להשפעה הגדולה ביותר במקרה של תסמונות דיכאון מעורפלות, לא מוגדרות מספיק בבירור או פולימורפיות, כמו גם במצבים לא יציבים עם תנודות בעומק ובשונות של המרכיבים המבניים של הדיכאון.

במחקרים שבוצעו עד כה, הפעילות הפסיכופארמקולוגית של פירלינדול הוערכה מנקודת מבט של מושג היעילות החיובית והשלילית כפי שהובנה על ידי AB Smulevich (2003). הוכח כי בטיפול בדיכאון שאינו פסיכוטי, פירלינדול מפגין יעילות אמינה בדיכאון עם דומיננטיות של יעילות חיובית (תסמינים חיוניים, חרדים וסנסטו-היפוכונדריים). דיכאון עם יעילות שלילית (אפאטודינמי, דפרסונליזציה) הגיב בצורה גרועה משמעותית לטיפול בפירלינדול.

בנוסף לשימוש בתרופה בפסיכיאטריה הכללית, הוכח כי פירלינדול יכול לשמש בהצלחה להקלה על הפרעות רגשיות הקשורות למגוון רחב של פתולוגיות של איברים פנימיים, למשל, בטיפול בדיכאון וגטטיבי וסומטי. הוכחה סבילות טובה של התרופה בשילוב עם פתולוגיה נפשית וסומטית ואפשרות שילוב עם טיפול בסיסי. לתרופה אין קרדיוטוקסיות, אינה משפיעה על לחץ הדם, קצב הלב, אינה גורמת להיפולחץ דם אורתוסטטי ומציגה תכונות מגנות במצבים של היפוקסיה רקמתית עקב הפרעות במחזור הדם. יצוין כי פירלינדול אינו יוצר אינטראקציות משמעותיות קלינית עם חומרים קרדיוטרופיים עיקריים המשמשים לטיפול במחלת לב כלילית.

טיפול בפירלינדול בדרך כלל אינו מלווה בהתפתחות תופעות לוואי משמעותיות קלינית או שהן נדירות מאוד בהשוואה לאלו שנצפו בשימוש במשתנים של תיאזידים ומעכבי MAO בלתי הפיכים. לחץ דם אורתוסטטי והפרעות קצב לב בדרך כלל לא נצפות. סטיות מיניות אופייניות לחלק מהתרופות נוגדות הדיכאון אינן נצפות. השפעות אנטיכולינרגיות כגון נמנום וסדציה הן נדירות מאוד. יחד עם זאת, מתן פירלינדול בדרך כלל אינו מוביל לעלייה או התפתחות של נדודי שינה ותסיסה, ורק לעתים רחוקות גורם להפרעות במערכת העיכול. פירלינדול אינו תואם למעכבי MAO אחרים, כולל תרופות בעלות פעילות דומה (פוראזולידון, פרוקרבזין, סלגילין). כאשר משתמשים בפירלינדול יחד עם אדרנומימטיקה ומוצרים המכילים טירמין, עלייה באפקט הלחץ עלולה להתרחש. לא מומלץ ליטול פירלינדול והורמוני בלוטת התריס בו זמנית עקב הסיכון לפתח יתר לחץ דם עורקי. לפירלינדול יש את היכולת להגביר את ההשפעה של משככי כאבים. השימוש בפירלינדול בו זמנית עם משתנים תיאזידיים ו-SSRI אינו רצוי, מכיוון שייתכנו תסמינים של היפראקטיביות סרוטונרגית, אך השימוש בהם מותר מיד לאחר הפסקת הטיפול בפירלינדול. נקבע כי פירצטם מגביר את ההשפעה של פירלינדול, כמו גם תרופות נוגדות דיכאון אחרות, דבר שעשוי להיות חשוב בטקטיקות של טיפול בדיכאון אנטי-עמיד. בשילוב פירלינדול עם דיאזפאם, ההשפעה המרדימה של דיאזפאם נחלשת מבלי להפחית את ההשפעה החרדתית שלו, בעוד שהתכונות נוגדות הפרכוסים של דיאזפאם אף גוברות. אינטראקציה זו של פירלינדול עם דיאזפאם יכולה לשמש להפחתת תופעות הלוואי של טיפול בבנזודיאזפינים.

