פתוגנזה של אסתמה הסימפונות

על פי רעיונות מודרניים אסטמה בסיס סימפונות מורפולוגיים היא דלקת כרונית של סימפונות הקיר עם מספר גדל של אאוזינופילים הופעל, תאי פיטום, לימפוציטים מסוג T ב רירית סימפונות, עיבוי של הממברנה במרתף והפיתוח הבא של סיסטיק subepithelial. כתוצאה משינויים דליקים אלה, התסמינים הסימפונות הסימפונות וסינדרום חסימת הסימפונות מתפתחים.

התפתחות אלרגית (אטופית, אימונולוגית) אסטמה סימפונית היא בשל סוג תגובה אלרגית (תגובה אלרגית מיידית) על פי ג 'ל קומבס, שבו IgE ו IgG להשתתף. תהליך זה מקודם על ידי חוסר של T- מדכא פונקציה של לימפוציטים.

ב פתוגנזה של אסתמה אלרגית אלרגית, ארבעה שלבים נבדלים: רפלקס החיסוני, פתוכימי, פתופיזיולוגי מותנה.

בשלב החיסונית, בהשפעת האלרגן, B- לימפוציטים מפרישים נוגדנים ספציפיים השתייכים בעיקר למעמד IgE (נוגדנים תגובתיים). יש את זה כדלקמן.

שהתקבלו ב האלרגן דרכי הנשימה הוא נתפס על ידי מקרופאגים, מעובד (שהבקיע לרסיסים), גליקופרוטאינים חייב מורכבים histocompatibility הגדולות בכיתה השנייה (HLA) מועברים אל שטח פני התא של מקרופאג. האירועים המתוארים קיבלו את שם העיבוד. יתר על כן, מורכבים "אנטיגן + מולקולות של HLA בכיתה II" מוצג (הציג) כדי T- לימפוציטים-helpers (אלרגי ספציפי). לאחר מכן, תת subopopulation של T- עוזרים (Th2) מופעל, אשר מייצרת מספר ציטוקינים המעורבים ביישום סוג אלרגי התגובה:

• Interleukins 4, 5, 6 לעורר את התפשטות בידול של B- לימפוציטים, להחליף את הסינתזה של אימונוגלובולינים ב B- לימפוציטים על IgE ו IgG4;
• interleukin-5 ו- GM-SF (גרנולוציטים מקרופאג מגרה גורם) - מפעיל eosinophils.

הפעלה של תת subbopulation ו בידוד של ציטוקינים אלה מוביל הפעלה וסינתזה של לימפוציטים IgE ו IgG4 B, הפעלה בידול של תאים התורן ו eosinophils.

וכתוצאה מכך IgE ו- IgG4 שתוקנו על פני השטח של תאי היעד של אלרגיה ואני (תאי מאסט ובזופילים) ו- II הסדר (אאוזינופילים, נויטרופילים, מקרופאגים, טרומבוציטים) על ידי קולטנים Fc הסלולר. רוב תאי התורן ובזופילים נמצאים בשכבת הסובוקוזלית. כאשר מגורה עם אלרגן, מספרם עולה על ידי גורם של 10.

יחד עם ההפעלה של Th2, subpopulation של T-lymphocytes-helpers-Th הוא עכבות. כידוע, הפונקציה העיקרית של Th הוא התפתחות רגישות מאוחרת (תגובה דלקתית מסוג IV על פי ג'ל וקומבס). Thl-lymphocytes להפריש gamma-interferon, אשר מעכב את הסינתזה של המגיבים (IgE) ב לימפוציטים B.

השלב האימונוכימי (הפאתוכימי) מאופיין בעובדה שכאשר האלרגן חודר מחדש לאורגניזם של המטופל, הוא מקיים אינטראקציה עם נוגדן-מגיבים (בעיקר IgE) על פני תאי המטרה של אלרגיה. זה מוביל degranulation של תאי התורן ואת basophils, הפעלה של eosinophils עם מספר גדול של מתווכים של אלרגיה ודלקת הגורמות להתפתחות השלב הפתופיזיולוגי של הפתוגנזה.

ואסתמת צעד pathophysiological מאופיינת bronchoconstriction, בצקת רירית, וחדירה של קיר סימפונות של אלמנטים הסלולר, דלקת, הפרשה מוגברת ריר. כל הביטויים האלה של שלבי pathophysiological כתוצאה מפעולתם של המתווכים של אלרגיה ודלקת, אשר משתחררים מתאי הפיטום, בזופילים, אאוזינופילים, טסיות, נויטרופילים, לימפוציטים.

בשלב הפתופיזיולוגי נבדלים שני שלבים: מוקדם ומאוחר.

השלב המוקדם או תגובה אסתמטית מוקדמת מאופיינת על ידי התפתחות של ברונכוספזם, לידי ביטוי קוצר נשימה expiratory. שלב זה מתחיל ב 1-2 דקות, מגיע למקסימום ב 15-20 דקות ונמשך כשעתיים 2. התאים העיקריים המעורבים בפיתוח של תגובה אסתמטית מוקדמת הם תאי התורן ואת basophils. בתהליך של degranulation של תאים אלה, מספר רב של חומרים פעילים ביולוגית משתחררים - מתווכים של אלרגיה ודלקת.

תאי פיטום לשחרר היסטמין, לאוקוטריאנים (LTC4, LTD4, LTE4), E פרוסטגלנדין אנזימים מפרקי חלבונים שונים. מלבד מתווכים אלה מתאי פיטום גם מוקצה interleukins 3, 4, 5, 6, 7, 8, neutrophilic וגורמים chemotactic eosinophilic גורם trombotsitoakgiviruyuschy, גורם מגרה-מושבה מקרופאג גרנולוציט, וכן גורם נמק הגידול.

Degranulation של בזופילים מלווה היסטמין vscheleniem, leukotriene LTD4 eosinophilic וגורמים chemotactic neutrophilic, גורם להפעלת טסיות, leukotriene B, (גורם chemotaxis נויטרופילים), הפרין, kallikrein (ודבק kininogen לייצר ברדיקינין).

