פתוגנזה של לימפוגיסטיסטוסיטוזה

האופי התורשתי של lymphohistiocytosis hemophagocytic העיקרי הוא בגדר הנחה כבר במחקרים מוקדמים. תדירות גבוהה נישואים בין משפחות עם lymphohistiocytosis hemophagocytic, דור מימי פואיג מחלה נפוצה במהלך הורים נורמלים גזירות פיריות ומצב אוטוזומלית רצסיבית של ירושה, אך רק עם הפיתוח של טכניקות מודרניות של ניתוח הגנטי היה חלקית לפענח lymphohistiocytosis hemophagocytic משפחה בראשית (SGLG).

הניסיונות הראשונים למקם את הפגם הגנטי נעשה בתחילת שנות ה 90 של מבוסס על ניתוח הצמדה של סמנים פולימורפיים הקשורים גנים המעורבים בוויסות של הפעלת לימפוציטים מסוג T ו- מקרופאגים. הנתונים של עבודה זו אפשרה להוציא מרשימת המועמדים גנים כגון STLA-4, אינטרלוקין (IL) -10, CD80 / 86. בשנת 1999 כתוצאה של הניתוח של מאה סמנים פולימורפיים את המצמד יותר מעשרים משפחות עם lymphohistiocytosis hemophagocytic המשפחתי, זיהתה לוקוס השני משמעותי: 9q21.3-22 ו 10qHl-22. הלוקוס 9q21.3-22 כבר ממופה בניתוח של ארבע המשפחות פקיסטני, אך במחקר של חולי קבוצות אתניות אחרות, מעורבותם של הלוקוס הזה לא נרשם, מה שמעיד על "אפקט מייסד" אפשרי; גנים מועמדים הממוקמים באזור זה לא זוהו עד כה. By בעקיפין הקשורים 9q21.3-22 תדירות משוער lymphohistiocytosis hemophagocytic הוא לא יותר מ 10% מכלל חולי הלוקוס 10q21-22 זוהה בניתוח של 17 משפחות ממוצא אתני שונה. לאחר ניתוח ראשוני, אף אחד הגנים ממוקמים באזור זה, לא נראה ממש מועמד תפקיד מוביל בפיתוח lymphohistiocytosis hemophagocytic, אולם, ניתוח רצף ישיר של הגן perforin הממוקם 10q21, בחולים עם המשפחה lymphohistiocytosis hemophagocytic 10q21-22 הקשורים גילה שטויות ומוסינס, באקסונים השני והשלישי של הגן. תפקיד Pathogenetic של מוטציה perforin אושרה על ידי בהעדר ביטוי החלבון בתאים ציטוטוקסיות של חולים עם PRF1-HLH וירידה חדה בפעילות ציטוטוקסיות שלהם. שזוהה 20 מוטציות שונות של perforin, שרובם קשורים עם lymphohistiocytosis hemophagocytic פנוטיפ הקלסי, אבל יש PRFl-HLH על התפתחות התקשורת בעידן של 22 ו 25 שנים, מה שמעיד על קשת רחבה של ביטויים קליניים של פגם גנטי זה. חשיבותה של בחירה של מוטציה זו קשורה עם היכולת לכלול תורמי פוטנציאלים הקשורים למחלות עבור השתלת מח עצם אלוגנאית (מקרים טרגיים דומים מתוארים), עם האפשרות של אבחון טרום לידתי. על פי הערכות שונות, שיעור המוטציות perforin בקרב חולים עם lymphohistiocytosis hemophagocytic הוא כ 30%. בשנת 2003, בנוסף מוטציות בגנים 1 perforin (PRF1), הקובעים את הגרסה של lymphohistiocytosis hemophagocytic שנקרא FHL2. פלדמן ואח '. מוטציות תוארו הגן Munc13-4 (UNC13D), 10 חולים עם perforin-lozitivnym FHL. נמצא כי המוקד 17q25 כולל חלבון Muncl3-4, חבר המשפחה של חלבוני Munc13 ואת החוסר שלה מוביל לשיבוש ב exocytosis של גרגרי cytolytic. Lymphohistiocytosis Hemophagocytic, אשר sledstaiem מוטציה זו נקרא FHL3. לבסוף, לא מזמן, בנוסף מוטציות אלו, הקשורים לשני lymphohistiocytosis hemophagocytic שונים המשפחה - FHL2 ו FHL3, zur Stadt ואח. תיאר אחר, האחראי על הגרסה הבאה של המחלה - FHL4. העובדה היא כי במהלך ניתוח של הומוזיגוטים במשפחה גדולה של חמישה ילדים זיהו הכורדי קשורה קשר הדוק עם lymphohistiocytosis hemophagocytic. לוקוס מעורב היה 6q24, אשר הוגדר "מוקד FHL חדש". על ידי הקרנת גני מועמדים, מדענים זיהו מחיקה הומוזיגוטיים ב syntaxin הגן 5br 11 (syntaxin 11) (STX11), שם הם הצליחו להראות כי syntaxin החלבון 11 נעדר בתאי mononuklernoy שיעור מטופלים עם 5br מחיקה הומוזיגוטיים. בנוסף למשפחה זו, נמצאו מוטציות הומוזיגיות של STX11 בחמש משפחות תורכיות-כורדיות קשורות זו לזו. בהתבסס על העובדה כי בשנים האחרונות בחלק מהחולים עם זיהו מוטציות lymphohistiocytosis hemophagocytic בגנים Munc13-4 ו STH11, החוקרים מאמינים כי הפרה של פְּנִים ו zhzotsitoza, מעורבים החלבונים המתאימים הם מפתח בפתוגנזה ו FHL3 FHU.

