אפשרויות חדשות לטיפול של hemangioma אינפנטילית עם propranolol

המנגיומה האינפנטילית (IG) היא גידול נפוץ של כלי הדם המתרחש בעיקר אצל תינוקות לפני ואחרי, עם לוקליזציה בעיקר על הראש והצוואר. ההיארעות בקרב תינוקות בטווח היא, על פי מחברים שונים, מ 1.1-2.6% ל 10-12%. Hemangioma אינפנטילית נקבעת בלידה או מיד אחריו. תכונה של hemangioma אינפנטילית היא האפשרות של צמיחה מהירה במהלך השבועות הראשונים וחודשים של חיים עם היווצרות של פגם קוסמטי גס והפרת פונקציות חיוניות.

Hemangioma הם חלק מקבוצה גדולה של אנומליות כלי הדם. במהלך המחקר של פתולוגיה זו, פותחו סיווגים רבים. עבודה זו מבוססת על תרגול מקובלים בעולם של הסיווג המוצע על ידי האגודה הבינלאומית לחקר אנומליות וסקולריים (ISSVA), לפיה כל אנומליות כלי הדם צריך להיות מחולק גידולים וסקולריים ועיוותים וסקולריים (מומים מולדים).

המנגיומה הנגיפית היא הגידול הווסקולרי השכיח ביותר. המנגיומות המולדתיות (HH) דומות לממנגיומות אינפנטיליות. התכונה שלהם היא הגידול תוך-רחמי מקסימלי של הגידול, אשר לעתים קרובות מגיע לגדלים גדולים בלידה יכול להיות מוקדים של נמק כמו ביטוי של רגרסיה ספונטנית שכבר החלה.

על ידי נדיר גידולים וסקולריים צריכים לכלול «המצויץ» angioma ו kaposhiformnye hemangioendothelioma, הם יכולים להיות בשילוב עם צריכת תרומבוציטופניה (תסמונת Casa - באך - מריט).

מומים וסקולריים הם בדרך כלל לא נראה לידות או רעולי פנים עבור hemangioma. עבורם, אין נסיגה ספונטנית או צמיחה מהירה אופיינית. נגע מוגבר אפשרי במהלך תקופות של מתיחות פיזיולוגית.

בהתפתחותו, hemangioma אינפנטילית עובר ארבעה שלבים. השלב הראשון (התפשטות מהירה) מאופיין בצמיחה מהירה, אז הגידול של הגידול מאט ומתחיל שלב של התפשטות איטית. במהלך שלב הייצוב, הגידול אינו גדל, אבל במהלך שלב הפליטה הוא עובר התפתחות לאחור.

ברוב החולים, שלב ההתפשטות המהיר נמשך בין 1 ל -4 חודשים, שלב ההתפשטות האיטית - עד 6 חודשים, עד שנה - שלב הייצוב ואחרי שנה - שלב הפירוק.

הגידול הפתולוגי של תאי האנדותל ממלא תפקיד מרכזי בפתוגנזה של המנגיומה אינפנטילית. בתהליך של embryogenesis, כלי דם ותאי דם נוצרים מן המזודרם. בהשפעת הממריצים הספציפיים של hemangioblasts אנגיוגנזה להתמיין המזודרם ו עיבוי אחיד, יוצר קבוצות אנגיוגנזה: תאי האנדותל ליצור תאים של להקה חיצונית אנגיוגנזה, ותאי דם אדומים - מן הפנים.

Infantile hemangioma נגזר hemangioblasts. תאים של hemangiomas להביע סמנים מן hemopoietic, ותאי האנדותל. לאחר מכן קבוצת אנגיוגנזה בדיל מומרת לתוך צינור כלי דם ראשוני (vasculogenesis), והמשיכי צמיחה מתקיימת כבר יצר כלי דם צינורות הקשר שלהם ברשת כלי דם סגורה (אנגיוגנזה). אנגיוגנזה הרגילה לחלוטין מסיימת את הלידה חדשה רק בתקופות של צמיחה מהירה, מחלות ומצבים מסוימים (איסכמיה, טראומה) כתגובה מפצה, כמו גם במצבים פתולוגיים שונים (לדוגמא, ב גידולים).

תקנה של אנגיוגנזה - היא תהליך מולטיפקטוריאלית מורכב, אבל כמו הרגולטורים העיקריים של שני הגורמים יכולים להיות מזוהים: VEGF - פקטור גדילה של אנדותל כלי דם, אשר תלויה בשלב ו FRF - גורם גדילה פיברובלסטים, המתנשא התפשטות שלב מהירה מופחת ואז לגמרי נעלמה שלבי ייצוב ופליטה.

ב 85-90% מהמקרים, hemangioma אינפנטילית עוברים רגרסיה ספונטנית לפני תחילת הגיל בבית הספר, ואילו בשלב של סמנים הגידול הפיתול נקבעים על ידי סמנים אפופטוזיס. המנגנון של תחילת הירידה של hemangioma אינפנטילית אינו ברור. ידוע כי הפחתת שלהם קשורה לעלייה במספר תאי התורן ואת גידול פי חמישה במספר תאים אפופטוטיים, שליש מהם תאים אנדותל.