הילוך הנסיעה מוקדם תגובת אסתמה היא סימפונות, אשר נגרם על ידי ההשפעה של היסטמין מתווך, איטי מגיבה מהות אנפילקסיס המורכב לאוקוטריאנים C4, D4, E4 פרוסטגלנדין D "ברדיקינין, גורם להפעלת טסיות.

תגובת האסתמה מאוחר מפתחת לאחר כ 4-6 שעות, מקסימום גילוייה מתרחשות בתוך 6-8 שעות, זמן התגובה 8-12 h. ביטויי pathophysiological העיקריים של תגובת אסתמה מאוחר הם דלקת, בצקת רירית סימפונות, הפרשה מוגברת ריר. במהלך הפיתוח של תגובת האסתמה מאוחר הוא מתאי פיטום מעורבים, אאוזינופילים, נויטרופילים, מקרופאגים, טסיות, תאי T אשר יצטברו עץ הסימפונות השפיע מופרשים מתאי פיטום של מתווכים וציטוקינים. מגשרים מופרשים על ידי תאים אלה תורמים להתפתחות של שינויים דלקתיים הסימפונות, דלקת כרונית ויצירת שינויי מורפולוגיים הפיכים החרפות הבאות.

תא המפתח בפיתוח של תגובה אסתמטית מאוחרת הוא eosinophil. הוא מייצר מספר רב של חומרים פעילים ביולוגית:

• החלבון הראשי - מפעיל תאי תורן, פוגע באפיתל של הסמפונות;
• חלבון קטיוני - מפעיל תאי תורן, פוגע באפיתל של הסמפונות;
• חלבון eosinophilic X - יש אפקט נוירוטוקסי, מעכב את התרבות של לימפוציטים;
• גורם הפעלת טסיות - גורם לכלי סימפונות ודם, בצקת רירית הסימפונות, הפרשה מוגברת ריר, משפר הצטברות טסיות ואת שחרור של סרוטונין גורם להם מפעיל נויטרופילים ותאי פיטום, מקדם הפרעות microcirculatory;
• leukotriene C4 - גורם לעווית של ברונכי וכלי, מגביר חדירות וסקולרית;
• פרוסטגלנדין D2 ו F2a - לגרום bronchospasm, חדירות וסקולרית מוגברת צבירה טסיות;
• פרוסטגלנדין E2 - גורם להתרחבות, הפרשת ריר, דיכאון תאים דלקתיים;
• thromboxane A2 - גורם לעווית של ברונכי וכלי, מגביר את הצבירה טסיות;
• גורם chemotactic - גורם chemosensitivity של eosinophils;
• ציטוקינים - גרנולוציטים-מקרופאג המושבה מגרה גורם (מפעיל תאים דלקתיים, מקדם בידול granulocyte); interleukin-3 (מפעיל תאים דלקתיים והבחנה של גרנולוציטים); interleukin-8 (מפעיל chemotaxis ו degranulation של phanulocytes);
• אנזימים פרוטאוליטיים (arylsulfatase, beta-glucuronidase - הידרוליזה של glycosaminoglycans וחומצה glucuronic, collagenase - גורם הידרוליזה של קולגן);
• פרוקסידאז - מפעיל תאי תורן.

פעילים ביולוגית חומרים המופרשים על ידי אאוזינופילים לתרום להתפתחות של סימפונות, דלקת מבוטא בו, נזק אפיתל הסימפונות, הפרעה מיקרו מחזורי, הפרשה מוגברת של ריר לבין התפתחות של hyperreactivity הסימפונות.

תפקיד גדול בהתפתחות של תגובות אסתמה מוקדמות ומאוחר לשחק מקרופאגים המכתשית ו סימפונות. כתוצאה אלרגנים מגע ו FC-קולטנים של מקרופאגים מופעלים, מובילה לייצור מתווך - הפעלת טסיות גורם, B4 leukotriene (כמויות קטנות של C4 ו- D4), 5-HETE (5-gidroksieykozotetraenovoy חומצה - חמצון lipoxygenase תוצר של החומצה הארכידונית) אנזימים ליזוזומלית, פרוטאזות נייטרלי, betaglyukuronidazy, 2 PGD.

בשנים האחרונות, כבר נקבע כי הידבקות של תאים האנדותל משחק תפקיד ענק במנגנון של משיכת eosinophils ותאי דלקת אחרים לתוך הסמפונות. התהליך הדבקה קשור להופעת מולקולות הדבקות תא אנדותל (E-selectin ו תאי ICAM-1) ועל אאוזינופילים תאים דלקתיים אחרים - התאמת קולטנים עבור המולקולות הדבקות. ביטוי של מולקולות הדבקה על האנדותל מוגברת על ידי פעולה של ציטוקינים - גורם נמק הגידול (TFN-alpha) ו interleukin-4, אשר מיוצרים על ידי תאים התורן.

עכשיו זה ידוע כי אפיתל של ברונכי עצמו משחק תפקיד גדול בהתפתחות של דלקת הסימפונות ואת bronchospasm. האפיתל הסימפוטי מפריש ציטוקינים דלקתיים המעודדים את זרם תאי דלקת בסמפונות ומפעילים לימפוציטים מסוג T ומונוציטים המעורבים בהתפתחות של דלקת חיסונית. בנוסף, אפיתל הסימפונות (כמו גם האנדותל), מייצרת האנדותל, אשר יש אפקט broncho ו- vasoconstrictive. יחד עם זאת, אפיתל הסימפונות מייצר תחמוצות חנקן (NO), אשר יש אפקט bronchodilating ו counterbalances תפקודית ההשפעה של גורמים bronchospastic רבים. ככל הנראה, לפיכך, כמות NO גדל באופן משמעותי באוויר נשף על ידי המטופל עם אסתמה הסימפונות, אשר משמש סמן ביולוגי של מחלה זו.