פירלינדול ניתן דרך הפה בטבליות של 25 או 50 מ"ג. המינונים היומיים הראשוניים הם 50-100 מ"ג, המינון עולה בהדרגה תחת שליטה של ההשפעה הקלינית והסבילות ל-150-300 מ"ג ליום. לטיפול בדיכאון קל ובינוני, מינון יומי של 100-200 מ"ג מספיק בדרך כלל, במצבי דיכאון חמורים יותר, ניתן להגדיל את מינון התרופה ל-250-300 מ"ג ליום. המינון היומי המקסימלי הוא 400 מ"ג. ניתן לשפוט את יעילות הטיפול לאחר 3-4 שבועות של מתן. אם מושגת תוצאה חיובית, יש להמשיך בטיפול מונע למשך 4-6 חודשים. יש להפסיק את התרופה לאחר הפחתה הדרגתית של המינון במשך חודש תחת שליטה של המצב הנפשי על מנת למנוע התפתחות תסמונת גמילה עם תסמינים וגטטיביים (בחילה, אנורקסיה, כאב ראש, סחרחורת).

מחקרים טוקסיקולוגיים הראו היעדר השפעות רעילות שעלולות להיות מסוכנות של פירלינדול, אפילו עם שימוש ממושך במינונים העולים על המינונים הטיפוליים. לא נמצאו תכונות מוטגניות, מסרטנות או קלסטוגניות (גרימת סטיות כרומוזומליות) משמעותיות קלינית.

לפיכך, הניסיון המוצלח של שימוש בפירלינדול בעבר, ששוכפל במחקרים מודרניים, מאשר את הצורך בשימוש בו לטיפול במגוון רחב של דיכאון בפסיכיאטריה הכללית וברפואה סומטית.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

מפעילי קליטה חוזרת של סרוטונין

קבוצה זו כוללת את טיאנפטין (קואקסיל), שהוא נוגד דיכאון (TA) במבנה הכימי שלו, אך בעל מנגנון פעולה מיוחד. כידוע, כל התרופות נוגדות הדיכאון היעילות קלינית גורמות לעלייה בריכוז הנוירוטרנסמיטרים, בעיקר סרוטונין, במרחב הסינפטי על ידי עיכוב קליטתם החוזרת, כלומר יש להן פעילות חיובית לסרוטונין. טיאנפטין מגרה את ספיגת הסרוטונין ולכן יש לה פעילות שלילית לסרוטונין. בנוסף, לאחרונה הופיעה נקודת מבט חדשה על מנגנון הפעולה של טיאנפטין. הוצע כי יש לו השפעות נוירו-פרוטקטיביות המגבירות את הפעילות נוגדת הדיכאון של תרופה זו. לפיכך, שינויים בנוירוגנזה ובנוירופלסטיות, למשל, בהיפוקמפוס, יכולים למלא תפקיד משמעותי ביעילות נוגד הדיכאון הזה. על פי נתונים ניסויים, טיאנפטין מציג תכונות פרמקולוגיות האופייניות לתרופות נוגדות דיכאון. מחקרים קליניים, כולל תוצאות של ניסויים רב-מרכזיים השוואתיים, מצביעים על יעילותו של טיאנפטין בטיפול בדיכאון נוירוטי והיפופסיכוטי. ידוע גם כי לתרופה פעילות חרדתית. יתרונותיו של טיאנפטין כוללים את בטיחותו הגבוהה. זה לא גורם להפרעות קוגניטיביות לוואי, הפרעות פסיכומוטוריות קרדיווסקולריות, הפרעות שינה, תפקוד מיני לקוי ואינו משפיע על משקל הגוף.