בשנת 10-15% מהמקרים של המנגיומות אינפנטילית דורשים התערבות בשלב ההתרבות של סכנת חיים בשל לוקליזציה (דרכי הנשימה), סיבוכים מקומיים (כיב דימום), פגם קוסמטי גס טראומטיזציה פסיכולוגי.

עד כה, הטיפול של hemangioma אינפנטילית היה סטנדרטי מספיק - ארוך למדי במינונים גבוהים glucocorticoids (prednisolone או methylprednisolone) שימשו. עם חוסר היעילות של טיפול הורמונלי, תרופה של קו שני, אינטרפרון, נקבעה, ועם חוסר היעילות שלה, vincristine.

Glucocorticoids הם יעילים במיוחד בשלב של התפשטות מוקדם ברמה גבוהה של VEGF, המהווה את היעד העיקרי של סטרואידים. הם מעכבים את הגידול של הגידול ולהפחית את גודלו. התדירות של ייצוב והפוגה חלקית מגיע 30-60% עם הסימנים הראשונים של שיפור רק בשבוע 2-3 nd. Prednisolone per os הוא בדרך כלל נתון במינון של 5 מ"ג / ק"ג במשך 6-9 שבועות, ולאחר מכן במינון של 2-3 מ"ג / ק"ג במשך 4 שבועות נוספים, לסירוגין הקבלה במשך 6 השבועות הבאים. סטרואידים עם משטר המינון הזה יש לבטל בהדרגה על מנת למנוע משבר adrenal וחידוש הצמיחה המנגיומה.

אינטרפרון אלפא-2a או 2b (1x10 ⁶ - Zh10 ⁶ יחידות / m2) גורם לפוף מוקדם של המנגיומות גדולות, חסימת הגירה של אנדותל ותאי שריר חלק, ו פיברובלסטים ידי הפחתת ייצור הקולגן גורם גדילה פיברובלסטים בסיסי עם הסימנים הראשונים של רגרסיה לאחר 2-12 בשבוע. טיפול.

האפקטיביות של vincristine קרובה ל -100% עם משטר מינון של אינפוזיה של 0.05-1 mg / m ² פעם בשבוע עם סימנים ראשוניים לפליטה לאחר 3 שבועות של טיפול.

עם זאת, בעת שימוש בתרופות סטנדרטיות, תופעות לוואי חמורות מתרחשות לעיתים קרובות. בטיפול בפרדניזולון - קטרקט, קרדיומיופתיה היפרטרופית חסימתית, סוכרת, סטיאטוזיס של הכבד; אינטרפרון - חום, מיאלגיה, לוקופניה, אנמיה hemolytic, דלקת ריאות, דלקת מפרקים interstitial; וינקריסטין - עצירות, כאבים בלסת התחתונה, נוירופתיה פריפריאלית, מיאלוטוקסיות.

שיטות אלטרנטיביות לטיפול בהמנגיומות של ילדים הן ניתוחי לייזר, סקלרוצנטים וחומרים אמבוליזיים, קריודסטרוקציה, ניתוח או צירופים שונים. עם זאת, במקרים אלה לא תמיד ניתן להשיג את התוצאה הרצויה.

לכן, מידע חדש על סוכן מבטיח עבור הפרמקותרפיה של hyperplasia כלי הדם, propranolol, אשר מזה זמן רב הידועה כתרופה antihypertensive, היה עניין רב.

Propranolol הוא חוסך ביתא לא סלקטיבי עם אפקט antianginal, hypotensive ו antarrhythmic. חסימת הלא סלקטיבי-adrenoceptor בטא, יש לו chronotropic שלילית, dromo-, BATM ואפקטים אינוטרופיות (קצב הלב מאט, מעכב הולכה רגישות ומפחית התכווצות שריר הלב).

במשך שנים רבות, propranolol נעשה שימוש לא רק במבוגרים לטיפול יתר לחץ דם, אלא גם אצל ילדים עם פתולוגיה לב עבור תיקון של מחלות לב מולדים הפרעות קצב. במהלך הטיפול בפתולוגיה לבבית אצל ילדים, צוות בית החולים בבורדו (צרפת), בראשות ד"ר ס 'לאוטה-לברז, מצא כי הפרופרנולול יכול לעכב את הצמיחה ולגרום לרגרסיה עם המנגיומות. ילד עם פתולוגיה בשילוב - HCM חסימתית עם שאת כלי הדם באף עיקש ביום לאחר תחילת הטיפול פרופנול, צוין כי הגידול הפך רך וכהה יותר.

המינון של סטרואידים, אשר שימשו לטיפול hemangioma עם הצלחה קטנה, הופחת, אבל הגידול המשיך לרדת. לאחר הפסקת הטיפול בקורטיקוסטרואידים, הצמיחה של המנגיומה לא התחדשה, ומשטחה הפך שטוח לחלוטין עד החודש ה -14. חייו של הילד.

