זאבת אדמנתית ודלקת זאבת כלייתית - טיפול

הטיפול בזאבת אדמנתית ובזאבת נפריטיס תלוי בפעילות המחלה, בגרסה הקלינית והמורפולוגית של כליית המחלה. ביופסיה של הכליה נחוצה כדי לקבוע את מאפייני השינויים המורפולוגיים על מנת לבחור טיפול הולם, וכן להעריך את הפרוגנוזה של המחלה. הטיפול בזאבת נפריטיס צריך להתאים לפעילות המחלה: ככל שהפעילות גבוהה יותר והסימנים הקליניים והמורפולוגיים של המחלה חמורים יותר, כך יש לרשום טיפול פעיל מוקדם יותר. ב-20 השנים האחרונות הושגה התקדמות משמעותית בטיפול בזאבת נפריטיס עקב פיתוח משטרי טיפול מורכבים, הכוללים בעיקר שתי קבוצות של תרופות.

• גלוקוקורטיקואידים.
  • מתן תוך-ורידי של מינונים "הלם" של מתילפרדניזולון או פרדניזולון (טיפול בפעימות עם גלוקוקורטיקואידים) מקדם השגה מהירה יותר של ההשפעה בחולים עם פעילות מחלה גבוהה ומאפשר להפחית את משך מתן התרופה דרך הפה במינונים גבוהים, מה שמפחית את הסיכון לפתח תופעות לוואי. בנוכחות תסמונת נפרוטית, הידרדרות מהירה של תפקוד הכליות, או במיוחד בשילוב שלהם, טיפול בפעימות מוצדק בתחילת המחלה.
  • לאחר טיפול בפולסים, כדי להשיג אפקט יציב, יש צורך להמשיך ליטול גלוקוקורטיקואידים דרך הפה במינון של 0.5-1.0 מ"ג/ק"ג. עם זאת, שימוש ארוך טווח בגלוקוקורטיקואידים מוביל להתפתחות סיבוכים חמורים, לעיתים מסכני חיים.
  • יתר לחץ דם עורקי חמור במקביל אינו נחשב להתווית נגד למתן גלוקוקורטיקואידים, שכן ברוב המקרים הוא משמש כהשתקפות של פעילות התהליך ונעלם במהלך הפוגה של המחלה.
• ציטוסטטיקה היא הקבוצה השנייה של תרופות שהשימוש בהן מוצדק מבחינה פתוגנית בדלקת זאבת. חומרים אלקיליים (ציקלופוספמיד, לעתים רחוקות יותר כלורבוטין) ואנטי-מטבוליטים (אזתיופרין) נרשמים בעיקר. לאחרונה נעשה שימוש גובר במיקופנולאט מופטיל.
  • מבין הציטוסטטיקה, עדיפות ניתנת לציקלופוספמיד, הניתן דרך הפה או דרך הווריד (טיפול בפולסים). טיפול בציקלופוספמיד מסומן עבור צורות פעילות של דלקת זאבת, במיוחד עבור דלקת זאבת המתקדמת במהירות עם סימנים מורפולוגיים של דרגה IV.
  • אזתיופרין משמש בדרך כלל לצורות המחלה שהולכות ומתקדמות באיטיות ולטיפול תחזוקתי.
  • מיקופנולאט מופטיל הוא ציטוסטטיקה סלקטיבית בעלת אפקט קליני דומה לאזתיופרין; התרופה ניתנת לטיפול בדלקת זאבת פעילה כחלופה לאזתיופרין וציקלופוספמיד.
  • ציקלוספורין A עדיף על גלוקוקורטיקואידים באפקט הקליני בשל יכולתו לדכא ייצור אינטרלוקין-2 על ידי חסימת נוגדנים T-עוזרים, אולם השפעתו על סינתזת נוגדנים ל-DNA טבעי היא מינימלית. מצב זה, כמו גם רעילות כלייתית, מגבילים את הצלחת השימוש בו בזאבת חריפה. ניתן להשתמש בציקלוספורין A בצורות מתקדמות לאט של דלקת כליות של זאבת המתרחשות ללא יתר לחץ דם עורקי חמור וטרשת בולטת של רקמת הכליה, כמו גם בטיפול תחזוקתי כתרופה המאפשרת להפחית את מינון הגלוקוקורטיקואידים, ולהפחית חלבון בשתן בחולים עם תסמונת נפרוטית חמורה.
• הבסיס התיאורטי למתן תוך ורידי של y-גלובולין נחשב לשינוי במבנה האנטי-אידיוטיפ על ידי נוגדנים אנטי-אידיוטיפיים. תרופות אלו משמשות רק במקרים עמידים לטיפול מדכא חיסון קונבנציונלי. עם זאת, לאחר שיפור, לעיתים קרובות מתפתחות התקפים, וחולים עם תסמונת נפרוטית חווים הידרדרות חולפת בתפקוד הכליות, במקרים מסוימים כתוצאה מההשפעה האוסמוטית של גלוקוז.