בהתפתחות של אסתמה אלרגית אלרגית, התפקיד המוביל הוא שיחק על ידי hyperproduction של IgE נוגדנים בכיתה (אסתמה הסימפונות תלוי IgE). עם זאת, על פי הנתונים של VI Pytkiy ו AA Goryachkina (1987), ב 35% מהחולים עם אסתמה הסימפונות יש עלייה בייצור לא רק IgE, אלא גם IgG. (IgE-IgG4 אסתמה הסימפונות תלוי). זה מאופיין על ידי הופעת המחלה בגיל מאוחר יותר (מעל 40 שנים), התקפים ממושכים, וטיפול יעיל פחות.

פחות נפוץ בפתוגנזה של אסטמה אלרגית מהווה גורם מוביל שטיפ תגובה אלרגית (סוג מורכב החיסון). זה מייצר נוגדנים השייכים בעיקר אימונוגלובולינים של G בכיתה ומ שהתהוו מורכב אנטיגן-נוגדן, אפקט pathophysiological המוגשם באמצעות הפעלת השלמה, שחרור אנזימים ליזוזומלית ומגשרים prageoliticheskih מ מקרופאגים, נויטרופילים, טסיות, הפעלה של מערכות kinin וקרישה. התוצאה של תהליכים אלה היא הפיתוח של סימפונות ובצקת ודלקת סימפונות.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

תפקידו של תחמוצת חנקן בפיתוח השלב הפתופיזיולוגי של אסתמה הסימפונות

תחמוצות חנקן (NO) הוא גורם מרגיע האנדותל, באמצעות הפעלה של cyclase guanylate וסינתזה של cGMP, גורם הרפיה של השרירים החלקים של כלי, וכתוצאה מכך, ההתרחבות שלהם. תחמוצת החנקן נוצרת מחומצת האמינו ארגנין תחת השפעתו של האנזים NO-synthetase (NOS). ישנם שני איזופורמים של סינתזה NO - קונסטרוקטיבי (cNOS) ו inducible (iNOS). NOS מכונן (cNOS) נמצא בציטופלזמה, תלוי בסידן וב- relaxodulin ומקדם שחרור של כמות קטנה של NO לתקופה קצרה.

NOS (INOS) בלתי ניתן לחיזוי הוא תלוי בסידן ובתרופות רגילות, תורם לסינתזה של כמויות גדולות של NO במשך זמן רב. הוא נוצר בתאי דלקת בתגובה לפעולתם של אנדוטוקסינים וציטוקינים.

עכשיו ידוע כי NO-synthetase קיים נוירונים, endotheliocytes, hepatocytes, תאים Kupffer, fibroblasts, myocytes חלקה, נויטרופילים, מקרופאגים.

הריאות, NO הוא מסונתז תחת השפעת cNOS בתאי האנדותל של העורק הריאתי ווריד, הנוירונים של מערכת העצבים הלא adrenergic שאינם cholinergic.

תחת השפעת iNOS, NO מסונתז על ידי מקרופאגים, נויטרופילים, תאי תורן, תאי שריר האנדותל וחלק, תאים אפיתל הסימפונות.

NO במערכת bronchopulmonary משחק את התפקיד החיובי הבא:

• תורמת vasodilation במעגל קטן של זרימת הדם, ולכן, עלייה בייצור NO מנטרלת את התפתחות יתר לחץ דם ריאתי במחלת ריאות חסימתית כרונית;
• הגידול בייצור NO מקדם ברונכודילציה ושיפור של תפקוד אפיתל מסונף של הסמפונות; לא נחשב נוירוטרנסמיטר של עצבי bronchodilator, counteracting את ההשפעה של עצבים ברונכיוקונסטריקטור;
• משתתף בהרס מיקרואורגניזמים ותאי גידול;
• מפחית את הפעילות של תאים דלקתיים, מעכב את הצבירה של טסיות הדם, משפר microcirculation.

יחד עם זאת, לא יכול לשחק תפקיד שלילי במערכת bronchopulmonary.

INOS מתבטא בדרכי הנשימה בתגובה לציטוקינים דלקתיים, לאנדוטוקסינים, לחמצון, לגירוי ריאתי (אוזון, עשן סיגריות וכו '). תחמוצת המיוצר תחת השפעת חנקן iNOS אינטראקציה עם תוצר של הפחתה חלקית של החמצן שנצבר להתמקד דלקת - סופרוקסיד. כתוצאה אינטראקציה כזו, מתווך של peroxynitrite, אשר גורמת נזק לתאים, חלבונים, שומנים, קרום התא, נזקי אפיתל כלי הדם, משפר צימות טסיות דם, מגרה את תהליך דלקתי במערכת bronchopulmonary.

עם אסתמה הסימפונות, פעילות iNOS עולה, התוכן NO ב אפיתל הסימפונות עולה, ואת ריכוז NO באוויר נשף עולה. סינתזה אינטנסיבית של NO תחת ההשפעה של iNOS יכול לשחק תפקיד ביצירת חסימת הסימפונות בחולים עם צורות בינוניות וחמורות של אסתמה הסימפונות.

התוכן המוגבר של תחמוצת החנקן באוויר נשוף הוא סמן ביולוגי של אסתמה הסימפונות.

פתוגנזה של אסתמה הסימפונות התלויה במחלה

בדו"ח "אסטמה ברונכיאלית. אסטרטגיה גלובלית. טיפול ומניעה "(WHO, הלאומי ללב, ריאות ודם, ארה"ב), הקונצנזוס רוסית על אסטמה (1995), התכנית הלאומית הרוסית" אסטמה בקרב ילדים "(1997), זיהומים בדרכי הנשימה נחשבים כגורמים התורמים או החמרה של האסטמה הסימפונות. יחד עם זאת, המומחה הגדול ביותר בתחום האסתמה הסימפונית, פרופ. GB Fedoseev מציע לבודד חלופה נפרדת קלינית-פתוגנטית של המחלה - אסתמה הסימפונות תלויה במחלה. זו מוצדקת, קודם כל, מנקודת מבט מעשית, שכן הוא לעתים קרובות מספיק לא רק ביטוי או החמרה הקליני הראשונים של אסטמה הקשורים להשפעת הזיהום, אלא גם שיפור משמעותי של החולים מתרחש לאחר חשיפת הסוכן זיהומיות.