התצפית השנייה באותו בית חולים נעשתה אצל ילד עם המנגיומה נימית שטחית, הממוקמת בצד ימין של הראש, שלא אפשרה לפתוח את העין הימנית. למרות הטיפול בקורטיקוסטרואידים, הגידול המשיך לגדול. בנוסף, MRI גילה את נוכחותם של מבנים תוך-ארטיקולריים הגורמים לדחיסת קנה הנשימה והוושט. האולטרה-סאונד שהוכנס למטופל הראה עלייה בתפוקת הלב, שבה החל הטיפול ב- propranolol במינון של 2 מ"ג לק"ג ליום. שבעה ימים לאחר מכן, הילד היה מסוגל לפתוח את העין הימנית שלו, ואת היווצרות ליד בלוטת הפרוטידים פחתה באופן משמעותי בגודל. הטיפול ב- prednisolone הופסק על ידי החודש הרביעי. חיי הילד, הישנות הצמיחה לא קמה. עד החודש ה -9. העין הימנית נפתחה בצורה משביעת רצון, ולא היתה פגיעה ראייה רצינית.

לאחר קבלת הסכמה מדעת בכתב מההורים, ניתנה פרופרנולול ל -9 ילדים נוספים עם המנגיומות נימיות קשות או מעוותות. בכל החולים, 24 שעות לאחר תחילת הטיפול, נצפה שינוי צבע עם המנגיומות מאדום עז עד סגול וריכוך ניכר של הנגע. לאחר מכן, המנגיומות המשיכו לסגת עד שהפכו כמעט שטוחות, עם טלנגיאקטזיה שיורית של העור. לא דווח על תופעות לוואי מערכתיות.

עובדי בית החולים הקליני לילדים של ציריך (שווייץ) ערכו ניתוח רטרוספקטיבי של הנתונים מדצמבר 2008 עד דצמבר 2009 על האפקטיביות של propranolol כטיפול קו ראשון היפרפלזיה כלי הדם, כמו גם השפעתה על ופרמטרים המודינמיים. ההערכה בוצעה בקבוצה הומוגנית של ילדים עם hemangioma בעיה שגשוג נגד טיפול עם propranolol (2 מ"ג / ק"ג / יום). בעיות המנגיומות הוגדרו כמנגיומות, אשר בהכרח כרוכות במומים תפקודיים או קוסמטיים בהיעדר טיפול. מטופלים שלא עברו יותר מ -9 חודשים שעברו בדיקה מלאה של ניוסקומיום במשך יומיים, נכללו במחקר, בתנאי שלא היה טיפול קודם בקורטיקוסטרואידים. הורים לחולים נאלצו להסכים לשימוש בתרופה למטרות עקיפות. בנוסף לטיפול ב- propranolol, לא בוצע טיפול אלטרנטיבי או אדג'ובנטי (שני תינוקות קיבלו טיפול בלייזר ללא הצלחה - הגידול שלהם המשיך לגדול).

התוצאה נאמדה מתצלומים באמצעות סולם אנלוגי חזותי (VAS), על פי אולטרסאונד, ובמידת הצורך, בדיקה אופטלמולוגית. הרגישות לטיפול ופרמטרים ההמודינמיים נרשמה מתחילת הטיפול במשך תקופה ארוכה בזמנים קבועים. במחקר נכללו 25 ילדים (ממוצע גיל 3.6 (1.5-9.1) חודשים. זמן המעקב הממוצע היה 14 (9-20) חודשים. ו -14 חולים השלימו טיפול בגיל ממוצע של 14.3 (11.4-22.1) חודשים. עם משך טיפול ממוצע של 10.5 (7.5-16) חודשים. בכל החולים לאחר 7 חודשים. ירידה משמעותית בעוצמת מכתים המנגיומה (עד ל -9 ב- VAS) וירידה משמעותית בהיפרפלזיה (עד -10 VAS) נצפו. העובי של נגעים זוהה אולטרסאונד, בתחילת הטיפול ב 1 לחודש היה ממוצע של 14 (7-28) ו 10 מ"מ (5-23) מ"מ בהתאמה. בילדים עם נגעים של אתרים periocular, אסטיגמציה ואמבליופיה בוטלו בתוך 8 שבועות. הסבילות הכללית של התרופה היתה טובה, לא נצפו שינויים בהמודינמיים. בסך הכל, תופעות לוואי במהלך הטיפול עם propranolol הן קטנות מאוד לעומת תופעות לוואי חמורות של קורטיקוסטרואיד אינטרפרון-A (diplegia פיתוח ספסטי בהסתברות של 25%). לא היו הבדלים משמעותיים בין רגישות המנגיומות העמוקה ושטחי, אבל זה יוצר רושם מסוים כי המנגיומות שטחית להשאיר מאחור שינויי teleangiektazicheskie בעור, תוך המנגיומות עמוק נוטה יותר נעלם לחלוטין.