לעיתים משתמשים בנוגדי קרישה בטיפול המורכב בדלקת זאבת. תרופות אמינוקינולין לדיכוי פעילות דלקת זאבת אינן יעילות, והן נקבעות רק עבור צורות פריפריאליות של זאבת אדמנתית מערכתית. NSAIDs, אשר נותרו רלוונטיים לביטויים חוץ-כלייתיים של המחלה, אינם משמשים עבור דלקת זאבת מכיוון שתרופות אלו עלולות להוביל לירידה בסינון גלומרולרי. בין שיטות הטיפול החוץ-גופיות, פלסמפרזיס נותרה רלוונטית.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

טיפול מודרני בלפוספטוס נפריטיס

טיפול מודרני בדלקת זאבת (הן בתחילת המחלה והן במהלך החמרה) מורכב מתקופה של טיפול אינטנסיבי מדכא חיסון (טיפול אינדוקציה) ותקופה לאחר מכן של טיפול תחזוקתי ארוך טווח ופחות אינטנסיבי. מטרות הטיפול האינדוקטיבי הן להאט את התפתחות הנזק, לשקם את תפקוד הכליות ולגרום להפוגה של דלקת זאבת על ידי שליטה בפעילות החיסונית של התהליך. כדי לחזק את ההפוגה ולמנוע החמרות, נקבע טיפול תחזוקתי עם תרופות או משטרי טיפול בעלי סיכון נמוך יותר לסיבוכים.

טיפול אינדוקציה בצורות פעילות של דלקת זאבת מורכב ממתן טיפול דופק משולב עם גלוקוקורטיקואידים וציקלופוספמיד, וטיפול תחזוקתי יכול להיות המשך טיפול דופק עם ציקלופוספמיד במינונים קטנים יותר ובמרווחי זמן ארוכים יותר, או החלפת האחרון באזתיופרין או מיקופנולאט מופטיל. הקריטריונים לתגובה לטיפול אינדוקציה בצורות פרוליפרטיביות של דלקת זאבת הם ירידה בהמטוריה, לויקוציטוריה ומספר תאי השתן במשקע השתן, ירידה או לפחות ייצוב של ריכוז הקריאטינין בדם (בחולים עם שינויים מורפולוגיים בלתי הפיכים ברקמת הכליה, ייתכן שלא תתרחש נורמליזציה של תכולת הקריאטינין בדם), כמו גם ירידה בחלבון בשתן. עם זאת, הירידה המקסימלית בהפרשת חלבון מתרחשת לאחר פרק זמן ארוך משמעותית מהירידה ב"פעילות" של משקע השתן ואף שיפור בתפקוד הכליות. רמיסיה של דלקת זאבת מוגדרת כמשקע שתן "לא פעיל"; ריכוז קריאטינין בדם של לא יותר מ-1.4 מ"ג/ד"ל וחלבון בשתן יומי של לא יותר מ-330 מ"ג.

בנוסף לטיפול מדכא חיסון, טיפול רנו-פרוטקטיבי מותווה גם עבור דלקת זאבת, שמטרתו להפחית את הסיכון להתקדמות לא-חיסונית של דלקת זאבת הנגרמת על ידי יתר לחץ דם תוך-גלומרולרי בפקעיות השמורות.

• למטרה זו, נקבעים מעכבי ACE וחוסמי קולטני אנגיוטנסין II, אשר בנוסף להורדת יתר לחץ דם, יש להם פעולה נוגדת חלבון.
• שיטה נוספת להגנה מחדש היא שליטה בהיפרליפידמיה (שהתפתחותה קשורה לנוכחות תסמונת נפרוטית ו/או נוגדנים אנטי-פוספוליפידים), שעבורה נקבעות תרופות להורדת שומנים בדם.