לפיכך, בהתחשב במגוון של מוטציות בגנים המעורבים בפתוגנזה של lymphohistiocytosis hemophagocytic העיקרי, זה צריך להיחשב מחלה הטרוגנית גנטית שבה הפגם של גנים שונים, שחלקם מזוהים, עשויה להוביל להיווצרות של פנוטיפ קליני דומה. הביטויים הקליניים של FHL2 הם הטרוגניים ביותר, שכן הם תלויים באופי של המוטציות של הגן perforin. הומוגניות יותר הן FHL3, שהן תוצאה של המוטציות של הגן hMunc13-4 ו- FHL4, שהוא תוצאה של מחסור בתחביר -11. אולי לפענח את המנגנונים המולקולריים של עזרה lymphohistiocytosis hemophagocytic העיקרית להבין את התפקיד של גורמים גנטיים בהתפתחות תסמונת hemophagocytic משנית. בהקשר זה, לדעתנו, העיקרי, במיוחד, hemophagocytic lymphogystyocytyosis צריך להיחשב אב טיפוס של מחלות lymphohistiocytic.

האלמנט המרכזי של בפתוגנזה של lymphohistiocytosis hemophagocytic הוא הפעלה מלאה הפרעה ושגשוגם של תאי T ו- מקרופאגים רקמות. התפתחות פיזיולוגית של תגובה חיסונית זיהום, אשר ברוב המקרים "משיקה" ההתפתחות של lymphohistiocytosis hemophagocytic גלוי קליני מגביל הפעלה של תאי מערכת החיסון כמו מיגור יעיל של סוכן זיהומיות. מנגנונים מולקולריים של רגולציה השלילית של התגובה החיסונית מובנים חלקיים בלבד, והוא כוללים תהליכים כגון מוות מושרה הפעלה של תאי מפעיל, anergy המשובט, מוצרי מתווכים אימונוסופרסיבי. מחקרים בחולים עם lymphohistiocytosis hemophagocytic העיקרי מצביעים על התפקיד החשוב של רעילות לתאים תאים בויסות שלילית של התגובה החיסונית. הפעלה לא מבוקרת של לימפוציטים מסוג T מוביל יתר של ציטוקינים, במיוחד ציטוקינים Th1: INF-y, IL-2, IL-12, TNF-alpha, ובעקיפין - כדי הפעלת מונוציטים, מקרופאגים ואת הייצור של ציטוקינים מעודדי דלקת IL1a, IL-b , TNF-alpha. חדירה Lymphohistiocytic איברים ועופרת hypercytokinemia השפעה מערכתית לנזק איבר ואת הביטויים הקליניים האופייניים lymphohistiocytosis hemophagocytic. Hypercytokinemia הסביר גילויים lymphohistiocytosis hemophagocytic כגון חום, gipofibrinogeniemiya, gipertrigletsiridemiya (עיכוב של lipase ליפופרוטאין) giperferritinemiya, תסמונת בצקת, gemofagatsitoz. ההיפותלריות של מוח העצם במידה מסוימת קשורה כנראה גם לפעולה של ציטוקינים.

חוסר יכולת של תאי NK. פונקציה צרעה schestvd אייב zffe ציטוטוקסיות ktorkye היא תופעה אוניברסלית ב lymphohistiocytosis hemophagocytic העיקרי והוא מחובר בחולים מסוימים עם מוטציות perforin גן - המרכיב העיקרי של גרגרי ציטוטוקסיות טריקו-תאי NK. כאשר תסמונת hemophagocytic משנית עשויה גם להציג ירידה בתפקוד של תאי NK, אך פגם זה מתגלה לא בכל החולים, וכמעט אף פעם לא מוחלט.

Hyperactivation של T- לימפוציטים היא מציאת חובה ב lymphogystyocytosis hemophagocytic הראשוני. סמני הפעלה הנם העלייה של פעיל (CD25 + HLA-DR + CD69 +) T-הלימפוציטים בדם ההיקפי, רמות גבוהות של קולטן מסיס כדי IL-2 ועוד מספר ציטוקינים בסרום.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],