בשניים מתוך 14 המטופלים שעברו טיפול, נצפתה צמיחה קלה והכהה של היפרפלזיה 8 שבועות לאחר הפסקת הטיפול. מטופלים אלו זכו לטיפול חוזר עם פרופרנול 11 ו -8.5 חודשים. בהתאמה עם תוצאה מוצלחת. התקלות, ככל הנראה, התרחשו בכ 20-40% מהמקרים. ראוי לציין כי הצמיחה חוזרת ונשנית של hemangioma לאחר הפסקת הטיפול נצפתה גם בקרב ילדים מעל גיל 12-14, כלומר, בתקופה שבה השלב של התפשטות hyperplasia הוא האמין הושלמה. תופעה בלתי צפויה זו עשויה להצביע על כך שפרפרונולול מונע צמיחה טבעית של המנגיומות. לא ידוע עדיין סימנים המצביעים על אפשרות לחידוש הצמיחה לאחר הפסקת הטיפול. עם זאת, הישנות של hemangioma בדרך כלל מתרחשות בקלות, המטופלים מגיבים היטב כדי לחזור על הטיפול.

קריטריונים קפדניים לבחירה נבדלו ממחקריהם של רופאים שווייצריים, אשר תיארו קבוצות של חולים בגילאים שונים, אשר היו בשלבים שונים וזרמים של hemangioma וקיבלו טיפול אלטרנטיבי יחד עם propranolol. האפקט המצויין והסבילות הטובה של הפרופרנול אושרו והוצע להשתמש בו כתרופה ראשונית לטיפול בהמנגיומות של ילדים.

J. Goswamy et al. דיווחו על שימוש ב- propranolol (2 mg / kg / day, מחולק לשלושה מינונים) ב -12 ילדים (9 בנות) עם ממוצע של 4.5 חודשים במשך 1-9 שבועות. (בממוצע - 4 שבועות), שטופלו בעבר בקורטיקוסטרואידים כטיפול קו ראשון. לא היו תופעות לוואי בטיפול ב- propranolol, למעט ברדיקרדיה חולפת בחולה אחד, שנעלמה מעצמה. המחברים מאמינים כי propranolol עשוי להיות האפשרות המועדפת לטיפול hemangioma אינפנטילית כתרופה קו ראשון.

תוצאות דומות הושגו על ידי YBJin et al. במחקר פרוספקטיבי על השימוש ב- propranolol כתרופה הראשונה לטיפול ב- hemangioma אינפנטילית ב -78 ילדים בגיל ממוצע של 3.7 חודשים (1.1-9.2 חודשים). הטיפול נמשך בממוצע 7.6 חודשים (2.1-18 חודשים). לאחר שבוע של טיפול, רגרסיה של hemangioma נצפתה ב 88.5% מהמקרים, ואחרי חודש. - ב -98.7%. לפני הטיפול, כיב של hemangioma התרחשה ב 14 חולים, זה התרחש לאחר חודשיים. טיפול עם פרופרנול. תופעות לוואי חלשות של propranol היו ב 15.4% מהמקרים, צמיחה חוזרת של hemangioma לאחר הפסקת הטיפול - ב 35.9%.

א זבולונוב ואח '. הטיפול דיווחו על תוצאות propronololom (2.1 מ"ג / ק"ג / יום, נע בין 1.5 3 מ"ג / ק"ג / יום במשך 1-8 חודשים., בשיעור ממוצע של 3.6 חודשים.) 42 ילדים חולים (גילאי 7-12 חודשים) עם hemangioma בשלב שלאחר השגשוג. מדד המדד ההמנגימי כתוצאה מהטיפול ירד מ -6.8 ל -2.6 (p <0.001). לפני הטיפול ירד ערך המדד לחודש ב -0.4%, ובטיפול ב- propranolol - ב -0.9% (p <0.001). תופעות הלוואי היו קטין ונצפו ב -4 מטופלים: 2 היו הפרעות שינה חולפות, 1 היו קוצר נשימה חולף 1 היה נמנום. בשום מקרה לא היה צורך להפסיק את הטיפול עם propranolol. בהתבסס על תוצאות אלו, מעלים המחברים למסקנה סבירה כי propranolol הוא יעיל באופן ייחודי המנגיומות בטיפול וניתן מומלץ כתרופה קו ראשון לטיפול המנגיומות אינפנטילית לא התפשטות בלבד אלא גם בשלב postproliferativnoy.

לפיכך, על פי הספרות, תוצאות שימוש propranolol עם שאת כלי דם אינפנטילית מעל 3 שנים מדברות על היתרונות הבולטים של התרופה הזו לפני השתמש בעבר פרדניזולון, אינטרפרון, vincristine:

• ההשעיה של צמיחה לא רק, אלא גם ירידה בגודל הגידול עם תוצאה של 100%;
• הסימנים הראשונים לשיפור (שינויים בצבע וצפיפות הגידול) כבר ביום הראשון לטיפול;
• ירידה משמעותית במהלך הזמן של הקורס הטבעי של hemangioma אינפנטילית;
• את האפשרות של ביטול glucocorticoids;
• פחות משך הטיפול;
• נדירים חוזרים ונשנים;
• פחות מספר וקלות של תופעות לוואי;
• זול של התרופה;
• מנגנון פעולה רב - כיווני.