טיפול בדלקת זאבת, במיוחד בצורותיה הפעילות, כרוך במתן טיפול מדכא חיסון.

• לטיפול בדלקת זאבת מתקדמת במהירות, שהפרוגנוזה שלה אינה טובה ותלויה ביישום בזמן של
  טיפול פעיל מקסימלי, ציקלופוספמיד בצורת טיפול בדופק נחשב לתרופה המועדפת.
  • התרופות ניתנות במינון של 15-20 מ"ג/ק"ג ממשקל הגוף, מותאם לריכוז הקריאטינין בדם ול-SCF (אם תכולת הקריאטינין בדם היא 350 מיקרומול/ליטר ומעלה ו-SCF היא 50 מ"ל/דקה או פחות, יש להפחית את המינון פי 2) במרווחים של 3-4 שבועות בשילוב עם טיפול בגלוקוקורטיקואידים. טיפול דופק עם ציקלופוספמיד צריך להתבצע ברציפות במשך 6 חודשים לפחות (טיפול דופק אחד בחודש), ולאחר מכן - בהתאם לדינמיקה של פרמטרים קליניים ומעבדתיים: עם שחזור מלא של תפקוד הכליות וביטויים מינימליים של תסמונת השתן (היעדר המטוריה), ניתן להפחית את מינון הציקלופוספמיד ולהגדיל את המרווחים בין טיפולי הדופק (לאחר 2, ולאחר מכן לאחר 3 חודשים) עם הפסקה מוחלטת של התרופות לאחר מכן.
  • יש לשלב את הטיפול הראשון בפולסים של ציקלופוספמיד עם טיפול בפולסים של מתילפרדניזולון (1 גרם למשך 3 ימים), במקביל למתן פרדניזולון דרך הפה במינון של 1 מ"ג/ק"ג משקל גוף ליום. ניתן לחזור על פולסים של מתילפרדניזולון במצבים בהם יש צורך להפחית במהירות את מינון הגלוקוקורטיקואידים הניתנים דרך הפה (עקב סיבוכים), ופעילות התהליך נשארת גבוהה. לאחר מתן תוך ורידי של מתילפרדניזולון, ניתן להפחית משמעותית את מינון הפרדניזולון דרך הפה. יש להמשיך את מתן הפרדניזולון דרך הפה במינון יומי של 1 מ"ג/ק"ג משקל גוף ליום למשך 6-8 שבועות, ולהוריד אותו בהדרגה במשך 6 חודשים ל-20-30 מ"ג/יום וב-6 החודשים הבאים למינון תחזוקה של 5-10 מ"ג/יום, אותו יש ליטול במשך 2-3 שנים, ולפעמים 5 שנים ולכל החיים. בדרך כלל, עם טיפול כזה עבור דלקת זאבת מתקדמת במהירות, מושגת רמיסיה קלינית ומעבדתית תוך 1.5-2 שנים.
  • במקרה של התקדמות מהירה של אי ספיקת כליות, ניתן לבצע פלסמפרזיס (3 פעמים בשבוע במשך 1-3 שבועות או פעם ב-2-3 שבועות, סה"כ 6-8 הליכים), רצוי עם החלפת הפלזמה שהוסרה בנפח מתאים של פלזמה טרייה קפואה בקצב של 15-20 מ"ג/ק"ג משקל גוף. פלסמפרזיס משמשת להסרת אימונו-ריאקטנטים במחזור הדם, אך אין הסכמה לגבי כדאיות השימוש בה במחלת זאבת כלייתית.
  • במידת הצורך, יש לתת טיפול מדכא חיסון בשילוב עם טיפולי המודיאליזה. אם מתגלים סימנים קליניים ומעבדתיים של תסמונת DIC, מסומנים עירויים של פלזמה קפואה טרייה (או פלזמהפרזיס) בשילוב עם מתן נוגדי קרישה (הפרין), חומרים נוגדי טסיות דם, מעכבי פרוטאוליזה וחומרים ריאולוגיים. יש צורך לתקן יתר לחץ דם עורקי באמצעות שימוש חובה במעכבי ACE.
• במקרה של גרסה מתקדמת לאט של דלקת זאבת עם תסמונת נפרוטית או פעילה בדרכי השתן, כל גרסה מורפולוגית של המחלה אפשרית.
  • גישות הטיפול עבור דלקת כליות מפושטת או מוקדית של זאבת ודלקת גלומרולונפריטיס מזנגיו-קפילרית צריכות להיות אגרסיביות כמעט כמו עבור דלקת כליות של זאבת מתקדמת במהירות, שכן עם טיפול לא מספק המחלה עלולה להתקדם לאי ספיקת כליות.
  • בווריאציות מורפולוגיות אחרות (ממברנוזיות ומזנגיופרוליפרטיביות), משטר הדיכוי החיסוני עשוי להיות מתון יותר: טיפול משולב בפעימות עם מתילפרדניזולון וציקלופוספמיד בתחילת הטיפול, ולאחר מכן פרדניזולון במינון של 0.5 מ"ג/ק"ג משקל גוף ליום, בשילוב עם טיפול בפעימות עם ציקלופוספמיד או פרדניזולון במינון של 50-60 מ"ג/יום + ציקלופוספמיד במינון של 100-150 מ"ג/יום דרך הפה למשך 2-3 חודשים. לאחר מכן, המינונים היומיים של פרדניזולון מופחתים ל-20-30 מ"ג, וציקלופוספמיד ל-100-50 מ"ג (או מוחלפים באזתיופרין באותו מינון) והטיפול נמשך עד להשגת רמיסיה.
  • בהיעדר אישור מורפולוגי של דלקת כליות זאבת, האינדיקציות לטיפול פעיל כוללות תסמונת נפרוטית, אריתרוציטוריה חמורה, יתר לחץ דם עורקי וסימנים של תפקוד כלייתי לקוי. במקרה של פרוטאינוריה מבודדת עם אריתרוציטוריה קלה, טיפול פחות פעיל אפשרי (טיפול יחיד עם פרדניזולון במינון של 50-60 מ"ג/יום), אך במקרה של תסמונת השתן עמידה לטיפול (הנמשכת יותר מ-8 שבועות), יש להוסיף תרופות ציטוסטטיות לטיפול.