בפתוגנזה של הווריאנט תלוי-זיהום של אסתמה הסימפונות, המנגנונים הבאים מעורבים:

1. רגישות יתר מתעכב-סוג, התפקיד העיקרי של השייכת הפיתוח של לימפוציטים מסוג T. במגעים חזרו עם gapersensibilziruyutsya האלרגן זיהומיות והם להוביל לבידודה של מתווכים של פעולה מתעכבת: גורמי chemotaxis נויטרופילים, אאוזינופילים, lymphotoxin, הצטברות טסיות פקטור. מגשרים מתעכבת פעולה הגורמת בתאי יעד (תאי פיטום, בזופילים, מקרופאגים) שחרור של פרוסטגלנדינים (PgD2, F2a, לאוקוטריאנים (LTC4, LTD4, LTK4) ואחות '., ובכך לפתח אסתמה. בנוסף, סביב הסמפונות נוצרו חודרים דלקתיים המכילים neygrofily, לימפוציטים, אאוזינופילים. Infiltrant זהו מקור המתווכים של סוג מיידי (לאוקוטריאנים, gastamin) גרימת התכווצות סימפונות ודלקת. בשל גרגרי אאוזינופילים מוקצים כמו חלבונים, פגיעת ריסים ישירות אפיתל של הסמפונות, מה שהופך את פינוי כיח קשה;
2. תגובה אלרגית מהסוג המיידי עם היווצרות regin IgE (בדומה לאסטמה אטונית). זה מתפתח לעיתים רחוקות, בשלבים המוקדמים של ואסתמה תלוי-זיהום, בעיקר neysserialnoy פטרייתיים ואסתמה, כמו גם זיהום וירוס סינסיציאלי הנשימה, ריאות ודלקת Hib זיהומים חיידקיים;
3. תגובות לא-אימונולוגיות - פגיעה ברעילות בבלוטת יותרת הכליה וירידה בתפקוד גלוקוקורטיקואיד, תפקוד לקוי של אפיתל ריפולי וירידה בפעילות קולטן ביתא-אדרנרגי;
4. הפעלה של השלמה על המסלול האלטרנטיבי והקלאסי עם שחרור של מרכיבי C3 ו- C5, אשר קובעים את בידודם של מתווכים אחרים על ידי תאי תורן (עם זיהום פנוימוקוקלי);
5. שחרור של היסטמין ומגשרים אחרים של אלרגיה ודלקת מתאי תורן ובזופילים בהשפעת פפטידוגליקנים ואנדוטוקסינים של חיידקים רבים, וכן מנגנון מתווך של לקטין;
6. סינתזה של histamine על ידי מוט hemophilic בסיוע של histidine-decarboxylase;
7. נזק לאפיתל של ברונכי עם אובדן הפרשת גורמים bronchorelaxing וייצור של מתווכים proinflammatory: interleukin-8, גורם נמק הגידול, וכו '

פתוגנזה של וריאנט glucocorticoid של אסתמה הסימפונות

אי ספיקת גלוקוקורטיקואיד עשויה להיות אחת הסיבות להתפתחות או להחמרה של אסתמה הסימפונות. הורמונים Glucocorticoid יש את ההשפעה הבאה על מצב הסימפונות:

• להגדיל את מספר ורגישות של קולטני בטא אדרנרגי לאדרנלין, וכתוצאה מכך, להגביר את אפקט bronchodilator שלה;
• לעכב את degranulation של תאי התורן ואת בזופילים ושחרור של היסטמין, leukotrienes ומגשרים אחרים של אלרגיה ודלקת;
• הם אנטיגוניסטים פיזיולוגיים של חומרים ברונכיוקונסטריקטור, לעכב את הייצור של האנדותלין -1, אשר יש ברונכוכונסטרקטור ואפקט פרו דלקתי, כמו גם גורם fibrosis subepithelial;
• להפחית את הסינתזה של קולטנים שדרכו הפעולה bronchospastic של חומר P מתבצעת;
• להפעיל את הייצור של endopeptidase ניטרלי, אשר הורסת bradykinin ו endothelin -1;
• לעכב את הביטוי של מולקולות דבק (ICAM-1, E-selectin);
• ייצור מופחת של ציטוקינים מעודדי דלקת (lb interleukin, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 13, ו גורם נמק הגידול) ומפעיל סינתזה ציטוקינים, בעל השפעה אנטי-דלקתית (Interleukin 10);
• לעכב את היווצרותם של מטבוליטים של חומצה ארכידונית - prostaglandricts bronchoconstrictive;
• לשחזר מבנה אפיתל הסימפונות פגום ומעכבות את הפרשת גורמים interleukin-8 וצמיחה של ציטוקינים דלקתיים אפיתל הסימפונות (טסיות, אינסולין, fibroblastaktiviruyuschih et al.).

בקשר עם נוכחות של המאפיינים לעיל, glucocorticoids לעכב את התפתחות דלקת ב הסמפונות, להפחית hyperreactivity שלהם, יש אנטי אלרגיות ואנטי אסתמטי ההשפעות. להיפך, חוסר יכולת של גלוקוקורטיקואידים יכול במקרים מסוימים להתבסס על התפתחות האסטמה הסימפונית.