תן לנו לשקול ביתר פירוט את מנגנון הפעולה של propranolol. Propranolol גורם לצמצום של כלי המנגיומה. כידוע, זה מוסדר על ידי גורמים אנדוגניים שונים, ביניהם את תפקיד המפתח שמילא האדרנלין הנוירוטרנסמיטר מערכת העצבים האוטונומית שיכולים לגרום vasoconstriction ידי הפעלת קולטנים אדרנרגיים beta1, או התרחבות ידי הפעלת קולטנים אדרנרגיים beta2. בהתאם ללחץ חלקי של חמצן ופחמן דו חמצני, הטון של כלי גדל או ירד בהתאם. יתר על כן, את הטון מוסדר ומתווכים אחרים אשר גם להצר כלי (אנדותלין-1, אנגיוטנסין II, וזופרסין) או הרחבתם (prostacyclin, תחמוצת חנקתית ודופאמין).

Vasodilating השפעת האדרנלין הנגרמת על ידי הפעלת beta2-adrenoceptor מתווך על ידי מפל של אות שידור ביוכימיים. קולטנים beta2-אדרנלין הופעל אינטראקציה עם-חלבון G בתאי האנדותל. GTP מחייב חלבון trimeric זה באינטראקציה עם קולטן מתפרק בכל-למקטע, המהווה את השער מתמ"ג עבור GTP מופעל, ובטא-גמא-למקטע (זה עשוי להחזיק פעילות מהותית), את אינטראקצית א-למקטע עם cyclase adenylate האנזים הממברנה. Cyclase Adenylate מזרז את ההמרה של ה- ATP לתוך מחזורית AMP (cAMP), המשמש כשליח שני ומפעילה קינאז חלבון (קינאז תלוי-cAMP). למקטע קטליטי מופעל קינאז phosphorylates חלבונים שונים כי הם המצעים שלה. לפיכך קיימת העברה של קבוצת פוספט מ ATP כדי שאריות חומצת אמינו ספציפית (סרין או תראונין). בתאי האנדותל, מופעל A-kinase מגרה NO-synthase, דבר המוביל לעליה NO ייצור ושחרור. NO מתמוסס לתוך תאי שריר חלק, בתורו, מפעיל cyclase guanylate המסיס אשר מזרז ההיווצרות של monophosphate guanosine המחזורי (cGMP). לאחרונה מפעיל פרוטאין קינאז G, אשר גורם להרגעת כלי דם באמצעות זירחון של שרירן.

Propranolol מעכב את הפעולה vasodilator של אדרנלין על ידי חסימת beta2-adrenoreceptors. כתוצאה מהצטמצמות כלי הדם, זרימת הדם בגידול פוחתת, צבע השינויים בגידול ועוצמתו הופכים (מתון) 1-3 ימים לאחר תחילת הטיפול.

1. וסודילציה. בקרת טון כלי הדם, אגוניסט ביתא אדרנרגי גורם להסרת vasodilation דרך שחרור של NO. לעומת זאת, אנטאגווני בטא-אדרנרגיים, כגון פרופרנולול, גורמים לסתיידות (על ידי עיכוב סינתזה ושחרור NO).
2. אנגיוגנזה. אגוניסטים אדרנרגיים בטא להמריץ את הסינתזה של גורמים פרו-אנגיוגנזה (גורמי גדילה (VEGF ו- bFGF) ו metalloproteinases מטריקס (MMP-2 ו- MMP-9)) ולהפעיל את מפלי פרו-אנגיוגנזה (ERK / MAPK), כי הוא מלווה אנגיוגנזה מוגברת. Propranolol מקטין את רמת החלבון פרו-אנגיוגנזה ומעכב את אשד ERK / MAPK, אשר לוותה בירידה של אנגיוגנזה.
3. אפופטוזיס. בטא אדרנרגי מעכב אפופטוזיס עם src. לעומת זאת, חוסמי ביתא מצביעים על אפופטוזיס.

Propranolol גם מקטין את הביטוי של VEGF. בשלב ההתרבות של היווצרות שאת כלי הדם ומגביר IV collagenase, גורמים proangiogenic, גורם (vascular endothelial growth VEGF) ו, כדי גורם צמיחה פחותה במידה, פיברובלסטים. עם פיתול של hemangioma, היווצרות שלהם פוחתת. מעכב הרקמה של metalloproteinase (TIMP) מתבטא רק בשלב של פיתול המנגיומה. כאשר היפוקסיה מגביר ביטוי VEGF בשל גידול של גורם השעתוק, היפוקסיה מושרה-la HIF: מחסור בחמצן מוביל לעליה בריכוז תאי של HIF-la בצורה פעילה. HIF-la גורם שעתוק של הגן VEGF, וכתוצאה מכך התפשטות מוגברת של תאי האנדותל שמסביב פרוטאזות מופרש (metalloproteases), אשר נחוצים לארגון מחדש של תאי כלי הדם תיאום בידול מטריקס (תאי אנדותל, תאי שריר חלק, pericytes) ו אנגיוגנזה. הכלי שהוקם זה עתה להגדיל את אספקת החמצן, אשר מובילה לירידה בצורה הפעילה של רמות HIF-la והביטוי הבא של VEGF. כתוצאה מכך, ישנם מנגנונים פיזיולוגיים להסדרת אנגיוגנזה כאשר הלחץ החלקי של חמצן משתנה.