יש להפחית את מינון הקורטיקוסטרואידים והציטוסטטיקה באיטיות רבה (הרבה יותר לאט מאשר בדלקת כליות של ברייט). לאחר השגת רמיסיה, טיפול תחזוקתי ארוך טווח נחוץ בכל מקרה. האינדיקציה להפסקת טיפול מדכא חיסון, ללא קשר לצורה הקלינית והמורפולוגית של המחלה, היא היעדר סימנים של פעילות כליות (פרוטאינוריה לא יותר מ-0.5 גרם/יום ללא אריתרוציטוריה) וסימנים סרולוגיים של פעילות מחלה במשך שנתיים לפחות.

טיפול כלייתי חלופי עבור דלקת זאבת כלייתית

נכון לעכשיו, רק 10-15% מהחולים עם דלקת כליות זאבת מפתחים אי ספיקת כליות סופנית. כאשר היא מתפתחת, יש צורך בטיפול כלייתי חלופי - דיאליזה והשתלת כליה.

כ-30-35% מהחולים עם דלקת כליות זאבת שהגיעו לאי ספיקת כליות סופנית חווים רמיסיה של זאבת אדמנתית מערכתית. עם זאת, מאפיין של השלב הסופי של דלקת כליות זאבת, בניגוד לגלומרולונפריטיס כרונית, הוא פעילות גבוהה ומתמשכת של תהליך הזאבת במקרים מסוימים, המתבטאת בתסמינים חוץ-כלייתיים (או חריגות מעבדה מבודדות, הנמשכות בדרך כלל בכ-30% מהחולים שעוברים המודיאליזה), למרות התפתחות נפרוסקלרוזיס, המכתיבה את הצורך להמשיך טיפול מדכא חיסון על רקע המודיאליזה. הישרדותם של חולים עם דלקת כליות זאבת שעוברים דיאליזה דומה להישרדותם של חולים במחלות אחרות ומשתנה בין 70 ל-90% (הישרדות של 5 שנים). סוג טיפול הדיאליזה (המודיאליזה או PD) אינו משפיע על ההישרדות.

השתלת כליה מבוצעת בחולים עם תמונה קלינית מלאה של אורמיה, בהכרח בהיעדר סימנים של זאבת אדמנתית מערכתית פעילה. תוצאות ההשתלה דומות לאלו שבקבוצות חולים אחרות.