המנגנונים הבאים ידועים להיווצרות של אי ספיקת גלוקוקורטיקואידים באסטמה הסימפונית:

• הפרת סינתזת קורטיזול בקסם של קליפת האדרנל תחת השפעת שיכרון ממושך, היפוקסיה;
• הפרת היחס בין ההורמונים העיקריים של גלוקוקורטיקואידים (סינתזת קורטיזול מופחתת ועלייה בקורטיקוסטרון, עם תכונות אנטי-דלקתיות מובהקות פחות מקורטיזול);
• גדל קורטיזול מחייב טרנסקורטין פלזמה ירידה של חינם שלה, פעילה ביולוגית חלק;
• ירידה של הסמפונות של כמות או רגישות של קולטני הממברנה כדי cortisol, אשר, באופן טבעי, מפחית את ההשפעה של glucocorticoids על הסמפונות (מצב ההתנגדות קורטיזול);
• רגישות להורמונים של מערכת ההיפותלמוס-יותרת המוח, עם ייצור נוגדנים IgE ל- ACTH וקורטיזול;
• העלאת סף הרגישות של תאי ההיפותלמוס ובלוטת יותרת המוח חשופים השליטה (על העיקרון של משוב) רמות קורטיזול בדם, אשר, על פי VI מילס (1996), בשלבים הראשונים של המחלה גורמים לגירוי של הסינתזה של גלוקוקורטיקואידים ידי קליפת יותרת הכליה, ואילו סימפונות התקדמו אסטמה - הידלדלות יכולת המילואים של תפקוד הגלוקוקורטיקואיד;
• דיכוי של פונקציה glucocorticoid של בלוטות האדרנל עקב טיפול ממושך בחולים עם תרופות glucocorticoid.

אי ספיקת גלוקוקורטיקואיד תורמת להתפתחות של דלקת בברונצ'י, ההיפר-אקטיביות שלהם וברונכוספזם, מובילה להיווצרות של תלות בקורטיקו (אסטמה סימפונית). להפריד בין רגישות cortico רגיש ו cortico עמיד קורטקס תלוי אסטמה הסימפונות.

באסטמה הסימפונית הרגישה לקורטיקו, יש צורך במינונים קטנים של גלוקוקורטיקודים סיסטמיים או בשאיפה כדי להשיג רמיסיה ולתחזק אותה. עם אסתמה הסימפונות עמידות קורטיקורה, הפוגה מושגת עם מנות גדולות של גלוקוקורטיקודים מערכתית. על קורטיקוסטרואידים יש לשקול כאשר לאחר שבעה ימים של טיפול עם prednisolone במינון של 20 מ"ג / יום FEV, מגדילה פחות מ -15% לעומת המקורי.

פתוגנזה של הצורה הדיסובארית של אסתמה הסימפונות

כיום ידוע כי נשים רבות חוו הידרדרות חדה במהלך האסטמה הסימפונית (התקפי החנק מתחדשים ומחריפים) לפני או במהלך המחזור החודשי, לפעמים בימים האחרונים של המחזור החודשי. ההשפעה של פרוגסטרון ואסטרוגנים על הטונוס הסימפוני ועל מצב הפטנט הסימפונות הוא:

• פרוגסטרון מגרה קולטני Beta2-adrenergic של הסמפונות וסינתזה של prostaglandin E, אשר קובע את אפקט bronchodilator;
• אסטרוגנים מעכבים את הפעילות של acetylcholinasease, בהתאמה, להגדיל את רמת אצטילכולין, אשר מגרה את הקולטנים אצטילכולין של הסמפונות ולגרום bronchospasm;
• אסטרוגנים ממריצים את פעילותם של תאי הגביע, רירית הסימפונות וגורמים להיפרטרופיה שלהם, מה שמוביל להיפר-פרודוקציה של ריר ופגיעה בסימפונות הסימפונות;
• אסטרוגנים מגבירים את שחרורו של היסטמין וחומרים ביולוגיים אחרים מ eosinophils ו basophils, אשר גורם המראה של ברונכוספזם;
• אסטרוגנים לשפר את הסינתזה של PgF2a, אשר יש אפקט bronchoconstectoror;
• האסטרוגנים מגבירים את הקשר עם הפלסמה הטרנסקורטינית של קורטיזול ופרוגסטרון, מה שמוביל לירידה בחלקם החופשי של ההורמונים בדם, וכתוצאה מכך לירידה באפקט הברונצ'ודילטור שלהם;
• אסטרוגנים מפחיתים את פעילותם של קולטני ביתא-אדרנרגיים בברונצ'י.

לפיכך, אסטרוגנים לקדם ברונכוקונסטריאקציה, פרוגסטרון - ברונכודילציה.

עם varopharial pathogenetic וריאנט של אסתמה הסימפונות, ירידה ברמת הדם של פרוגסטרון בשלב II של המחזור החודשי ועלייה אסטרוגן הם נצפו. שינויים הורמונליים אלה מובילים להתפתחות hyperreactivity הסימפונות bronchospasm.

פתוגנזה של חוסר איזון אדרנרגי בולט

חוסר איזון אדרנרגיים - פרה של היחס בין הסמפונות בטא ואלפא-adrenoceptors עם דומיננטיות של אלפא-adrenoceptors, גורמת bronchoconstriction. חוסר איזון אדרנרגיים בפתוגנזה יש ערך של chuvsgvitelnosti adrenoretsepgorov מצור אלפא קולטנים אדרנרגיים אלפא הגדלה. חוסר איזון פיתוח אדרנרגיים עלולה להיגרם על ידי מערכת beta2-adrenoceptor חסר מולד-3 cyclase adenylate", 5'-cAMP, והפרה שלהם תחת השפעת זיהום ויראלי, רגישות אלרגית, hypoxemia, שינויים במאזן חומצה-בסיס (חמצת), simpatomimegikov שימוש מופרז.

פתוגנזה של המשתנה הנוירו-נפשי של אסתמה הסימפונות

על נוירופסיכולוגית פתוגנטי וריאנט של אסתמה הסימפונות ניתן לומר במקרה שהגורמים נוירופסיכי הם הגורם למחלה, וגם לתרום באופן אמין החמרה שלה כרוניקה. מדדים פסיכו-רגשיים משפיעים על הטון של הסימפונות באמצעות מערכת העצבים האוטונומית (תפקידו של מערכת העצבים האוטונומית בוויסות הסימפונות). תחת השפעת הלחץ הפסיכו-אמוציונלי, הרגישות של הסמפונות להיסטמין ואצטילכולין עולה. בנוסף, מתח נפשי גורם hyperventilation, גירוי של קולטנים irritation של הסמפונות על ידי שאיפה עמוקה פתאום, שיעול, צוחק, בוכה, מה שמוביל לעווית רפלקס של הסמפונות.