חשוב לציין, ביטוי VEGF נשלט לא רק את לחץ החמצן החלקי (בסיוע HIF-la), אלא גם על ידי הגירוי אדרנרגיים. הוכח כי אפינפרין ונוראפינפרין יכולים לגרום ביטוי VEGF. Src - הוא מתווך של קינאז חלבון, השייכת למשפחת טירוזין קינאז ציטופלסמית מעורב מפל הולכת אותות של קינאזות אות תלויי-תאי (ERK) / קינאזות חלבון mitogenstimuliruemyh (MAPK). ERK, ו MAPK הם קינאזות סרין / תראונין phosphorylate גורמי שעתוק גרעיניים המווסתים את הביטוי של גנים רבים מעורבים שליטת התפשטות. VEGF עצמו יש השפעות פרו-אנגיוגנזה, לפחות בחלקו נגרם על ידי הפעלה של מפל ERK / MAPK. לכן, כאשר מגרה את שגשוג beta2-adrenoceptor של תאי האנדותל יכול להיות מופעל על ידי שני מנגנונים שונים: הגדלת פעילות של מסלול איתות ERK / MAPK (כנראה על ידי src, בלתי תאי קולטן) ו אינדוקציה של שחרור VEGF, שבעצמו יכול להפעיל את אשד ERK / MAPK . לכן, חוסמי ביתא, כגון propranolol, הורדת הביטוי של VEGF, לעכב אנגיוגנזה. אם ניקח בחשבון כי הפרעת שגשוג תא האנדותל הוא קריטי בפתוגנזה של המנגיומות, את היכולת לעכב פעילות VEGF-חוסמי ביתא יכולה להיות מוסברת על ידי השפעה מובהקת על ריבוי המנגיומות. מעניין לציין כי אפקט דומה זוהה עבור סטרואידים אשר משמשים עדיין לטיפול hemangiomas.

תכונה נוספת של חוסמי בטא הוא השפיע על פעילות metalloproteinases מטריקס (MMP), המתייחס פרוטאזות המסיסים קרום נכנס מזרזות השפלות וטרנספורמציה של חלבונים תאים מטריקס. הם ממלאים תפקיד מרכזי בתהליכים פיסיולוגיים pathophysiological כגון התפשטות של תאים, הנדידה שלהם דבק, עובר, ריפוי פצע אנגיוגנזה מעורב צמיחת גידולים וגרור. בתנאים פיסיולוגיים, הפעילות של MMP מוסדרת ברמות שונות: תעתיק, הפעלה של מבשר פעיל (tsimogenov), אינטראקציה עם רכיבים של מטריקס, ועיכוב של מעכבי אנדוגניים כגון TIMP.

אצל ילדים עם hemangioma בשלב השגשוג, רמות גבוהות של האיזואנזים MMP-2 ו- MMP-9 בדגימות דם ורקמות נחשפו. MMP-9 מעורב הגירה של תאים אנדותל ו tubulogenesis (השלב הראשוני של אנגיוגנזה). הוכח כי עיכוב של MMP-9 מאט את אנגיוגנזה של תאים אנדותל של microvessels האדם.

יש ראיות לכך הביטוי של MMP-9 ו MMP-2 מוסדר על ידי בטא אדרנספקטורים. ביטוי מוגבר של MMP-2 ו MMP-9, הנגרמת על ידי אגוניסטים (אפינפרין ונוראפינפרין), הוא מעוכב על ידי propranolol. הירידה הביטוי propranolol של MMP-9 מוביל עיכוב של tubulogenesis של תאים אנדותל, שהוא מנגנון ההשפעה antiangiogenic של propranolol.

תהליכים של אפופטוזיס מוסדרים על ידי מספר capsas, procapsase וחלבונים של משפחת B-cell של לימפומה 2 (bcl-2). רמה נמוכה של אפופטוזיס הוא ציין בשלב השגשוג של hemangioma. עם זאת, בשלב הפירוק, התדירות של אפופטוזיס הוא גדל פי 5, ואת הביטוי של חלבון bcl-2 חלבון אפופטוזיס מופחת במקביל. המצור של קולטני בטא אדרנרגי עם propranolol יכול לגרום אפופטוזיס בתאים שונים: בתאי האנדותל או תאים סרטניים בלבלב. מעניין, beta1 סלקטיבי metoprolol חוסם יש אפקט אפופטוטי הרבה פחות בולט, ו beta2 סלקטיבי חוסם butoxamine מאוד גורם אפופטוזיס לעומת propranolol. כתוצאה מכך, אינדוקציה של אפופטוזיס עשוי להיות מנגנון אפשרי נוסף עבור הפעולה הטיפולית של propranolol נגד hemangioma ילדים.

עם כל היתרונות של propranolol, זה, כמו כל תרופה, הוא לא נטול חסרונות - תופעות לוואי. זהו ברדיקרדיה ידועה, לחץ דם, חסימת AV, ברונכוספזם (בדרך כלל אצל ילדים אטופיים), תסמונת ריינו, לעתים נדירות - תגובות אלרגיות בעור.