מפעילי קליטה חוזרת של סרוטונין

מנגנון הפעולה	הֲכָנָה
אנטגוניסט לקולטן α2-אדרנרגי	מיאנסרין
תרופות נוגדות דיכאון נוראדרנרגיות וסרוטונינרגיות ספציפיות	מירטזאפין
אנטגוניסטים לקולטן 5-HT3 ואגוניסט לקולטן מלטונין-1	אגומלטין

למיאנסרין (נוגד דיכאון טטרציקלי) מנגנון פעולה ייחודי, המתבטא בעלייה בשחרור נוראדרנלין עקב חסימת קולטני α2-אדרנו-פרה-סינפטיים. קולטנים אלה, המגורים על ידי נוראדרנלין תוך-סינפטי, במצב רגיל מפחיתים את שחרור יוני הסידן ובכך מפחיתים את שחרור הנוראדרנלין התלוי בסידן. מיאנסרין, על ידי חסימת קולטני α2-אדרנו-פרה-סינפטיים, מגביר את ריכוז הסידן התוך-עצבי, מה שמגביר את שחרור הנוראדרנלין. למיאנסרין יש השפעה נוגדת דיכאון, המלווה בהשפעות נוגדות חרדה ומרדימות. תופעות לוואי אופייניות למיאנסרין, כגון לחץ דם אורתוסטטי ואפקט מרגיע, קשורות להשפעת התרופה על קולטני α1-אדרנו- ו-H1-היסטמין במוח.

מירטזאפין (תרכובת טטרציקלית) הוא נוגד דיכאון סרוטונרגי ספציפי לנוראדרנרגי. מנגנון הפעולה של התרופה מורכב למדי. על ידי חסימת קולטני α2-אדרנרגי, היא מגבירה את שחרור הנוראדרנרגי, מה שמוביל לעלייה בהעברת הנוירוטרנסמיסיה הנוראדרנרגית. עלייה בהעברת הסרוטונין מתרחשת באמצעות שני מנגנונים. ראשית, זוהי השפעת התרופה על קולטני α1-אדרנרגיים, הממוקמים על גופי התא של נוירונים סרוטונרגיים. גירוי של קולטנים אלה מוביל לעלייה בקצב שחרור הסרוטונין. מנגנון פעולה נוסף של מירטזאפין קשור להשפעה על קולטני α2-אדרנרגיים הממוקמים על טרמינלים של נוירונים סרוטונרגיים. התרופה מונעת את ההשפעה המעכבת של נוראדרנרגי על העברת השפעות סרוטונרגיות. נצפית זיקה מתונה של התרופה לקולטני היסטמין, וכתוצאה מכך עשויים להופיע נמנום ותיאבון מוגבר בעת נטילתה.

האגומלטין שפותח לאחרונה פועל הן כאגוניסט לקולטן מלטונין-1 והן כאנטגוניסט לקולטן 5-HT2c. מחקרים ראשוניים מצביעים על כך שלתרופה זו פעילות נוגדת חרדה והיא מסוגלת לאלץ סנכרון מחדש של קצב היממה.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

סיווג קליני של תרופות נוגדות דיכאון

זיהוי האינדיקציות למרשם מובחן של תרופות נוגדות דיכאון המבוסס על הערכת המבנה הקליני נובע מעבודות רבות של פסיכיאטרים מקומיים.