א לוטוסקי (1996) מזהה 4 סוגים של מנגנון נוירופסיכולוגי של הפתוגנזה של אסתמה הסימפונות: היסטרי, neurasthenoid, psihastenopodobny, shunt.

בגרסה ההיסטרית, התפתחות התקף של אסתמה הסימפונות היא דרך מסוימת למשוך את תשומת לבם של אחרים ולהיפטר ממספר דרישות, תנאים, נסיבות שהחולה סבור שהוא לא נעים ומכביד לעצמו.

עם אפשרות neurasthenopodobnom נוצר קונפליקט פנימי עקב חוסר עקביות של היכולות של המטופל כאדם גדל דרישות עבור עצמם (כלומר סוג של אידיאל בלתי מושג). במקרה זה, התקפה של אסתמה הסימפונות הופכת, כביכול, תירוץ לכישלונה.

המשתנה הפסיכיאני מאופיין בעובדה כי התקפה של אסתמה הסימפונות מופיע בעת הצורך כדי לקבל החלטה רצינית ואחראית. המטופלים מודאגים בעת ובעונה אחת, שאינם מסוגלים לקבל החלטות עצמאיות. ההתפתחות של התקף אסטמה במצב זה, כביכול, משחררת את המטופל ממצב קשה וקשה מאוד עבורו.

גרסה Shunt אופייני לילדים ומאפשר להם להימנע מעימות עם סכסוכים במשפחה. במקרה של מריבה בין ההורים, התפתחות התקף אסתמה אצל ילד גורמת להורים להבהיר את הקשר, תוך שהיא מפנה את תשומת לבם למחלתו של ילד, המקבלת באותו הזמן תשומת לב ודאגה מקסימלית.

פתוגנזה של וריאנט הולטרגי

אסטמה וריאנט כולינרגית - טופס זה של המחלה מתרחשת בשל טון מחנק מוגבר על הרקע של ההפרעות במטבוליזם הנוירוטרנסמיטר כולינרגית - אצטילכולין. זה משתנה פתוגנטי הוא ציין כ -10% מהחולים. בדם של חולים עם גידול ברמת האצטילכולין וירידת האצטילכולין - אנזים מנטרל אצטילכולין; זו מלווית לחוסר איזון של מערכת העצבים האוטונומית עם דומיננטיות של טון מחנק. יצוין כי הרמה הגבוהה של אצטילכולין בדם נצפית בכל החולים עם חמרה ואסתמה, אך בחולים עם אפשרות כולינרגית atsetilholinemiya מחל הרבה יותר בולט, צמחי, מצב ביוכימי (כוללים רמות האצטילכולין בדם) הוא נורמלי ואפילו ברמיסיה .

בגרסה cholinergic, הגורמים החשובים הבאים pathogenetic הם נצפו גם:

• הגדלת הרגישות של קולטני המפעיל של עצב הוואג ורצפטורים קולינרגיים למתווכים של דלקת ואלרגיות עם התפתחות של hyperreactivity הסימפונות;
• עירור של קולטני M1-cholinergic, אשר משפר את התפשטות הדופק לאורך קשת הרפלקס של עצב הוואג;
• ירידה בשיעור ההשבתה של אצטילכולין, הצטברותה בדם וברקמות, והערכה מוגזמת של החלק הפאראסימפתטי של מערכת העצבים האוטונומית;
• ירידה בפעילות של קולטני M2-cholinergic (בדרך כלל הם מעכבים שחרור של אצטילכולין מענפי העצב הוואג), אשר תורמת bronchoconstriction;
• עלייה במספר העצבים הסימפטומים בברונצ'י;
• פעילות מוגברת של קולטנים cholinergic בתאי התורן, תאים ריריים וסרוניים של בלוטות הסימפונות, אשר מלווה ברגישות יתר מובהקת - hyperersecention של ריר הסימפונות.

הפתוגנזה של האסטמה הסימפונית "אספירין"

"אספירין" אסטמה - אסטמה וריאנט-pathogenetic Clinico נגרמת על ידי אי-סבילות חומצה אצטילסליצילית (אספירין) ו- NSAIDs אחרים. השכיחות של אסתמה אספירין בקרב חולים עם אסתמה הסימפונות נע בין 9.7 ל 30%.

"אספירין" ביסוד אסטמה מהווה הפרה של חילוף החומרים של החומצה הארכידונית תחת השפעת אספירין ותרופות סטרואידיות אחרות. לאחר מתן תאי קרום הארכידונית חומצה בשל הפעלת לאוקוטריאנים יצרו נתיב 5-lipoxygenase שגורמים סימפונות. במקביל מסלול cyclooxygenase עכבות של המטבוליזם החומצה הארכידונית, אשר מפחית את היווצרות PGE (מרחיב הסמפונות) ולהגדיל - PgF2 (מצמצם הסמפונות). "אספירין" אסטמה הגורם אספירין, תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (אינדומטצין, Brufen, וולטארן et al.), Baralginum, תרופות אחרות, הכוללים אספירין (Teofedrin, Citramonum, asfen, askofen), כמו גם מוצרים המכילים חומצה סליצילית (מלפפון, הדר, עגבניות, פירות יער שונים) או צבעי צהוב (tartrazine).

יש גם תפקיד משמעותי של טסיות בפיתוח של "אסטמה אספירין." בחולים עם אסתמה "אספירין", יש פעילות מוגברת של טסיות הדם, אשר מחמירות בנוכחות חומצה אצטילסליצילית.

הפעלת טסיות היא מלווה צבירה מוגברת, עלייה בהפרשת סרוטונין ו thromboxane מהם. שני החומרים הללו גורמים להתפתחות של ברונכוספזם. תחת השפעת הפרשת serotonin עודף של בלוטות הסימפונות בצקת של רירית הרחם הסימפונות, אשר תורמת לפיתוח חסימת הסימפונות.