אם הפרות כאלה נוכחים בתחילה, זה התווית נגד מינויו של propranolol. לכן בחירה זהירה של חולים לפני תחילת הטיפול בתרופה זו. יש להימנע משימוש בחוסמי בטא בשבוע הראשון של החיים, כאשר תינוקות מגיעים בהדרגה לרמת צריכת החלב האופטימלית והסיכויים לפתח היפוגליקמיה ספונטנית הם גבוהים. רוב התינוקות עם hemangioma קבלת הטיפול הם מבוגרים יש מצב תזונתי מספיק.

Propranolol משמש אצל ילדים צעירים להתוויות השונות (יתר לחץ דם, מומי לב מולדים, טכיקרדיה על-חדרית, תסמונת מקטע QT מוארך, היפרתירואידיזם) במינון של 8 מ"ג / ק"ג / יום. בטיפול propranolol המנגיומות נצפו סיבוכים כגון תת לחץ דם, קצב לב איטי היפוגליקמיה בסינוסים, אשר לא הייתה כל משמעות קלינית רציני, אבל הצביע על הצורך בניטור זהיר וניטור של כל התינוקות עם propranolol בטיפול המנגיומות. תופעות באנג 'אפשריות של propranolol הם הרבה משמעות קלינית מינימלי בהשוואה תופעות לוואי חמורות (diplegia ספסטית) השתמשו בעבר בסמים אנטי אנגיוגנזה כגון אינטרפרון-א. ההשפעות הלא רצויות של טיפול בסטרואידים ידועות היטב.

המינון המוצע של פרופרנולול - 2-3 מ"ג / ק"ג ב 2-3 מינונים - אינו לוקח בחשבון את המאפיינים האישיים של החולים. מידת propranolol biotransformation משתנה באופן משמעותי בחולים שונים, ולכן כאשר מקצה את אותה ריכוז מנה ניתן להשיג, הנבדלים זה מזה על ידי 10-20 פעמים. זאת בשל העובדה כי propranolol הוא מטבוליזם עם השתתפות של ציטוכרום B-450 איזואנזים CYP2D6, אשר יש פולימורפיזם גנטי. כל האוכלוסייה מחולקת מטבוליזם איטי, מהיר ונורמלי. התוצאה של המוטציה של הגן CYP2D6 עשויה להיות חוסר סינתזה של האנזים הזה, סינתזה של חלבון פגום חסר פעילות או עם פעילות מופחתת. השכיחות של מטבוליזם איטי בקרב קבוצות אתניות שונות משתנה מאוד. זה ידוע כי באוכלוסייה האירופית, כולל בקרב הרוסים, יש 5-10% מהם.

המשמעות הקלינית של חילוף החומרים איטי - בשיפור ההשפעה שהוקצו במינונים הטיפוליים הרגילים של propranolol ועוד תכופה מוקדם (עקב הירידה אישור) להתפתחות של תופעות לוואי כגון תת לחץ דם, קצב לב איטי, AV-בלוק סימפונות.

מטבוליזם מהיר עבור CYP2D6 הם נשאים של אלל מוטנטי, שהוא כפילות (שכפול) של הגן CYP2D6.

מטופלים כאלה צריכים לצפות לירידת השפעה טיפולית בשל biotransformation חיסול המהיר של התרופה, כך שהם propranolol צריך להינתן במינונים מוגברים של 3 מ"ג / קילו או לעתים קרובות יותר - 4 פעמים ביום.

עם זאת, אפילו ברמה נורמלית לתקופה ארוכה של המטבוליזם propranolol היישום שלה מוביל לירידה biotransformation של התרופה, אשר מלווה בגידול תקופת מחצית לחיסולה. לפיכך, תדירות הניהול של התרופה צריכה להיות מופחתת או מנה מופחת ל 1 / 4-1 / 2 של המנה הראשונית. לפיכך יהיה מתאים בחולים עם שאת כלי דם אינפנטילית לפני שהם רושמים propranolol לקבוע את הפעילות הראשונית של CYP2D6, אשר תזהה קבוצה של אנשים עם חילוף חומרים איטיים, מהירים ונורמלים של propranolol כדי לבחור את המינון המתאים לחולה ניתן על מנת לייעל את המינון של propranolol והתוצאה הטיפולית שלה. במקביל האפשרות לקביעת isoenzymes ציטוכרום P450 יכולה להתחיל טיפול עם propranolol עם מינון ההתחלתי של 1 מ"ג / קילו, עם קבלת תדר 2 פעמים ביום, ו בהיעדר שינויים בולטים קצב לב, לחץ דם או כל תופעות לוואי אחרות להעלות אותו הרמה המומלצת של 2 מ"ג / ק"ג 3 פעמים ביום.

לאור האמור לעיל, המחברים מציעים את הטקטיקות הבאות של ניטור חולים אשר presranolol שנקבעו.