סיווג תרופות נוגדות דיכאון באמצעות נתונים קליניים התבסס בתחילה על שני מרכיבים חשובים של רגש דיכאוני - חרדה ואיכוי. לפיכך, אמיטריפטילין נחשבה לתרופה בעלת אפקט מרגיע בעיקר, ומליפרמין סווגה כתרופה המפעילה את המטופל. גישה זו אינה חסרת יעילות והיא שימשה עד היום בקיבוץ תרופות נוגדות דיכאון. דוגמה לכך היא הסיווג שהוצע על ידי ס.נ. מוסולוב (1996), שבו תרופות מחולקות לשלוש קבוצות: אלו בעלות אפקט מרגיע, מפעיל ואיזון. יעילותה של גישה זו היא לזהות "מטרות" קליניות למרשם תרופה מסוימת. עם זאת, לדברי א.ס. אבדיסובה (2005), חלוקה כזו שנויה במחלוקת למדי, שכן היא מאפשרת להתייחס לאותה אפקט נוגד דיכאון כטיפולי או כתופעת לוואי בהתאם למצב. לפיכך, ניתן לראות את ההשפעה המרגיעה והמרגיעה (הפחתת חרדה, שיפור השינה) כטיפולית אצל חלק מהמטופלים וכתופעת לוואי (נמנום, עייפות, ירידה בריכוז) אצל אחרים, ואת ההשפעה המפעילה ניתן לראות כטיפולית (פעילות מוגברת, ירידה בתופעות אסתניות) או כתופעת לוואי (עצבנות, מתח פנימי, חרדה). בנוסף, שיטתיות זו אינה מבדילה בין ההשפעות המרדימות והחרדתיות של תרופות נוגדות דיכאון. בינתיים, תרופות נוגדות דיכאון רבות מהדור החדש - SSRI, ממריצים סלקטיביים לקליטה חוזרת של סרוטונין - כמעט חסרות תכונות הרגעה, אך יש להן השפעה חרדתית בולטת.

אין ספק שפיתוח וסיסטמטיזציה של תרופות נוגדות דיכאון תוך שימוש בנתונים קליניים הם כיוון חשוב בפסיכיאטריה הקלינית. עם זאת, העובדה שהיעילות של כמעט כל תרופות נוגדות הדיכאון בהן נעשה שימוש (דור ראשון ודור מאוחר יותר) אינה עולה על 70%, דבר שאושר שוב ושוב עד היום, מושכת תשומת לב. זה כנראה נובע מהעובדה שדיכאון הוא מצב הטרוגני מבחינה פתוגנית.

בשנים האחרונות נערכה עבודה שמטרתה לזהות אינדיקציות מובחנות למתן תרופות נוגדות דיכאון, תוך התחשבות במאפיינים הפתוגניים של מרכיבים שונים של המצב הדיכאוני. לכן, מומלץ להתחיל טיפול בדיכאון שאינו מלנכולי באמצעות SSRI. בעת רישום דיכאון מלנכולי, יש צורך להשתמש בתרופות בעלות מנגנון פעולה כפול או TA.

בדיכאון פסיכוטי, יש צורך להרחיב את השפעת הקולטן ולרשום חומרים המשפיעים על העברת הדופמין, כלומר יש צורך לשלב תרופות נוגדות דיכאון עם תרופות אנטי-פסיכוטיות או להשתמש בתרופות נוגדות דיכאון המשפיעות על העברת הדופמין. גישה זו, כמובן, דורשת מחקרים קליניים מיוחדים כדי לאמת את יעילותה, אך היא נראית מבטיחה ליצירת סיווג קליני או אפילו פתוגנטי.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

גמילה מתרופות נוגדות דיכאון

הפסקה פתאומית של תרופות עלולה לגרום לתסמיני גמילה, אשר תוארו עבור כל סוגי התרופות נוגדות הדיכאון אך אופייניים במיוחד ל-SSRIs ו-MAOIs. תסמינים אלה - תסיסה, הפרעות שינה, הזעה מוגברת, אי נוחות במערכת העיכול וכאב ראש - עשויים להימשך עד שבועיים. תסמינים כאלה מגבירים את הסיכון להישנות מוקדמת ועלולים להשפיע לרעה על הברית הטיפולית. הפסקה פתאומית של טיפול ב-TA עלולה לגרום להופעת תסמונת כולינרגית בחולים רגישים, במיוחד קשישים וחולים עם תסמינים נוירולוגיים.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]