בעיקר שינו תגובתיות הסימפונות

ראשים-modified תגובתיות סימפונות - אסטמה וריאנט-pathogenetic Clinico, לא קשורה ההתגלמויות מעל ומאופיין הופעתה של התקפות של קוצר נשימה במהלך פעילות גופנית, שאיפה של אוויר קר, שינויים במזג אוויר, ריח קשה.

בדרך כלל, התקף אסטמה, מתרחש כאשר האוויר קר הוא מגרה בשאיפה חד-ריח חומרים עקב קולטנים העירור irritative תגובתי מאוד. יש חשיבות גוברת במרווחים mezhepitelialnyh המאפשר therethrough מעבר של גירויים כימיים שונים מהאוויר, גרימת degranulation של תא הפיטום, הפלט של אשר היסטמין, לאוקוטריאנים וחומרים bronchospastic אחרים בפיתוח hyperreactivity הסימפונות.

פתוגנזה של מאמץ פיזי אסתמה

אסטמה של מאמץ גופני היא גרסה קלינית-פתוגנטית של אסטמה סימפונית, המאופיינת בהופעת התקפי אסתמה בהשפעת התרגיל הסובסימלי; בעוד שאין סימנים של אלרגיה, זיהום, ואת תפקוד מערכת העצבים האנדוקרינית. VI Pytsky ושותפים למחברים. (1999) עולה כי יותר נכון לדבר לא על המאמץ הפיזי אסטמה, ואת "סימפונות שלאחר האימון", כי גרסה זו של ברון-hoobstruktsii שנדיר למצוא בבידוד ויש, ככלל, לא במהלך, ואחרי פעילות גופנית.

הגורמים הפתוגנטיים העיקריים למאמץ הפיזי של אסתמה הם:

• hyperventilation במהלך התרגיל; בשל hyperventilation, אובדן נשימתי של חום ונוזל מתרחשת, קירור של רירית הסימפונות, hyperosmolarity של הפרשות הסימפונות מתפתח; יש גם גירוי מכני של הסמפונות;
• גירוי של הקולטנים של עצב הוואג והגברת הטון שלו, התפתחות של ברונכוקונסטרקטיון;
• degranulation של תאי התורן ו basophils עם שחרור של מתווכים (היסטמין, leukotrienes, גורמים כימותרטיים ואחרים) שגורמים לעווית דלקת של הסמפונות.

בנוסף מנגנונים אלה bronhokonstrikgornymi גם מתפקד מנגנון bronchodilatory - הפעלת מערכת העצבים הסימפתטית אדרנלין vschelenie. יש פי S.Godfrey (1984), תרגיל שתי פעולות מנוגדות שמטרתה השרירים החלקים של הסמפונות: הרחבת סימפונות הנובע ההפעלה של מערכת העצבים הסימפתטית hypercatecholaminemia ו bronchoconstriction וכתוצאה שחרור מתווכים מתאי מאסט ובזופילים. במהלך פעילות גופנית, ההשפעות הסימפונות של ברונכודילטור דומיננטיות. עם זאת, השפעת bronchodilatory של זמן קצר - 1-5 דקות, וזמן קצר לאחר תום העומס לידי הביטוי את הפעולה של מתווכים ומפתחת סימפונות. לאחר 15-20 דקות, המתווכים אינם פעילים.

עם שחרורו של מתווכים, תאי התורן מפחיתים באופן דרמטי את יכולתם לבודד אותם יותר - הופעתה של תאי התורן מתחילה. מחצית החיים של התאוששות תאי התורן לסינתזה של מחצית מספר המתווכים בהם היא כ 45 דקות, ואת היעלמות מוחלטת של refractiness מתרחשת 3-4 שעות מאוחר יותר.

פתוגנזה של גרסה אוטואימונית של אסתמה הסימפונות

אסטמה סימפונית אוטואימונית היא סוג של מחלה המתפתחת כתוצאה של רגישות לאנטיגנים של מערכת bronchopulmonary. ככלל, וריאנט זה הוא שלב של התקדמות נוספת החמרה של מהלך של אסתמה אלרגית תלויה זיהום. מנגנונים פתוגנטיים של צורות אלה מצטרפים לתגובות אוטואימוניות. בשנת נוגדנים אוטואימוניות זוהה אסטמה (antinuclear, protivolegochnye כדי שריר חלק הסימפונות, בטא-adrenoceptor שריר הסימפונות). גיבוש של מתחמים חיסוניים (autoantigen autoanitelo +) הפעלה של שלמה המביא לפגיעת immunocomplex סימפונות (III סוג של תגובה אלרגית על תא קומבס) ומצור הבטא-אדרנרגיים.

כמו כן פיתוח אפשרי של תגובות אלרגיות מסוג IV - אינטראקציה האלרגן (אנטיגן עצמי) ו רגישים לימפוציטים מסוג T sekretiruyuschihlimfokiny עם פיתוח, בסופו של דבר, דלקת bronchoconstriction.

מנגנונים של ברונכוספזם

השרירים של הסמפונות מיוצגים על ידי סיבי שריר חלקים. ב myofibrils, אקטין גופים חלבון ו myosin נוכחים; כאשר הם מתקשרים זה עם זה ויוצרים אקטין + קומפלקס מיוסי, הסימפונות הסימפונות - ברונכוספזם - מופחתים. היווצרות של אקטין + מורכב מיוזין אפשרי רק בנוכחות יוני סידן. בתאי שריר יש מה שנקרא "משאבת סידן", המאפשר תנועה של יונים ⁺ Ca מ myofibrils לתוך reticulum sarcoplasmic, אשר מוביל להרחבת (הרפיה) של הסימפונות. העבודה של "משאבת הסידן" מוסדרת על ידי ריכוז של שני נוקליאוטידים תאיים הפועלים באופן אנטגוניסטי:

• אדנוזין monophosphate המחזורי (cAMP), אשר מגרה את כיוון הזרימה של Ca ⁺⁺ מ הרטיקולום myofibrillar ו sarcoplasmic בקשר אליו, ובכך מעכבת את פעילות calmodulin לא יכולה להיוצר תקטין + מורכב, שרירן, ומשחררת סימפונות;
• monophosphate guanosine מחזורית (cGMP) "משאבת הסידן" העבודה kotoryyingibiruet והחזרת Ca ⁺⁺ מן הרטיקולום sarcoplasmic ב myofibers, ובכך להגדיל את הפעילות של משלוח calmodulin Ca ⁺⁺ כדי אקטין שרירן, אקטין + מורכבים נוצרו שרירן, התכווצות הסמפונות מתרחשת.