ב 6 השעות הראשונות לאחר presranolol prescribolol, לחץ הדם ואת הדופק מנוטרים בכל שעה. בהיעדר תופעות לוואי, הילד משוחרר לטיפול בבית ולאחר מכן נבדק 10 ימים מאוחר יותר, ולאחר מכן פעם בחודש - כדי להעריך את הסבילות של התרופה. במקרה זה, נמדדים לחץ דם ודופק, משקל (עבור התאמה במינון). במידת האפשר, מדידת אולטרסאונד של הגידול מבוצעת ביום ה -60 של הטיפול. בכל ביקור, הגידול מצולם. קלטת סנטימטר רגיל יכול לשמש גם כדי למדוד את הגידול.

מחקרים קליניים על השימוש propranolol לטיפול hemangioma אינפנטילית נערכו RCCH (מוסקבה).

מטרת המחקר הייתה לקבוע את האינדיקציות, לעבד את משטרי הטיפול, לעקוב אחר הטיפול התרופתי וקריטריוני האפקטיביות לטיפול בחוסמי אנגיוגנזה על ידי המנגיומה אינפנטילית.

בחולים עם hemangioma אינפנטילית נבחרו בשלב של התפשטות (45 מטופלים מ 2 חודשים עד 1.5 שנים). המחקר לא כלל מטופלים עם התוויות נגד למינויים של חוסמי ביתא.

כל החולים שנכללו במחקר נקבעו פרופראנולול לתקופה של 6 חודשים. מינון ההתחלה הוא 1 מ"ג / ק"ג / יום. עם רגרסיה גידולים בלתי ניתנים לגילוי, המינון הוגדל ל -3 mg / kg / day או פרדניזולון נקבע בנוסף, ובמטופלים מעל גיל שנה, נעשתה חסימה אנדוסקולרית.

לפני תחילת הטיפול, נעשה תיאור מפורט של המעמד והצלמים המקומיים. לאחר מינויו של טיפול במשך שבעה ימים, המעמד המקומי הוערך מדי יום, ולאחר מכן - פעם בחודש.

כדי לקבוע את בטיחות הטיפול בחולים לפני מינויו של הטיפול, בוצעה בדיקה אלקטרו-קרדיוגרפית עם הערכה של קצב הלב והולכה האטריו-טריקולרית. במהלך 7 הימים הראשונים. קצב הלב נמדד מדי יום, וביום השביעי נעשתה אלקטרוקרדיוגרפיה (להלן - חודשית). חולים מעל גיל 10 היו גם פיקוח על לחץ דם עורקי ועל תפקוד הנשימה החיצונית.

עם התפתחות של bradycardia, חסימות atrioventricular של II-III מעלות, לחץ דם עורק חסימת הסימפונות, הטיפול הופסק.

התוצאות הוערכו על ידי עצירת הצמיחה והפחתת הגודל של המנגיומה, הפחתת הצפיפות והבהירות, כמו גם ריפוי הפרעות הגזע על פני הגידול והעדר דינמיקה קלינית שלילית.

הטיפול בששת החודשים הושלם ב -10 חולים, ב -6 חולים הטיפול הופסק בשל תופעות לוואי, ב -29 - הטיפול נמשך. כל החולים שהשלימו טיפול היו בעלי רגרסיה מלאה של המנגיומה, אך שלושה חולים נזקקו לעלייה במינון הפרופרנולול, ואחד סבל מחסימה אנדוסקולרית. בטיפול מתמשך, המנגיומות נמצאות בשלבים שונים של רגרסיה, אך שיעור הרגרסיה משתנה. בשנת 11 חולים זה אינו מספיק כי התיקונים הנדרשים לטיפול: propronalola העלאת מינון (10 חולים), הוספת טיפולים אחרים, כולל kortikosterioidov היעד (3 חולים) ושל חסימת endovascular (5 חולים).

כתוצאה של הלימודים שלנו, אנו יכולים להסיק כי propranolol הוא יעיל ובטוח מספיק בטיפול hemangioma אינפנטילית והוא יכול לשמש כהכנה הקו הראשון. אפקט טיפולי מבוטא של propranolol על הצמיחה של המנגיומות יכול להיות מונע על ידי שלושה מנגנונים מולקולריים: כיווץ כלי דם, עיכוב של אנגיוגנזה ואת האינדוקציה של אפופטוזיס. הם יכולים להיות מעורבים בכל שלבי הטיפול: מוקדם (שינוי צבע המשטח של המנגיומות), ביניים (הפסקת הצמיחה שאת כלי הדם) לבין המנוח (רגרסיה הגידול). אפופטוזיס לא תמיד להוביל רגרסיה מלאה של hemangioma ולאחר הפסקת הטיפול עם propranolol, הצמיחה שלה יכולה לחדש. הטיפול צריך להימשך עד להשלמת השלב השגשוג של המנגיומה. כדי לפתח פרוטוקול מינון אופטימלי של כל מטופל, נדרש מחקר נוסף.

פרופסור יו. פוליאב, פרופ ' ס 'פוסטניקוב, קנד. מותק. מדעים א. מילניקוב, קנדי. מותק. RV Garbuzov, א 'נ' נרבוטוב. אפשרויות חדשות לטיפול של hemangioma אינפנטילית בעזרת propranolol / רפואה מעשית. 8 (64) דצמבר 2012 / כרך 1

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],