לכן, הטון של השריר הסימפונות תלוי במצב של cAMP ו cGMP. יחס זה מוסדר נוירוטרנסמיטורים (נוירוטרנסמיטורים) פעילות המערכת האוטונומית העצבים של קולטנים על קרום תאי שריר חלק הסימפונות ואנזימים cyclase cyclase ו guanylate adenylate, אשר מגרה את היווצרות בהתאמה של המחנה cGMP.

תפקידה של מערכת העצבים האוטונומית של ויסות הטונוס הסימפונות ופיתוח של ברונכוספזם

ב ויסות של טונוס הסימפונות ופיתוח של ברונכוספזם, החלקים הבאים של מערכת העצבים האוטונומית לשחק תפקיד חשוב:

• cholinergic (parasympathetic) מערכת העצבים;
• מערכת העצבים האדרנרגית (הסימפתטית);
• שאינו adrenergic noncholinergic מערכת העצבים (NANH).

תפקידו של מערכת העצבים הסינתטית (פרזימפתטית)

עצב נודד משחק תפקיד גדול בהתפתחות של ברונכוספזם. באותו הסופים של העצב התועה משתחררים הנוירוטרנסמיטר אצטילכולין, אשר מקיים אינטראקציה עם כולינרגית הרלוונטי (מוסקריניים) קולטנים, ובכך מפעילים cyclase guanylate, והתכווצות שריר חלק מתרחשת, פיתוח bronchoconstriction (המנגנון שתואר לעיל). את bronchoconstriction שנגרם על ידי עצב vagus הוא בעל חשיבות רבה ביותר עבור ברונכי גדול.

תפקידה של מערכת העצבים האדרנרגית (הסימפתטית)

זה ידוע כי אדם סיבי עצב סימפטי אינם נקבעים השרירים החלקים של הסמפונות, הסיבים שלהם מזוהים כלי ובלוטות של הסמפונות. עצבי הנוירוטרנסמיטר האדרנרגי (הסימפתטי) הוא נורדרינפרין, שנוצר בסינפסות אדרנרגיות. עצבים adrenergic לא ישירות לשלוט על השרירים החלקים של הסמפונות. הוא האמין כי catecholamines במחזור הדם - adrenomimetics (norepinephrine ו epinephrine נוצר בבלוטת יותרת הכליה) לשחק תפקיד חשוב ויסות הטון הסימפונות.

הם מפעילים את השפעתם על הסמפונות באמצעות אדרנספטקטורים אלפא ובטא.

הפעלת קולטנים אלפא-אדרנרגיים גורמת להשפעות הבאות:

• הפחתת השרירים החלקים של הסמפונות;
• הפחתה של hyperemia ו בצקת של רירית הסימפונות;
• הפחתת כלי הדם.

הפעלת קולטני ביתא-אדרנרגי מובילה ל:

• הרפיה של השרירים החלקים של הברונצ'י (באמצעות עלייה בפעילות של ADNylate cyclase ועלייה בייצור cAMP, כפי שצוין לעיל);
• גידול מוגבר מוקוסילירי;
• הרחבת כלי הדם.

יחד עם החשיבות של מתווכי אדרנרגיים ב התרחבות סימפונות הוא נכס חיוני של מערכת עצבים אדרנרגיים לעכב שחרור presynaptic של אצטילכולין, ובכך למנוע מחנק (כולינרגית) הסמפונות הפחתה.

תפקידה של מערכת העצבים neohinergic לא adrenergic

הסמפונות יחד עם כולינרגית (הפאראסימפתטית) ו אדרנרגיים (אוהד) מערכת העצבים קיימת מערכת העצבים הלא-אדרנרגיים הלא-כולינרגיות (NANC), המהווה חלק ממערכת העצבים האוטונומית. עצב NANC הסיבי-הוא חלק העצב התועה ולשחרר מספר נוירוטרנסמיטורים המשפיעים דרך ההפעלה של קולטנים על שרירי טון סימפונות.

קולטנים	השפעה על השרירים החלקים של הסמפונות
קולטנים למתוח (נרגש עם נשימה עמוקה)	ברונצ'ודילציה
קולטני גירוי (בעיקר ברונכי גדול)	הפרדה
קולטנים קולינרגיים	הפרדה
קולטני Beta2-adrenergic	ברונצ'ודילציה
קולטנים אלפא-אדרנרגיים	הפרדה
קולטני H1-histamine	הפרדה
קולטני VIP	ברונצ'ודילציה
קולטני פפטיד - היסטידין - מתיונין	ברונצ'ודילציה
קולטני P neuropeptide	הפרדה
Neurokinin קולטנים	הפרדה
קולטנים מסוג Neurokinin B	הפרדה
קולטנים לפפטידים דמויי קלציטונין	הפרדה
לוקוטריאן קולטנים	הפרדה
קולטנים PgD2 ו PgF2a	הפרדה
קולטני PgE	ברונצ'ודילציה
קולטני FAT (קולטנים לגורם המפעיל טסיות)	הפרדה
קולטני סרוטונרגים	הפרדה
קולטנים אדנוזין מהסוג הראשון	הפרדה
קולטנים אדנוזין מהסוג השני	ברונצ'ודילציה

ניתן לראות מן השולחן כי המתווך bronchodilator החשוב ביותר של מערכת NANH הוא פוליפפטיד מעיים vasoacchial (VIP). ההשפעה bronchodilating של VIP מומש על ידי העלאת רמת cAMP. מוריי (1997) וגרוס (1993) פוגעים ברגולציה ברמה של מערכת NANH החשובה ביותר בהתפתחות סינדרום חסימת הסימפונות.